As 10 mais importantes pesquisas em tratamento medicamentoso da distrofia muscular de Duchenne
1) Empresa anuncia os bons resultados com a droga PTC 124 para tratamento da distrofia muscular de Duchenne (21/10/06)
Inglaterra - no encontro dos pais realizado na Inglaterra hoje a empresa PTC anunciou os resultados preliminares da fase II com o uso do PTC124 uma droga dada por via oral para tratamento da mutação de ponto na distrofia muscular de Duchenne (cerca de 15% dos pacientes tem mutação de ponto). Os resultados mostraram que houve produção de distrofina em muitas crianças e redução dos níveis da enzima CK; os efeitos colaterais foram pequenos e não necessitaram da suspensão da medicação. Não houve uma avaliação física das crianças mas muitas relataram melhora da força muscular (o tratamento foi feito por 28 dias). As análises continuam a ser feitas e o resultado final será divulgado no começo de 2007 e esperá-se para 2007 um novo estudo, com tratamento por tempo maior, com doses diferentes (talvez maiores) e com maior número de crianças. É um resultado preliminar mais muito promissor. Mais informações sobre este tratamento pode ser lido nestes links:
2) Nova droga anti-inflamatória previne as alterações musculares em camundongos com distrofia e melhora os resultados do tratamento com células tronco (20/12/06)
Itália - o mesmo grupo italiano que descreveu bons resultados com células tronco em camundongos e cães realizou esta pesquisa associando uma droga nova com a terapai com células tronco. A droga nova é chamada de HCT 1026, um anti-inflaamatório derivado do flurbiproen e que libera óxido nítrico. É auma droga segura com poucos efeitos colaterais paara o estômago e tolerada para tratamento a longo prazo. A droga foi administrada por um ano a camundongos, em dois modelos de distrofia, camundongo mdx, sem distrofina, e o camundongo sem a proteína alfa sarcoglican. Houve melhora das alterações dos músculos, dos níveis de CK e da fadiga muscular com retardo da evolução da doença. os resultados nos camundongos foram melhores que os obtidos com corticóides. Os camundongos tratados com HCT 1026 e que receberam células tronco tiveram quatro vezes mais células tronco mugrando para os músculos. Este tratamento experimental com HCT 1026 demonstrou ser muito eficiente, com resultados positivos a longo prazo. O resumo do artigo e as informações adicionais, em inglês, podem ser lido abaixo:
Itália e Estados Unidos - neste estudos os pesquisadores estudaram três drogas: o ácido valpróico, fenilbutirato e tricostatin A; destas três drogas a triscostatin A (TSA), que é usada no tratamento do câncer, foi a que apresentou melhor resultado. Estas drogas são inibidores da enzima deacetilase. Na distrofia muscular de camundongos a droga aumenta a expressão da folistatina, que causa aumento da fibra muscular antagonizando o efeito da miostatina. Além de reduzir de forma importante as alterações patológicas dos músculos a droga também causou aumento da força da muscular. Além disso a droga foi utilizada em camundongos com três meses demonstrando efeito mesmo quando a degeneração muscular já tinha se manifestado. Esta é mais uma linha promissora de drogas para retardar a evolução da doença até que um tratamento definitivo possa surgir. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:
Pharmacological interventions that increase
myofiber size counter the functional decline of dystrophic muscles. We show that
deacetylase inhibitors increase the size of myofibers in dystrophin-deficient (MDX)
and
-sarcoglycan
(-SG)–deficient
mice by inducing the expression of the myostatin antagonist follistatin in
satellite cells. Deacetylase inhibitor treatment conferred on dystrophic muscles
resistance to contraction-coupled degeneration and alleviated both morphological
and functional consequences of the primary genetic defect. These results provide
a rationale for using deacetylase inhibitors in the pharmacological therapy of
muscular dystrophies.
4) Droga usada na hipertensão arterial demonstrou efeito em camundongos com distrofia muscular (05/10/2006)
USA - o losartan é utilizado no tratamento da hipertensão arterial por inibir o receptor AT1 da angiotensina II. Neste estudo em camundongos a droga reduziu as alterações patológicas dos músculos e aumentou a força muscular em camundongos com distrofia muscular. O mecanismo para esta melhora seria a inibição da citocina TGF beta, causando aumento da capacidade regenerativa dos músculos. É um avanço interessante porque esta droga pode ser utilizada também na prevenção e tratamento das manifestações cardíacas da distrofia muscular de Duchenne, sendo uma droga já conhecida e aprovada para uso cardiológico em adultos e crianças. O resumo em inglês da pesquisa pode ser lido abaixo:
Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade Improves TGFb-induced Failure of Muscle Regeneration in the mdx Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy.
R.D. Cohn, J.P. Habashi, B.L. Loeys, E.C. Klein, M. Gamradt, T.M. Holm, D.P. Judge, H.C. Dietz USA
We have previously shown that increased TGFb activity causes abnormal muscle regeneration and myopathy in fibrillin-1 deficient mice, a model of Marfan syndrome. Systemic antagonism of TGFb via administration of TGFb-neutralizing antibody or the angiotensin II type 1 receptor (AT1) blocker losartan restores abnormal muscle regeneration and prevents subsequent development of myopathic features. Impaired satellite cell performance and muscle repair has also been shown to play a significant role in the disease progression of various forms of muscular dystrophy. Here we demonstrate that myopathic changes in the dystrophin-deficient mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy associates with excessive TGFb signaling, as evidenced by increased phosphorylation of pSmad2/3. Systemic TGFb antagonism via losartan improves the satellite cell response to toxin induced-injury in the mdx mouse. Losartan treated mdx mice have improved steady-state muscle architecture and a near-normal amount of actively regenerating, neonatal myosin positive fibers four days after induced injury. After 18 days, losartan-treated mdx mice show only minimal amount of fibrosis, as demonstrated by vimentin expression, when compared to placebo-treated mice. Moreover, long-term administration of losartan leads to improved functional performance as demonstrated by increased muscle grip strength and decreased muscle fatigue in mdx mice. Together, our data demonstrate that treatment with the FDA approved medication losartan attenuates TGFb-induced failure of muscle regeneration and represents a promising therapeutic strategy for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Given that losartan is widely used to treat hypertension and has an exceptional tolerance profile in all age groups, we propose that a clinical trial using losartan is warranted.
5) Reduced necrosis of dystrophic muscle by depletion of host neutrophils, or blocking TNFalpha function with Etanercept in mdx mice - Australia
6) A administração de cromoglicato dissódico reduz a necrose de músculos de camundongos com distrofia muscular (22/06/06)
Australia - mástócitos são uma grande fonte de mediadores de inflamação; neste estudo a droga cromoglicato dissódico, um inibidor da liberação de mediadores dos mástócitos foi administrada a camundongos com distrofia muscular. A administração de cromoglicato dissódico neste camundongos reduziu a necrose dos músculos. O resumo do artigo, em inglês, pode ser lido abaixo:
(IN PRESS: Neurobiology of the Disease, 2006) Cromolyn administration (to block mast cell degranulation) reduces necrosis of dystrophic muscle in mdx mice
Hannah G. Radley and Miranda D. Grounds - Australia
7) O uso de formoterol em baixas doses aumenta a função muscular de camundongos com distrofia muscular sem aumentar a fadiga (02/12/06)
Australia - formoterol é uma droga utilizada rotineiramente no tratamento da asma; utilizada em baixas doses em camundongos causa hipertrofia muscular. Neste estudo doses baixas de formoterol foram adminstradas a camundongos com distrofia muscular. Os camundongos foram tratados por 10 semanas. Os animais apresentaram aumento da massa muscular; não houve aumento da fadiga muscular. Os resultados observaram demonstraram que o formoterol tem uma ação anabólica que poderia ser útil nos pacientes com distrofia muscular
8) Bloqueio do fator nuclear kappa beta aumenta a força muscular e reduz a degeneração em camundongos com distrofia muscular (14/01/06)
Itália - estudos prévios demonstraram que o fator nuclear kappa beta está envolvido com a degeneração muscular. Neste estudo em camundongos os pesquisadores inibiram este fator utilizando a droga pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC). Os animais tratados apresentaram aumento da força muscular e redução da degeneração dos músculos. O resumo do artigo que será publicado brevemente poderá ser lido, em inglês, abaixo:
(IN PRESS: Experimental Neurology,2006) Nuclear factor kappa-B blockade reduces skeletal muscle degeneration and enhances muscle function in Mdx mice
Sonia Messina, Alessandra Bitto, M'hammed Aguennouz, Letteria Minutoli, Maria C. Monici, Domenica Altavilla, Francesco Squadrito, Giuseppe Vita - Italy
Abstract
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a progressive muscle-wasting disease due to a mutation in the dystrophin gene and the consequential protein deficiency in muscle. How the lack of the sarcolemmal protein dystrophin gives rise to the final disease status is still not clear. Several evidences suggest a role of nuclear factor kappa-B (NF-κB), a pleiotropic transcription factor, in muscle degeneration and regeneration in DMD patients and mdx mice. We investigated the effects of NF-κB blocking by pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC), a well-known NF-κB inhibitor, on dystrophic process in mdx mice. Five-week-old mdx and wild-type mice received three times a week for 5 weeks either PDTC (50 mg/kg) or its vehicle. PDTC treatment: (i) increased forelimb strength (+20%; P < 0.05) and strength normalized to weight (+24%; P < 0.05) and a decreased fatigue percentage (−61%; P < 0.05) in mdx mice, (ii) blunted the augmented NF-κB nuclear binding activity and the enhanced TNF-α expression in dystrophic muscles (P < 0.01), (iii) at a quantitative morphological evaluation of extensor digitorum longus (EDL) and biceps muscles, increased area with normal fibers (P < 0.05, in EDL), reduced muscle necrosis (P < 0.05 in biceps; P < 0.01 in EDL), and enhanced muscle regeneration (P < 0.01, in biceps). Our data support the hypothesis that NF-κB contributes to the perpetuation of the dystrophic damage and show that its blockade produces beneficial effects on functional, biochemical, and morphological parameters
9) Estudo preliminar do BN 82270 no tratamento da distrofia muscular experimental (18/03/2006)
Itália - BN 82270 é uma nova molécula formada da união de duas outras e que apresenta dois mecanismos de ação importantes para o tratamento da distrofia muscular; a droga tem efeito antioxidante e inibidor da calpaína. O estudo desta droga demonstrou claramente efeitos benéficos com redução da CK, redução da citocina pró-fibrótica TGF-beta 1. O efeito positivo não foi uniforme em todos os músculos e os pesquisadores deste grupo liderado por Annamaria de Lucca ainda estão estudando em camundongos a dose que poderia oferecer melhores resultados sem efeitos colaterais tóxicos para o organismo. O resumo em inglês deste artigo que será publicado em breve na revista Neuromuscular Disorders pode ser lido abaixo:
First evaluation of the potential effectiveness in muscular dystrophy of a novel chimeric compound, BN 82270, acting as calpain-inhibitor and anti-oxidant
Rosa Burdi, Maria Paola Didonna, Bernadette Pignol, Beatrice Nico, Domenica Mangieri , Jean-Francois Rolland, Claudia Camerino, Alberta Zallone , Paolo Ferro , Francesca Andreetta, Paolo Confalonieri, Annamaria De Luca - Italy
BN 82270 is a membrane-permeable prodrug of a chimeric compound (BN 82204) dually acting as calpain inhibitor and anti-oxidant. Acute in vivo injection of dystrophic mdx mice (30 mg/kg, s.c.) fully counteracted calpain overactivity in diaphragm. A chronic 4–6 weeks administration significantly prevented in vivo the fore limb force drop occurring in mdx mice exercised on treadmill. Ex vivo electrophysiological recordings showed that BN 82270 treatment contrasted the decrease in chloride channel function (gCl) in diaphragm, an index of spontaneous degeneration, while it was less effective on both exercise-impaired gCl and calcium-dependent mechanical threshold of the hind limb extensor digitorum longus (EDL) muscle fibres. The BN 82270 treated mdx mice showed a marked reduction of plasma creatine kinase and of the pro-fibrotic cytokine TGF-b1 in both hind limb muscles and diaphragm; however, the histopathological profile of gastrocnemious muscle was poorly ameliorated. In hind limb muscles of treated mice, the active form was detected by HPLC in the low therapeutic concentration range. In vitro exposure to 100 mM BN 82270 led to higher active form in diaphragm than in EDL muscle. This is the first demonstration that this class of chimeric compounds, dually targeting pathology-related events, exerts beneficial effects in muscular dystrophy. The drug/prodrug system may require posology adjustment to produce wider beneficial effects on all muscle types.
10) Efeitos benéficos da administração sistêmica do Igf-1 em camundongos com distrofia muscular (22/04/06)
Austrália - estudos prévios com camundongos geneticamente modificados para superexpressão do Igf-1 apresentam aumento da força muscular. Neste estudo o Igf-1 foi administrado sistemicamente para camundongos com distrofia muscular. Com este tratamento houve aumento do status oxidativo, observado pela atividade enzimática, e redução das alterações patológicas do músculo. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(IN PRESS: Am J Physiol Endocrinol Metab - April 18, 2006) Systemic administration of IGF-I enhances oxidative status and reduces contraction-induced injury in skeletal muscles of mdx dystrophic mice
The absence of dystrophin and resultant disruption of the dystrophin glycoprotein complex renders skeletal muscles of dystrophic patients and dystrophic mdx mice susceptible to contraction-induced injury. Strategies to reduce contraction-induced injury are of critical importance because this mode of damage contributes to the etiology of myofiber breakdown in the dystrophic pathology. Transgenic over-expression of insulin-like growth factor-I (IGF-I) causes myofiber hypertrophy, increases force production, and can improve the dystrophic pathology in mdx mice. In contrast, the predominant effect of continuous exogenous administration of IGF-I to mdx mice at a low dose (1.0-1.5 mg/kg/day) is a shift in muscle phenotype from fast glycolytic toward a more oxidative, fatigue resistant, slow muscle without alterations in myofiber cross sectional area, muscle mass or maximum force producing capacity. We found that exogenous administration of IGF-I to mdx mice increased myofiber succinate dehydrogenase activity, shifted the overall myosin heavy chain isoform composition toward a slower phenotype, and most importantly, reduced contraction-induced damage in tibialis anterior (TA) muscles. The deficit in force producing capacity after two damaging lengthening contractions was reduced significantly in TA muscles of IGF-I treated (53 ± 4%) compared with untreated mdx mice (70 ± 5%, P < 0.05). The results provide further evidence that IGF-I administration can enhance the functional properties of dystrophic skeletal muscle and, when compared to results in transgenic mice or viral-mediated over-expression, highlight the disparities in different models of endocrine factor delivery.
As mais importantes pesquisas com suplementos
USA - o uso de corticóides já está bem estabelecido como uma forma de tratamento de algumas formas de distrofia como a de Duchenne e Becker. Vários estudos em camundongos que tem ausência de distrofina demonstraram que a L-arginina melhora a força muscular. Inclusive muitos pacientes já tem utilizado a L-arginina sem que o seu efeito esteja demonstrado completamente em seres humanos. Neste estudo os autores demonstraram que o deflazacort, uma forma de corticóide, associado a L-arginina poupa os músculos da lesão induzida pelo exercício e aumenta a força muscular dos animais. Para os autores os resultados podem indicar que esta associação possa ser efetiva também em humanos para melhorar a qualidade de vida dos portadores de distrofia muscular de Duchenne e Becker.
Curcumina atenua as alterações patológicas dos músculos distróficos (05/11/06)
China - esta pesquisa será apresentada no Encontro Anual da Sociedade Americana de Biologia Celular em dezembro. A curcumina é conhecida também como açafrão, um aditivo não tóxico acrescentado na alimentação. A curcumina inibe a ativação da NF-kB que contribui para a degeneração muscular. Os animais tratados com curcumina apresentaram menor lesão muscular, além da redução da enzima CK, do fator de necrose tumoral, da interleucina 1 beta e da oxido nítrico sintetase induzida. O resumo em inglês da pesquisa pode ser lida abaixo:
Curcumin Attenuates Dystrophic Pathology in mdx Mice
through Inhibiting NF-κB Activation
M. S. Zhu, C. Chen, Y. L. Hu, S. Chen - China
The dystrophin-glycoprotein complex has emerged as a scaffold responsible for
the membrane docking of signaling proteins. There is no definitive cure
available currently. In dystrophin-deficient muscular dystrophy, abnormal
activation of signal pathways may play important roles in dystrophic
pathogenesis. In this report, we found a natural botanical gradient, curcumin,
capable of attenuating dystrophic pathology significantly and the mechanism
underlying was involved in NF-κB inhibition. After treating X-linked muscular
dystrophy (mdx) mice with 1 to 10 mg of curcumin, the sarcolemmic
integrity assessed by Evans blue staining and muscle strength determined both by
grip strength test and traction test were improved significantly. Histological
analysis demonstrated that curcumin reduced severity of myofibril necrosis and
extent of regenerating fibers as well as the variability in size of fibers.
Creatine kinase level and the expressions of tumor necrosis factor alpha,
interleukine-1 beta and inducible nitric oxide synthase were decreased also
after curcumin treatment. Consistently, elevated NF-κB activity in muscle fibers
of mdx mice decreased after curcumin administration. Since curcumin is a
non-toxic compound derived from C.longa, which was widely used in
healthy food. The possible effect of curcumin may be worth studying in Duchenne
muscular dystrophy therapy.
(46th Annual Meeting American Society for Cell Biology - San Diego, December
2006)
Suiça - este artigo divulga uma pesquisa que já foi noticiada no site; os pesquisadores suiços demonstraram em camundongos que o uso de chá verde aumenta a força muscular. Não há uma explicação clara sobre o mecanismo de ação do chá verde apesar de se conhecer as propriedades anti-oxidantes deste chá.
As mais importantes pesquisas com corticóides
USA - ínumeros trabalhos confirmam que os cortícoides aumentam a força muscular em camundongos e pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Nesta pesquisa os corticóides foram utilizados em camundongos com distrofia muscular apenas nos finais de semana (sábado e domingo) a partir da terceira ou quarta semana de vida. Os resultados demonstraram que este esquema de corticóides aumenta a força muscular nos camundongos e aumenta a sobrevida dos animais. Este é mais um trabalho demonstrando os efeitos a longo prazo dos corticóides na distrofia muscular de Duchenne.
Benefícios a longo prazo do tratamento com deflazacort em meninos com distrofia muscular de Duchenne na segunda década de vida (25/03/06)
Canadá - o estudo compara os meninos com distrofia muscular de Duchenne na segunda década de vida tratados com deflazacort, uma forma de corticóide (40 meninos) com os não tratados (34 meninos). Os tratados com corticóide mantiveram força muscular maior, maior capacidade respiratória, menor problemas para alimentação, menor grau de escoliose, melhor função pulmonar e maior sobrevida. Os efeitos colaterais mais observados com o tratamento foram menor estatura, maior aumento de peso, fraturas e catarata.O resumo em inglês do artigo recentemente publicado pode ser lido abaixo:
(IN PRESS: Neuromuscular Disorders, 2006) Long-term benefits of deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in their second decade
W.D. Biggar, V.A. Harris, L. Eliasoph, B. Alman - Canada
We compare the clinical course of 74 boys 10–18 years of age with Duchenne muscular dystrophy (DMD) treated (40) and not treated (34) with deflazacort. Treated boys were able to rise from supine to standing, climb stairs and walk 10 m without aids, 3–5 years longer than boys not treated. After 10 years of age, treated boys had significantly better pulmonary function than boys not treated and after15 years of age, 8 of 17 boys not treated required nocturnal ventilation (treated 0 of 40). For boys over 15 years of age, 11 of 17 boys not treated required assistance with feeding compared to none of the treated boys. By 18 years, 30 of 34 boys not treated had a spinal curve greater than 20o compared to 4 of 40 treated boys. By 18 years, 7 of 34 boys not treated had lost 25% or more of their body weight (treated 0 of 40) and 4 of those 7 boys required a gastric feeding tube. By 18 years, 20 of 34 boys not treated had cardiac left ventricular ejection fractions less than 45% compared to 4 of 40 treated boys and 12 of 34 died in their second decade (mean 17.6+1.7 years) primarily of cardiorespiratory complications. Two of 40 boys treated with deflazacort died at 13 and 18 years of age from cardiac failure. The treated boys were significantly shorter, did not have excessive weight gain and 22 of 40 had asymptomatic cataracts. Long bone fractures occurred in 25% of boys in both the treated and not treated groups. This longer-term study demonstrates that deflazacort has a very significant impact on health, quality of life and health care costs for boys with DMD and their families, and is associated with few side effects
Heart
Resposta ao uso do enalapril na função cardíaca de pacientes com distrofia muscular de Duchenne na segunda década de vida (05/08/06)
USA - neste estudo o enalapril, um inibidor da ECA, foi utilizado em pacientes com distrofia muscular de Duchenne na segunda década de vida, tentando entender o efeito desta droga na prevenção e tratamento dos sintomas cardíacos. Dos 26 pacientes estudados 10 responderam positivamente ao tratamento com enalapril. O tipo de mutação e a idade dos pacientes
(IN PRESS:THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, 2006) Left Ventricular Function and Response to Enalapril in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy During the Second Decade of Life
Claudio Ramaciotti, Lisa C. Heistein, Melanie Coursey ,
Matthew S. Lemler, Reenu S. Eapen, Susan T. Iannaccone and William A. Scott -
Texas
The role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in the management of
cardiomyopathy related to Duchenne muscular dystrophy has not been completely
defined. The purposes of this study were to describe the response to enalapril
and its relation to dystrophin mutation type, ventricular size, or age at the
onset of left ventricular (LV) systolic dysfunction. Serial clinical and
echocardiographic data from 50 patients with Duchenne muscular dystrophy (aged
10 to 20 years) were retrospectively reviewed. Twenty-seven patients (46%)
developed LV systolic dysfunction (mean age 13.2 ± 2.4 years). Ten (43%)
responded to enalapril with the normalization of function. Responders and
nonresponders developed LV systolic dysfunction at similar ages (p = 0.91). At
the onset of LV systolic dysfunction, only 2 patients (1 responder, 1
nonresponder) had dilated left ventricles. The positive response to enalapril
was sustained in 7 patients (median follow-up 23 months, range 5 to 58). No
specific mutation was associated with the response to enalapril (p = 0.66) or
predictive of the development of LV systolic dysfunction (p = 0.8). In
conclusion, 10 of 26 patients (43%) with Duchenne muscular dystrophy responded
to the use of enalapril with normalization of the shortening fraction. Age at
the onset of LV systolic dysfunction and the type of mutation were not
predictors of response to enalapril
Japão - a disfunção cardíaca é uma das complicações das distrofias musculares; o tratamento pode ser feito com duas classes de medicação os betabloqueadores e os inibidores da enzima de conversão (IECA). Neste estudo japonês foram comparados os resultados do tratamento com IECA isoladamente e com a associação de IECA com carvedilol, um betabloqueador. Os resultados demonstraram melhora da função cardíaca com o tratamento, mas os melhores resultados foram obtidos nos pacientes tratados com a associação entre IECA e carvedilol.
Administração prolongada de pirfenidona aumenta a função cardíaca de camundongos com distrofia muscular (15/06/2006)
Austrália - na distrofia muscular ocorre uma fibrose que esta relacionada a citocina TGF beta. Neste trabalho eles testaram a droga pirfenidona, que antagoniza o efeito da TGF beta, em camundongos com distrofia muscular. A droga foi administrada em solução na água que os camundongos ingeriam. Os animais tratados com pirfenidona em solução a 0,8 a 1,2% apresentaram redução da TGF beta e aumento da contratilidade do músculo cardíaco. Este estudo demonstrou que a droga pirfenidona pode ser eficiente para retardar a evolução da doença cardíaca na distrofia muscular mas novos estudos precisam ser realizados.