Outras formas de Distrofia

Outras formas de distrofia são: Distrofia Muscular do tipo Cinturas (DMC), Distrofia Miotônica de Steinert (DMS), Distrofia Muscular Facio-Escápulo-Umeral (FSH), Distrofia Muscular Congênita (CMD)  e Distrofia de Emery-Dreifuss.

No esquema abaixo da membrana celular você encontrará as proteínas envolvidas nestes tipos de distrofia (LGMD= distrofia de cintura; CMD= distrofia muscular congênita)

Como são formas mais raras da doença os sintomas e os critérios para diagnóstico podem ser obtidos em:

·         Distrofia Facio-Escápulo-Umeral  (FSH):  

Distrofia Fáscio-Escápulo-Umeral também conhecida como doença de Landouzy-Déjérine é uma forma de distrofia que causa fraqueza muscular e perda de massa muscular  atingindo a face, a cintura escapular e os membros superiores. A doença se inicia entre os 10 e os 25 anos e a incidência é de 1 para cada 20000 habitantes, em ambos os sexos.

O gene responsável pela FSH é autossômico dominante e está localizado no cromossomo 4 (região 4q35); portanto,  qualquer indivíduo afetado pela FSH corre o risco de 50% de transmitir o gene defeituoso a seus descendentes. Cerca de 1/3 dos casos ocorre por mutações novas; portanto nestes casos não há risco de repetição da doença em futuros irmãos. Em alguns poucos casos há um outro gene envolvido no aparecimento dos sintomas.

As manifestações sintomáticas  são muito váriáveis. Muitos pacientes podem ter comprometimento mínimo, com capacidade para uma vida normal. Cerca de 20% podem necessitar de cadeira de rodas com a evolução da doença, em idades mais avançadas. Não há ainda justificativa para este heterogeneidade de comprometimento.  Nesta forma de distrofia ocorre o fenômeno de antecipação: manifestação mais precoce e grave ao longo das gerações.

O sintoma inicial mais comum é uma criança dormindo com os olhos abertos; fraqueza precoce dos músculos dos olhos (abrir e fechar) e da boca (sorrir, franzir, assobiar) são característicos da doença. Estes sintomas associados a fraqueza dos músculos que estabilizam a escápula fazem o diagnóstico clínico da doença. A fraqueza do músculo trapézio faz com que a clávicula fique para fora, descrita como uma asa. Comprometimento do bíceps e do trícipes poupando o deltóide e o antebraço na fase inicial dá ao membro superior a aparência do “braço do Popeye”.  Comprometimento da cintura pélvica, do pé e do abdome é comum. Ocorre também uma fraqueza da musculatura abdominal com acentuação da lordose lombar. O coração e outros músculos internos são poupados, com raras exceções. É raro o comprometimento dos músculos respiratórios. Não há alteração da sobrevida pela doença. Há uma gama de doenças neurológicas com características semelhantes que devem ser excluídas.

Outras manifestações da FSH incluem perda da audição neurosensorial e anormalidades retinianas. As vasculopatias retinianas consistem em teleangectasias  e microaneurismas. Geralmente não há alterações visuais mas estas alterações podem ser identificadas na angiofluorescência em 40 a 60% dos casos. Cerca de 60% dos pacientes tem alteração na audiometria.

As alterações laboratoriais são inespecíficas. Os níveis da enzima creatinofosfoquinase (CK) são normais ou discretamente elevados  (3 a 5 vezes o valor superior da normalidade); níveis superiores a 1500IU/ml sugerem outro diagnóstico.  A eletromiografia não acrescenta nada ao diagnóstico.  A biópsia muscular mostra alterações miopáticas crônicas inespecíficas.  Infiltrado inflamatório mononuclear ocorre em cerca de 40% dos casos.

·        http://enmc.spc.ox.ac.uk/DC/FSHcrit

·        http://www.abdim.org.br/fsh.htm

·        http://www.fshsociety.org

·        http://www.geneclinics.org/profiles/fsh/

·         Distrofia Muscular do tipo Cinturas (DMC):  

A distrofia muscular de cinturas recebeu esta denominação na década de 50 para designar as distrofias caracterizadas por fraqueza predominantemente na cintura pélvica (quadris e coxas) e escapular (ombros e braços) e que se diferenciavam das já conhecidas distrofias ligadas ao cromossomo X (Duchenne e Becker) e a distrofia fáscio-escápulo-umeral. Hoje sob esta denominação engloba-se um grande número de distrofias,  com características diferentes entre elas, que pode atingir crianças, adolescentes e adultos e pode afetar ambos os sexos.  Os sintomas se iniciam com fraqueza nas pernas, dificuldades para subir escadas e levantar de cadeiras e após um período, que pode ser bem prolongado, apresentar sintomas de ombros e braços como dificuldade para erguer objetos. Envolvimento do músculo cardíaco é infrequente.

Cerca de 10% dos casos se devem a uma herança autossômica dominante e 90% a um mecanismo de herança autossômica recessiva; neste caso o portador recebe o gene afetado de ambos os pais (portadores assintomáticos).

Na tabela abaixo relacionamos os genes envolvidos na forma recessiva de distrofia de cinturas:

Na tabela abaixo estão os achados clínicos mais frequentes das formas recessivas de distrofia de cinturas:

Abaixo estão as alterações genéticas da forma autossômica dominante da distrofia de cinturas:

  Na tabela abaixo estão descritos os achados clínicos da forma autossômica dominante:

 A dosagem da enzima Creatinofosfoquinase é importante nas diversas formas de distrofia. Nas diferentes formas de distrofia de cintura os níveis observados são bem variados como vemos na tabela abaixo:

• http://www.muscular-dystrophy.org/information/Key%20facts/lgl.html

• http://enmc.spc.ox.ac.uk/DC/LGMDcrit

• http://www.abdim.org.br/dmc.htm  

• http://www.geneclinics.org/profiles/lgmd-overview/details.html

• http://www.mdausa.org/publications/fa-lgmd-qa.html

• http://wwwchg.mc.duke.edu/patients/lgmd.html

·           Distrofia Miotônica de Steinert (DMS):

Distrofia miotônica, distrofia atrófica ou doença de Steinert é uma miopatia miotônica autossômica dominante associada com alterações em outros órgãos incluindo olhos, coração, sistema endócrino, sistema nervoso central e periférico, órgãos gastrointestinais, pele e ossos. Esta doença se caracteriza por uma dificuldade no relaxamento da musculatura após uma contração. Os portadores  também apresentam fraqueza muscular. A doença ocorre em ambos os sexos e tem uma incidência variável (1 para 8000 a 10000 pessoas). Ela é mais frequente em adultos jovens e pode ocorrer em qualquer idade com graus variados de severidade. Ao contrário de outras formas de distrofia a ordem dos músculos afetados é face, pescoço,  mãos, antebraço e pés.

            O gene da distrofia miotônica encontra-se no cromossomo 19 e codifica uma proteína quinase que exerce um papel regulador. Nos pacientes afetados este gene esta aumentado de tamanho por uma repetição de 3 base (CTG - citosina, timina e guanina). O número de repetições  destas 3 bases é variável, aumentando a cada geração podendo chegar a 50 a 80000 repetições, sendo a doença mais severa com o aumento do número de bases (veja a figura)

 Figura representando o defeito genético na Distrofia Miotônica            (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Myotonic.html)

  Qualquer que seja a forma da doença o indivíduo portador tem 50% de chance de transmitir a doença a seus filhos. 

A confirmação da doença é realizada com a identificação da repetição das 3 bases no loco 19q13.3 . A partir de 1994 algumas descrições foram feitas de variantes desta doença: uma forma denominada miopatia miotônica proximal, que não apresentava repetição de bases e tinha comprometimento muscular proximal, uma outra forma denominada de distrofia miotônica tipo 2 com comprometimento distal dos músculos, sem expansão das bases, com alteração em outro loco, etc.

Para padronizar estas variantes de distrofia miotônica foi realizado em 1999 um  consenso (Neurology, 54(6):2000) que determinou a denominação de  distrofia miotônica a todas as variantes da doença; que os locos que forem identificados como relacionados com a doença serão denominados de DM  seguido de um número ( DM1,DM2,DM3,etc) sem levar em consideração os vários tipos de fenótipo. O locus 19q13.3  passou a ser denominado de DM1.

·        http://www.geneclinics.org/profiles/myotonic-d

·        http://www.abdim.org.br/dms.htm

·        http://enmc.spc.ox.ac.uk/Epid/Epidemtabs/Myotonic.tab

·        http://hechoenpuertorico.org/myotonic/myotonic.html

·        http://www.ich.ucl.ac.uk/cmgs/dm99.htm

·        http://www.myotonicdystrophy.org/

·           Distrofia Muscular Congênita (CMD)

    A distrofia muscular congênita foi primeiramente descrita por Batten em 1903. Por 50 anos o termo utilizado para designar a doença foi miatonia ou amiotonia congênita. O interesse pela doença reapareceu em 1957 com a publicação de Banker com a associação da doença a artrogripose muscular congênita.

 A grande dificuldade em estudar a doença naquela época era a diversidade de quadro clínico de cada paciente, denotando a heterogeneidade da doença, não havendo um teste que permitisse a separação de uma doença da outra. Tomé et al descreveram que os pacientes com a "distrofia congênita clássica" são deficientes em merosina, a cadeia alfa2 da laminina 2, a maior constituinte da lâmina basal das fibras musculares esqueléticas, cuja função é ligar a matrix extracelular ao complexo proteínas associadas a distrofina. O achado permitiu dividir os casos de distrofia muscular congênita em merosina negativa ou positiva. 

Os casos merosina-negativos demonstram homogeneidade clínica: hipotonia severa, múltiplas contraturas, sem retardo mental, acompanhado de graus variáveis de desmielização vista em neuroimagem. Posteriormente os casos de merosina negativa forma relacionados a mutação do gene LAMA2 do cromossomo 6q22-q25. 

Os casos de distrofia muscular congênita com merosina positiva constituem-se em um grupo heterogêneo. O locus do gene (RSMD1) foi estabelecido no cromossomo 1p35-p36 para distrofia muscular congênita com síndrome de rigidez espinal. A doença se apresenta na infância com fraqueza muscular axial, rigidez da coluna precoce, insuficiência respiratória e proeminente voz anasalada. A doença de Ulrich é uma outra forma de merosina positiva caracterizada por contratura muscular combinada com fraqueza articular ( a alguns pacientes aprendem a andar mas a maioria é dependente de cadeira de rodas) e inteligência normal. A correlação com a alteração genética ainda não foi estabelecida. Um terceiro grupo de CMD inclui os seguintes tipos de distrofias: CMD de Fukuyama, doença de músculo-olhos-cérebro e doença de Walker-Warburg. A doença de Fukuyama, descrita em 1960, é uma doença autossômica recessiva com retardo mental, epilepsia e alterações visuais (miopia, nistagmo congênito, cegueira cortical, atrofia do nervo ótico e degeneração corioretiniana).

Classificação da distrofia muscular congênita (CMD)

·        http://enmc.spc.ox.ac.uk/DC/CMDcrit

·        http://www.myotonicdystrophy.com/Diagnostic%20Criteria.htm

·        http://www.muscular-dystrophy.org/information/Key%20facts/congenit.html

·        http://www.geneclinics.org/profiles/cmd-overview/  

• Distrofia de Emery-Dreifuss

Histórico: a distrofia muscular de Emery-Dreifuss foi relatada pela primeira vez em 1902 mas a partir das descrições de Emery e Dreifuss na década de 60 esta forma de distrofia foi claramente estabelecida.

Patofisiologia:  a doença ocorre por uma mutação no gene da emerina, que resulta na ausência completa da emerina no músculo. Esta proteína tem alta expressão no músculo esquelético e cardíaco, sendo encontrada em outros tecidos tais como a pele, o intestino grosso, testículos, pâncreas e ovários. O exato papel da proteína não está estabelecido mas ela contribui para estabilizar a membrana nuclear durante a contração muscular.  O gene da emerina está localizado no cromossomo X. Existe uma forma autossômica dominante rara da doença decorrente da mutação do gene da lamin A/C, que tem uma função semelhante na membrana nuclear da célula.

Freqüência: a incidência estimada nos Estados Unidos é de 1/100000.

Sintomas e sinais:

a)                          contraturas precoces, freqüentemente antes da fraqueza muscular, nos tendões aquileos, ombros e musculatura cervical posterior.

b)                         lenta e progressiva fraqueza muscular de predomínio úmero-fibular (proximal dos membros superiores e distal nos membros inferiores) com posterior acometimento dos músculos da cintura; a fraqueza é raramente profunda.

c)                          defeitos de condução cardíacos: tais como a bradicardia sinusal, prolongamento do intervalo PR podendo ocorrer bloqueio átrio-ventricular completo.

Pode ocorrer uma cardiomiopatia generalizada. As complicações mais graves podem ocorrer pelo bloqueio completo ou a progressiva falência cardíaca. Como os sintomas cardíacos precedem a fraqueza muscular (se desenvolvem entre a adolescência e os 40 anos) o seu diagnóstico precoce com a colocação de marca-passo cardíaco prolonga a sobrevida.

Exames complementares: os níveis de creatinokinase (CK) são  freqüentemente elevados (elevações moderadas) ou normais. Eletromiografia não contribui em nada para o diagnóstico. Alterações compatíveis com distrofia podem ser encontrados na biópsia muscular, mas as vezes somente alterações discretas são observadas. A imunohistoquímica do tecido obtido na biópsia muscular confirma o diagnóstico. Os exames cardiológicos são fundamentais (ECG, holter, ecocardiograma, etc)

Tratamento: os princípios do tratamento são os mesmos das outras formas de distrofia, com ênfase à fisioterapia. Como as contraturas são precoces e não se relacionam com a imobilidade há necessidade de correção cirúrgica.

         A mais importante medida é o diagnóstico precoce dos distúrbios cardíacos e o conseqüente tratamento. A inserção do marca-passo salva muitas vidas.

         Os avanços na terapia gênica, como em outras formas de distrofia, será provavelmente o tratamento definitivo.

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