Últimas Notícias - Gentamicina

USA - estudo realizado por Wagner, KR e colaboradores com patrocínio do Instituto Nacional de Saúde americano (NIH) administrou a gentamicina (7,5mg/Kg/dia por 15dias) em 4 pacientes com distrofia muscular decorrente de uma forma específica de mutação. Em estudos anteriores experimentais (em camundongos e in vitro)  a droga aumentou a produção de distrofina em cerca de 20%. Neste primeiro estudo clínico não conseguiu-se determinar a distrofina em biópsias musculares realizadas antes e após a administração da gentamicina.

MDA-USA - Cheryl Wall, pesquisadora da Universidade de Ohio está recrutando 36 meninos portadores de distrofia muscular de Duchenne para um novo estudo com a utilização de gentamicina por via intravenosa. Esta droga mostrou resultados positivos em estudos experimentais em animais; em estudos realizados com portadores de Duchenne e de distrofias de cintura não houve a resposta esperada, restabelecimento da produção da proteína necessária; no entanto os pacientes apresentaram redução dos níveis de CK sérica, o que poderia indicar menor agressão muscular. Contatos com a Dra. Cheryl Wall: [email protected] .

http://www.mdausa.org/research/010831_ExpandedGentamicinTrial.html

http://www.mdausa.org/publications/Quest/q83resup.cfm#gentamicin

USA Gentamicina é um antibiótico usado há mais de 30 anos.  Há 3 anos surgiu a  notícia que poderia ser usada nas Distrofias Musculares. Ele seria útil na mutacão de ponto que esta presente na minoria dos pacientes. Ele ajudaria a transpor o ponto desta mutação permitindo a síntese de distrofina no caso da Distrofia Muscular de Duchenne. Os resultados dos primeiros estudos não demonstraram efeito. Por esta reportagem podemos ver que os estudos prosseguem em várias doenças genéticas como a hemofilia, as distrofias musculares ea fibrose cística. O entrevistado na reportagem acha que os primeiros estudos não conseguiram "enxergar" os efeitos na produção da distrofina. A notícia repercutiu em outros jornais online:

http://www.tampatrib.com/MGAQ73OSF6D.html

http://www.gadsdentimes.com/news/stories/7254newsstorypage.html

Alemanha - há alguns anos uma pesquisa demonstrou que a administração da gentamicina, um antibiótico, causava expressão da distrofina em um tipo particular de defeito genético, a mutação de ponto. Utilizada em seres humanos ela não demonstrou nenhum efeito e continua sendo testada. Este trabalhou tentou repetir o trabalho original e  não conseguiu demonstrar em camundongos nenhum efeito.

Itália - a gentamicina é um antibiótico que já foi muito usado em medicina, mas no momento tem sido pouco utilizado por seus efeitos colaterais (surdez e tóxico para o rim) e por ser injetável. Alguns estudos tem relatado seu benefício numa forma particular de mutação da distrofia muscular de Duchenne, a mutação de ponto. Os primeiros resultados divulgados nos Estados Unidos não foram bons. Neste estudo, 4 crianças com distrofia muscular de Duchenne foram tratados com 2 ciclos de gentamicina com 7 semanas de intervalo. Três dos quatro pacientes apresentaram resultados positivos. Um dos meninos apresentou um resultado muito expressivo na expressão da distrofina, vista na biópsia muscular realizada após o tratamento. Os dois outros pacientes apresentaram expressão da distrofina nas fibras musculares e em um caso não houve nenhum resultado. Este estudo abrirá caminho para novos estudos para pesquisar quais os pacientes que poderiam se beneficiar deste tratamento.

França - a gentamicina, um antibiótico aminoglicosídeo,  tem sido testada em várias doenças genéticas que apresentam mutação de ponto (distrofia muscular, fibrose cística, hemofilia); em seres humanos os resultados ainda são contraditórios. Neste estudo em camundongos os pesquisadores avaliaram as alterações vasculares decorrentes da ausência de distrofina. As alterações decorrentes da ausência de distrofina foram totalmente revertidas pela gentamicina. Estes resultados esclarecem algumas alterações dos vasos vistas na distrofia e abre perspectivas para a correção destes defeitos com o uso de drogas.

França - os trabalhos clínicos com o uso de gentamicina na mutação de ponto na Distrofia Muscular de Duchenne mostram resultados muito variáveis. Neste artigo os pesquisadores estudaram a resposta a gentamicina na mutação de ponto e concluiram:a resposta in vivo é semelhante a resposta in vitro; que a resposta  é variável, dependendo da mutação testada; não há como prever esta resposta; uma pequena porcentagem responde a gentamicina. Eles concluem que o estudo in vivo, caso a caso, permitirá identificar os candidatos a esta forma de terapia.

USA - recentemente eu tenho incluído vários artigos sobre o uso da gentamicina em distrofia muscular e em outras doenças genéticas. Este trabalho foi realizado por um grupo que há muito tempo tem estudado o uso desta droga.  Neste estudo além da gentamicina eles estudaram outras drogas do mesmo grupo com a amicacina, tobramicina etc. Os autores obervaram uma resposta bastante variada, dependendo da localização da mutação de ponto. Este é um grupo de drogas que precisa ser melhor estudado, inclusive para determinar quem poderia ser beneficiado por este tratamento.

USA - a gentamicina é um antibiótico utilizado por via injetável para infecções graves. Alguns estudos já conseguiram demonstrar que a gentamicina pode corrigir a mutação de ponto na distrofia muscular de Duchenne, na fibrose cística e outras doenças genéticas. Neste artigo, cujo link esta abaixo, os pesquisadores demonstraram que na doença genética denominada ataxia-teleangectasia a gentamicina corrigiu a mutação de ponto de células acometidas pela doença. Infelizmente, como a droga é tóxica, só funciona por via injetável e não se determinou quais os pacientes com mutação de ponto se beneficiarão desta droga mais pesquisas deverão ser feitas para determinar qaundo será possível utilizar esta droga em distrofia. Uma outra droga para mutação de ponto será testada em 2005 nos Estados Unidos em pacientes com Duchenne e pacientes com fibrose cística.

http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/101/44/15676?maxtoshow=&HITS=&hits=&RESULTFORMAT=1&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&fulltext=muscular+dystrophy&andorexactfulltext=and&searchid=1099621321093_21896&stored_search=&FIRSTINDEX=0&sortspec=date&fdate=11/1/2004&resourcetype=1

Japão - a gentamicina é um antibiótico que já foi testado em mutação de ponto na distrofia muscular de Duchenne; no entanto não são todos os pacientes com mutação de ponto que melhoram com a gentamicina. Neste estudo os autores descrevem um método simples para identificar os pacientes que melhoraram com o uso da gentamicina. Eles observaram que os pacientes que tinham a mutação tipo TGA no gene respondiam ao tratamento, enquanto os com mutação TAA ou TAG não. Quando este teste estiver disponível a gentamicina poderá ser testada na distrofia muscular de Duchenne.

(In Press: Brain & Development, 2004): A novel approach to identify Duchenne muscular dystrophy patients for aminoglycoside antibiotics therapy NEW

Shigemi Kimura, Kaori Ito, Toshihiko Miyagi, Takashi Hiranuma, Kowasi Yoshioka, Shirou Ozasa, Makoto Matsukura, Makoto Ikezawa, Masafumi Matsuo,Yasuhiro Takeshima, Teruhisa Miike  - Japan

Abstract

Aminoglycoside antibiotics have been found to suppress nonsense mutations located in the defective dystophin gene in mdx mice, suggesting a possible treatment for Duchenne muscular dystrophy (DMD). However, it is very difficult to find patients that are applicable for this therapy, because: (1) only 5-13% of DMD patients have nonsense mutations in the dystrophin gene, (2) it is challenging to find nonsense mutations in the gene because dystrophin cDNA is very long (14 kb), and (3) the efficiency of aminoglycoside-induced read-through is dependent on the kind of nonsense mutation. In order to develop a system for identifying candidates that qualify for aminoglycoside therapy, fibroblasts from nine DMD patients with nonsense mutation of dystrophin gene were isolated, induced to differentiate to myogenic lineage by AdMyoD, and exposed with gentamicin. The dystrophin expression in gentamicin-exposed myotubes was monitored by in vitro dystrophin staining and western blotting analysis. The results showed that gentamicin was able to induce dystrophin expression in the differentiated myotubes by the read-through of the nonsense mutation TGA in the gene; a read-through of the nonsense mutations TAA and TAG did not occur and consequently did not lead to dystrophin expression. Therefore, it is speculated that the aminoglycoside treatment is far more effective for DMD patients that have nonsense mutation TGA than for patients that have nonsense mutation TAA and TAG. In this study, we introduce an easy system to identify patients for this therapy and report for the first time, that dystrophin expression was detected in myotubes of DMD patients using gentamicin.

Japão - a mutação de ponto ocorre em uma porcentagem pequena de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Nestes pacientes alguns estudos tem demonstrado que a gentamicina pode ajudar. No entanto a casos que a droga não causa nenhum efeito. Este grupo de pesquisadores conseguiu  identificar que os pacientes com a mutação de ponto TGA respondem ao tratamento com gentamicina e demonstraram in vitro que as células destes portadores passam a produzir distrofina quando tratadas com gentamicina. O resumo deste artigo pode ser lido a seguir:

(IN PRESS: Brain & Development (2005) 27:400–405) A novel approach to identify Duchenne muscular dystrophy patients for aminoglycoside antibiotics therapy

Shigemi Kimura, Kaori Ito, Toshihiko Miyagi, Takashi Hiranuma, Kowasi Yoshioka, Shirou Ozasa, Makoto Matsukura, Makoto Ikezawa, Masafumi Matsuo, Yasuhiro Takeshima, Teruhisa Miike - Japan

Abstract

Aminoglycoside antibiotics have been found to suppress nonsense mutations located in the defective dystophin gene in mdx mice, suggesting a possible treatment for Duchenne muscular dystrophy (DMD). However, it is very difficult to find patients that are applicable for this therapy, because: (1) only 5-13% of DMD patients have nonsense mutations in the dystrophin gene, (2) it is challenging to find nonsense mutations in the gene because dystrophin cDNA is very long (14 kb), and (3) the efficiency of aminoglycoside-induced read-through is dependent on the kind of nonsense mutation. In order to develop a system for identifying candidates that qualify for aminoglycoside therapy, fibroblasts from nine DMD patients with nonsense mutation of dystrophin gene were isolated, induced to differentiate to myogenic lineage by AdMyoD, and exposed with gentamicin. The dystrophin expression in gentamicin-exposed myotubes was monitored by in vitro dystrophin staining and western blotting analysis. The results showed that gentamicin was able to induce dystrophin expression in the differentiated myotubes by the read-through of the nonsense mutation TGA in the gene; a read-through of the nonsense mutations TAA and TAG did not occur and consequently did not lead to dystrophin expression. Therefore, it is speculated that the aminoglycoside treatment is far more effective for DMD patients that have nonsense mutation TGA than for patients that have nonsense mutation TAA and TAG. In this study, we introduce an easy system to identify patients for this therapy and report for the first time, that dystrophin expression was detected in myotubes of DMD patients using gentamicin.

 

 

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