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São Paulo – notícia publicada no caderno ciências da Folha de São Paulo de 11/02/2001 mostra alguns detalhes sobre a pesquisa a ser realizada no Centro de Terapia gênica de Ribeirão Preto e a possibilidade de correção da doença por células tronco retiradas do cordão umbelical de irmãos sadios.

Atlanta (29/01/2001) - a empresa CytRx detentora da patente da droga Crl-5861, também conhecida como poloxamer 188 purificada, RheothRx ou Flocor, anunciou a sua participação na pesquisa clínica desta droga em portadores de distrofia muscular em conjunto com a Universidade de Cincinnati (USA). A droga é um polímero hidrofóbico-hidrofílico que estabiliza a membrana celular e impede a deterioração de células deficientes em distrofina (parece ser uma ação inespecífica não mediada por ação em canais iônicos). A droga foi testada em camundongos portadores de distrofia muscular e demonstrou bons resultados (ainda não publicados). Ela já foi testada em humanos para tratamento de crises agudas de anemia falciforme, doenças vaso-oclusivas, pulmonares, cerebrais e cardíacas tendo sido bem tolerada, sem efeitos colaterais significativos (estudos mais avançados estão na fase III, em crises de falcização). A pesquisa experimental já realizada e a futura pesquisa clínica será realizada pelo Dr. John Quinlan ([email protected])

Trangene, uma empresa francesa, detentora de uma patente americana e européia para transferência de genes, iniciou pesquisas clínicas com transferência de genes; nove indivíduos com distrofia muscular de Duchenne ou Becker foram injetados com plasmídeos contento o vírus da distrofina; eles serão acompanhados para observar as reações de imunogenicidade destas aplicação antes que novas aplicações sejam realizadas.

USA - Estudo clínico realizado por Fenichel,GM e colaboradores em portadores de distrofia muscular de Duchenne acompanhados por 6 meses comparando-se com crianças que receberam placebo mostrou melhora significativa com relação ao QMT (four quantitative muscle tests). Não houve diferença significativa com relação a força muscular entre os dois grupos. Os autores concluem que a oxandrolona é segura, acelera o crescimento linear e tem benefícios no retardo da perda da deambulação e pode ser útil antes do início da corticoterapia.

Apesar da conclusão positiva do trabalho publicado o autor principal em e-mail a nós enviado se mostrou desapontado com os resultados observados.

USA - estudo realizado por Wagner, KR e colaboradores com patrocínio do Instituto Nacional de Saúde americano (NIH) administrou a gentamicina (7,5mg/Kg/dia por 15dias) em 4 pacientes com distrofia muscular decorrente de uma forma específica de mutação. Em estudos anteriores experimentais (em camundongos e in vitro) a droga aumentou a produção de distrofina em cerca de 20%. Neste primeiro estudo clínico não conseguiu-se determinar a distrofina em biópsias musculares realizadas antes e após a administração da gentamicina.

Londres - nesta palestra, Kay Davies da Universidade de Oxford aborda uma das formas possíveis de correção das distrofias musculares com aumento da expressão do gene da utrofina, uma protéina da membrana da célula que tem a capacidade de fazer as mesmas funções da distrofina. O aumento da utrofina em 3 a 4 vezes nos estudos experimentais não causou efeitos tóxicos às células. No momento a pesquisadora já está testando moléculas que podem aumentar a expressão do gene da utrofina.

Holanda - pesquisa realizada em laboratório com células musculares obtidas de portadores de distrofia muscular de Duchenne conseguiu aumentar a produção de distrofina em até 75% dos miotubos utilizando a técnica de mRNA (antisense). O estudo mostra uma das linhas que estão sendo estudadas para corrigir o defeito genético.

MDA-USA - As estatinas são drogas utilizadas com excelente resultado por pacientes que tem excesso de colesterol. Recentemente, uma destas drogas, a cerivastatina (vendida no Brasil com o nome de Lipobay) teve sua comercialização suspensa por ter causado a morte de vários pacientes por rabdomiólise ( lesão muscular que evolui para insuficiência renal); alguns dos que faleceram faziam uso concomitante de uma outra droga que pode causar lesão muscular, a genfibrozila. Como o diagnóstico desta alteração muscular se faz por dosagem de enzimas musculares no sangue e os portadores de distrofia muscular já apresentam aumento destas enzimas no sangue o diagnóstico da agressão muscular pela droga em portadores de doença muscular pode ser difícil ou ser realizado com retardado. Recomenda-se aos portadores de distrofia muscular que usem estatinas que fiquem atentos a cor de sua urina que se estiver muito escurecida pode indicar uma eliminação urinária de mioglobina e indicar a necessidade de suspensão do medicamento.

MDA-USA - Cheryl Wall, pesquisadora da Universidade de Ohio está recrutando 36 meninos portadores de distrofia muscular de Duchenne para um novo estudo com a utilização de gentamicina por via intravenosa. Esta droga mostrou resultados positivos em estudos experimentais em animais; em estudos realizados com portadores de Duchenne e de distrofias de cintura não houve a resposta esperada, restabelecimento da produção da proteína necessária; no entanto os pacientes apresentaram redução dos níveis de CK sérica, o que poderia indicar menor agressão muscular. Contatos com a Dra. Cheryl Wall: [email protected] .

USA - pesquisadores da Universidade de Ohio desenvolveram um teste, denominado DOVAM, que aumenta a positividade de diagnóstico das mutações nas distrofinopatias para mais de 90%; os testes convencionais tem positividade de cerca de 60 a 65% dos casos. O teste que custa U$ 1350 irá reduzir o número de casos que necessitarão de bíopsias musculares.

Curitiba (Paraná) - pesquisadores da Divisão de Doenças Neuromusculares da Universidade Federal do Paraná (Brasil) publicam artigo em Am J Med Genet 2001 Oct 1;103(2):115-20 analisando resultados de 48 pacientes com distrofinopatias comparando resultados obtidos com a determinação da deleção pela PCR nos tecidos e imunohistoquímica.

Yorkshire - pesquisa em sistemas de monitoramento em telemedicina estão sendo desenvolvidas na Inglaterra. O "safe21" é um sistema de monitoramento de dados fisiológicos que são transmitidos via modem a um serviço de saúde. A primeira pesquisa foi realizada com nove pacientes portadores de distrofia muscular acima de 18 anos; oito acharam o sistema confiável, evitando a necessidade de deslocamento até o serviço médico.

Japão - estudo procura identificar a perda de peso que muitos portadores de distrofia muscular apresentam mesmo sem alteração da deglutição dos alimentos. Adolescentes foram analisados com relação ao gasto de energia, temperatura do corpo, frequência cardíaca,etc. Os resultados sugerem que a ativação do sistema nervoso simpático pode acelerar a produção do calor no tecido adiposo marrom e aumentar os níveis de energia consumidos e que os portadores de distrofia muscular podem necessitar de uma oferta calórica maior para manter o peso corporal que é importante para preservar a função respiratória.

Quebec (Canadá) - o transplante de mioblastos é uma técnica de terapia da distrofia muscular que tem sido estudada há mais de 15 anos e que não mostrou bons resultados, tendo sido objeto de processos éticos nos USA por ter sido utilizada sem rigor científico e com finalidade exclusivamente financeira. Recentemente na literatura muitos pesquisadores éticos tem mantido linhas de pesquisa com a finalidade de entender os motivos do insucesso desta técnica e experimentalmente bons resultados são obtidos com a transferência de mioblastos associado a vários imunossupressores. Jacques P. Tremblay está recrutando crianças entre 5 e 15 anos com distrofia muscular de Duchenne para um estudo piloto (fase 1). Ele utilizará mioblastos de doadores compatíveis (pais ou irmãos). Os pacientes estudados serão submetidos a tratamento com droga imunossupressora (Tacrolimus) 1 semana antes do transplante de mioblastos. Só após os resultados positivos em um número limitado de pacientes que as pesquisas prosseguirão em seres humanos. Trata-se de uma pesquisa ética e com todos os rigores científicos. Há riscos deste procedimento pela utilização de drogas imunossupressoras que tem sérios efeitos colaterais (infecções, nefrotoxicidade, diabetes e câncer). A preferência será dada aos pacientes da região.

Japão - frequentemente o ecodopllercardiograma é utilizado para avaliar a função do músculo cardíaco mas as pesquisas procuram identificar métodos mais precisos ou que permitem o diagnóstico mais precoce. Neste estudo japonês foram comparados vários métodos de avaliação da função cardíaca em 28 portadores de distrofia muscular (ecodopplercardiograma, eletrocardiograma, mapeamento com tálio e avaliação do metabolismo dos ácidos graxos por radioisótopos). Alterações foram observadas em maior número de portadores com a avaliação do metabolismo dos ácidos graxos (este método ainda é experimental).

Alemanha - estudo da função respiratória foi realizado em 11 pacientes com doença neuromuscular entre 15 e 17 anos, 6 dos quais com distrofia muscular; apenas quatro apresentavam falta de ar; redução dos níveis de oxigênio foram observados em 3 pacientes; seis apresentavam oximetria alterada e nove apresentavam anormalidade na capnografia; os autores concluiram que a capnografia mostrou ser o teste mais sensível para indicar deficiência respiratória especialmente quando a ventilação não invasiva foi iniciada.

Inglaterra - nesta pesquisa a avaliação cardíaca foi realizada com 91 mulheres (56 portadoras do gene da distrofia e 35 controles); anormalidades não anteriormente diagnosticadas foram identificadas no ECG (eletrocardiograma) e ecocardiograma em 18% das pacientes (10/56); 7 apresentavam cardiomiopatia; em muitos casos as mulheres estudadas eram assintomáticas; muitas vezes as alterações observadas foram medidas das câmaras cardíacas fora das dimensões normais no ecocardiograma; a prevalência de fraqueza muscular foi de 12%, em geral leves, sem prejuízo das atividades diárias.

Muitas vezes notícias muito importantes são informadas e após algum tempo nada se fala sobre esta pesquisa ou sobre o pesquisador. Dentro do possível retornaremos aos temas já apresentados aqui mostrando como estão prosseguindo.

Crl-5861 será estudada em distrofia muscular - a CytRx divulgou na Nasdaq que estaria realizando uma pesquisa com poloxamer 188 (Crl-5861), um estabilizador de membrana, na distrofia muscular; esta droga já estava em testes no tratamento da crise aguda da anemia falciforme. Após cerca de 11 meses nada tinha sido divulgado sobre esta pesquisa.

Atualização - em 18/12/2001 a CytRx divulgou uma nota transferindo uma tecnologia por ela patenteada (TranzFect Poloxamer) para a Vical; por esta técnica estes polímeros poderão ser utilizados como vetores para a transferência de genes.

Toronto (Canadá) - A pesquisa foi realizada pelo Centro Bloorview Mac Millan, entidade especializada em reabilitação e que desde 1987 tem um centro regional de assistência ventilatória para crianças portadores de insuficiência respiratória e foi apresentada no Congresso Anual do Colégio Americano de Pneumologia (CHEST). Trinta e três pacientes com distrofia muscular de Duchenne com idade entre 14 e 22 anos realizaram avaliação respiratória e seus dados foram analisados retrospectivamente. Neste estudo a redução da capacidade vital em 30% se relacionou estatisticamente com a comprovação de insuficiência respiratória identificada pela medida da saturação de oxigênio e pressão parcial de CO2. Na análise dos autores o uso da espirometria pode ser uma maneira econômica de avaliar a falência respiratória, sendo um critério adequado para estudos confirmatórios mais especializados. Os próprios autores são concordantes que novos estudos devem ser realizados para avaliação de maior número de pacientes. Um resumo desta apresentação pode ser lido aqui.

USA - o Congresso americano destinou 2 milhões de dólares ao CDC (Centro de Controle e Prevenção das Doenças), uma das entidades de saúde mais respeitadas no mundo todo, para coletar informações e realizar estudos sobre a prevalência e incidência dos casos de distrofia muscular de Duchenne e Becker. A exata identificação dos portadores e uma das etapas mais importantes para a provisão de recursos para melhorar o atendimento dos portadores e o adequado aconselhamento genético.

Neste artigo de revisão os autores australianos fizeram uma revisão dos estudos em pacientes e experimentais que demonstrem alterações cerebrais na distrofia muscular de Duchenne. Estudos de comportamento demonstraram que os portadores de Duchenne apresentam alteração da cognição e redução do QI (quociente de inteligência) (média de 85) e os camundongos com o modelo experimental aprentam prejuizo do reflexo de fuga e da memória recente. Em meninos com Duchenne alterações da arquitetura do SNC foram observadas, com anormalidades em denditros e perda de neurônios. A análise nos camundongos mostra redução no número de neurônios, com redução dos canais de GABA A (neurotransmissor). Há também descrição de alterações bioenergéticas (em pacientes e experimental). Alterações no ECG e na eletrofisiologia de camundongos também é descrita demonstrando que a ausência ou redução da distrofina também se reflete no sistema nervoso central.

USA - informações extra-oficiais dão conta que em cerca de um mês serão divulgados os resultados preliminares dos dois primeiros pacientes portadores de distrofia tipo cintura que participaram de protocolo de pesquisa em terapia gênica. Aparentemente esta terapia não ocasiou prejuízo nos músculos destes pacientes. É comum em debates de pais e portadores de distrofia de Duchenne os questionamentos do porque a pesquisa avança primeiro nesta forma de distrofia do que na mais severa como a Duchenne; todas as informações divulgadas dão conta que o tamanho do gene, que na forma tipo cintura é menor, facilita muito.

USA - neste estudo a densidade óssea foi estudada em 10 portadores de distrofia muscular que mantinham a deambulação em comparação a outras 10 crianças. Os resultados mostraram que as crianças portadoras de distrofia muscular que ainda deambulam já apresentam osteoporose. (ver artigo do dia 25/02/02).

Tucson (USA) - MDA-USA dará uma verba de U$ 2.200.000 para pesquisas com terapia gênica em portadores de distrofia muscular. As pesquisas com terapia gênica na distrofia de cinturas que se iniciaram em 1999 foram interrompidas após um caso de morte com terapia gênica em outro tipo de doença. Desde então a MDA estava procurando outro grupo de pesquisadores para iniciar nova pesquisa já que neste período novos avanços técnicos ocorreram. Esta verba foi concedida ao especialista em terapia gênica Barry Byrne da Powell Gene Therapy Center da University of Florida em Gainesville e para o biólogo molecular Kevin Campbell da University of Iowa que realizará pesquisa com portadores de distrofia de cinturas. A grande vantagem da terpia gênica nesta forma de distrofia é o tamanho do gene que é pequeno e adequado para o vírus AAV (mais efetivo e seguro) - ver notícia de 02/02/02. Nas pesquisas de 1999 a terapia gênica em um número reduzido de portadores mostrou-se segura mas com baixa expressão do gene. Com esta verba os pesquisadores irão aprimorar os vetores virais com novos testes em animais. Vetores virais serão preparados também para testes humanos. As versões reduzidas do gene da distrofina abrem caminho para pesquisas clínicas com portadores de distrofia de Duchenne. A espectativa da MDA é que testes clínicos podem demorar cerca de dois anos.

Japão - Nesta pesquisa os autores comprovaram a ausência da distrofina em portadores de Distrofia Muscular de Duchenne e Becker analisando biópsias de pele; eles analisaram o músculo de pelos da pele que são músculos esqueléticos. Os portadores de outras formas de doenças neuromusculares apresentavam expressão normal da distrofina na pele. Eles concluem que a biópsia de pele é útil no diagnóstico da distrofia mesmo em estágios avançados da doença.

Turquia - Os autores descrevem um caso de um portador de Distrofia Muscular de Duchenne diagnosticada quando o paciente tinha 11 meses de idade. Frequentemente a doença é diagnosticada após os 4 anos ou mais tarde quando ocorre quedas ou dificuldades na marcha. Neste caso a criança apresentava falta de apetite e realizou exames que revelaram aumento de transaminases (TGO e TGP). O mais comum é que o aumento das duas enzimas ocorra em portadores de doença hepática. Como não foi constatada doença hepática ele completou os exames sendo observado aumento da CK (enzima muscular). Os demais exames realizados confirmaram o diagnóstico de distrofia. É importante, portanto, suspeitar também de doença muscular quando ambas as enzimas estão aumentadas. O diagnóstico precoce oferece as famílias uma possibilidade de aconselhamento médico para futuros partos. Com o progresso dos tratamentos curativos ou paliativos o diagnóstico precoce também será valioso.

Japão - muitas formas de distrofia dentre as quais a de Duchenne podem apresentar na sua evolução redução da função cardíaca; há muita discussão sobre a melhor maneira de avaliar esta função em portadores de distrofia e qual a melhor maneira de identificá-la precocemente. Com a possibilidade de dosagem do fator natriurético atrial e fator natriurético cerebral (também já disponível no Brasil) eles tem sido estudados em portadores de insuficiência cardíaca de várias origens. Neste trabalho com 63 portadores de Distrofia Muscular de Duchenne de 8 a 21 anos os pesquisadores encontraram que estes fatores não são sensíveis para determinar precocemente a disfunção do músculo cardíaco; no entanto o aumento destes fatores em pacientes que apresentam alteração no ecocardiograma representa um pior prognóstico.

Japão - a anestesia em portadores de distrofia muscular apresenta maior risco e deve-se dar preferência a drogas que já foram anteriormente testadas em portadores de distrofia; pais, portadores e médicos que tratam destes pacientes devem estar cientes das drogas que podem ser utilizadas (veja o artigo no site). O sevoflurano (comercializado no Brasil com o nome Sevorane) foi descrito como um medicamento seguro. Neste artigo os autores descrevem um caso de um menino de 6 anos submetido a uma cirurgia de amigdala utilizando como anestésicos o sevoflurano, óxido nitroso e oxigênio sem o uso de relaxantes musculares. Três horas após a cirurgia ele apresentou urina escura sendo constatada altos níveis de mioglobina e enzima CK, o que indica uma grande destruição muscular. Ele teve elevação discreta da temperatura e não apresentou alterações no eletrocardiograma e nem nos níveis de potássio. Após o tratamento adequado o paciente teve alta no quato dia após a cirurgia sem outras complicações. Este caso indica que o sevoflurano pode estar envolvido com a rabdomiólise e atenção deve ser dada ao seu uso em portadores de distrofia muscular.

Itália - há uma semana incluimos um artigo sobre o prognóstico de portadores de Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) analisado pelo ecocardiograma e pelo fator natriurético. Neste trabalho oitenta e quatro pacientes com DMD (média de idade de 18,6 anos) realizaram eletrocardiograma (ECG), Holter (eletrocardiograma 24hrs) e ecocardiograma. Alterações no ECG variaram de 28 a 71% com acompanhamento que variou entre 5 e 106 meses; as alterações no ECG apesar de frequentes não se relacionaram com o prognóstico. As alterações observadas no ecocardiograma (disfunção sistólica do ventrículo esquerdo) se relacionaram com o prognóstico do paciente.

USA - Os autores estudaram retrospectivamente 57 pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne com relação aos resultados da cirurgia do pé (dos tipos) em relação aos que não se submeteram a cirurgia; o tempo de deambulação e a resultado observado foi melhor nos pacientes operados. Se você quiser saber mais sobre cirurgia leia aqui.

China - neste estudo em portadores de distrofia muscular os autores encontraram ausência de distrofina e nNOS em Duchenne e redução ou ausência em Becker. A ausência de nNOS pode contribuir para a degeneração da fibra muscular nestas doenças.

Inglaterra - Apesar dos inúmeros trabalhos demonstrando os benefícios dos corticóides na distrofia muscular de Duchenne muitos profissionais e pais ainda manifestam surpresa ou temor com seu uso na distrofia. Neste trabalho foi relatado o uso de corticóide em dois meninos com quatro anos de idade. No primeiro caso houve remissão dos sintomas por 5 anos (tempo de acompanhamento até o momento); no segundo caso o resultado também foi positivo por 5 anos mas com perda da deambulação com 10 anos. O estudo mostrou também que o esquema utilizado (prednisolona - por 10 dias ao mês ou utilizado por 10 dias e com 10 dias de descanso) se mostrou eficiente sem sinais de efeitos colaterais. Apesar de ser um relato de apenas dois pacientes este trabalho poderá ser o início de uma nova abordagem no tratamento da distrofia, com a instituição de terapia medicamentosa ainda na fase assintomática da doença. Se quiser ler mais sobre corticóides clique aqui.

(Dose-dependent effect of individualized respiratory muscle training in children with Duchenne muscular dystrophy

Nathalie Topin, Stefan Matecki, François Rivier, Stephanie Le Bris, Bernard Echenne,Christian Prefaut, Michele Ramonatxo)

França - este trabalho será publicado em um dos próximos números da revista Neuromuscular Disorders. O objetivo do estudo foi analisar os efeitos do treinamento domiciliar de baixa intensidade dos músculos respiratórios em crianças com Duchenne. O trabalho foi realizado com 16 crianças: 8 receberam treinamento (14,7+ 2,5) e 8 foram utilizados como controle (12,6 + 1,8). Durante 6 semanas, duas vezes ao dia por 10 minutos os pacientes respiravam através de uma válvula com 30% (crianças estudadas) ou 5% (grupo controle) da pressão inspiratória máxima. Os resultados demonstraram melhora da função muscular nos que realizaram o treinamento; há também uma relação entre o tempo de realização dos exercícios e a porcentagem de melhora. Os autores concluem que os exercícios domiciliares individualizados melhoram o desempenho dos músculos respiratórios e a efetividade do treinamento depende da quantidade de treinamento realizado.

França - num dos próximos números da revista Neuromuscular Disorders será publicado este estudo francês que tinha dois objetivos: avaliar o ultrassom como forma de medida do movimento do diafragma e avaliar a eficiência da assistência respiratória com o cinto pneumático***. O movimento do diafragma foi estudado em 7 pacientes com Duchenne e realizado em várias posições (0⁰, 45⁰ e 75⁰ ) com e sem o cinto pneumático. Dois pacientes não conseguiam tolerar a posição horizontal (0⁰ ) . Os resultados demonstraram que o cinto pneumático abdominal melhora a movimentação do diafragma contribuindo para a melhor oxigenação sanguínea e que o ultrassom conseguiu demonstrar eficientemente este efeito no diafragma.

*** Os pacientes que apresentam algumas formas de distrofia como a de Duchenne apresentam falência dos músculos respiratórios e necessitam de equipamento para auxiliar a respiração. A assistência pelo cinto pneumático é uma das maneiras existentes para melhorar o desempenho do músculo diafragma (o mais importante para a respiração). Uma foto de um paciente utilizando o cinto:

França - 52 pacientes com Duchenne submetidos a assistência respiratória domiciliar (36 com traqueostomia e 16 com ventilação não invasiva) foram entrevistados para avaliação do grau de satisfação com este procedimento. Melhora das condições da saúde foram observadas apesar de aumento de alguns sintomas (cefaléia, fadiga, distúrbios do sono, etc). Independente do tipo de ventilação os pacientes demonstram sentimentos positivos (92%) com a assistência respiratória domiciliar.

Japão - os pesquisadores analisaram o efeito do carvedilol, uma droga beta-bloqueadora, em 4 portadores de Duchenne em comparação a outros quatro utilizados como controle. Após 6 meses de tratamento não houve diferença significativa entre os sintomas clínicos e exames realizados nos dois grupos de pacientes. Apesar do insucesso da terapia com carvedilol para melhorar a função cardíaca devemos observar que o número de pacientes é muito pequeno.

(Quantitative assessment of calf circumference in Duchenne muscular dystrophy patients

E.A.C. Beenakker, J. de Vries, J.M. Fock, M. van Tol, O.F. Brouwer, N.M. Maurits, J.H. van der Hoeven)

Holanda - a maioria dos pacientes com Duchenne apresenta hipertrofia da panturilha (aumento da batata da perna), que é avaliada subjetivamente. Neste estudo que será publicado num dos próximos números da Revista Neuromuscular Disorders a medida da circunferência da panturilha foi avaliada em 19 pacientes e 59 meninos utilizados como controle. Houve aumento significativos da panturrilha nos meninos com Duchenne mas em alguns indivíduos a redução do calibre da parte superior da perna, falsamente aparenta o aumento da panturrilha. Os autores analisam as causas desta alteração.

USA - nesta publicação do Dr. John R. Bach da New Jersey Medical School e de Elia Gomez-Merino foi estudada, retrospectivamente, a sobrevida de pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne que se submeteram a um protocolo de tratamento respiratório (ventilação não invasiva e assistência mecânica da tosse para manter a saturação de oxigênio acima de 94%) em relação aos que não fizeram uso de tratamento; 95 dos 125 pacientes necessitam usavam parcialmente a ventilação não invasiva por 1,9+ 1,3 anos e 51 usavam nas 24 horas do dia por 6,3 + 4,6 anos. Dos 31 pacientes, não usuários da ventilação mecânica, 20 faleceram de causas respiratórias e 7 de causas cardíacas. Nenhum dos 34 pacientes que usavam a ventilação o tempo todo necessitaram de traqueostomia ou faleceram de complicações respiratórias no período de 5,4 + 4,0 anos, sendo que 3 faleceram de falência cardíaca. Neste estudo 5 pacientes conseguiram ser extubados ou decanulados podendo passar a utilizar a ventilação não invasiva contínua. Os autores concluem que os cuidados respiratórios não invasivos podem prolongar a sobrevida e permitir a extubação ou decanulação de pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne.

USA - apesar de não existir um tratamento definitivo para as distrofias musculares, muitos tratamentos tem sido utilizados, mesmo sem uma comprovação de sua eficiência. Os profissionais de saúde procuram sempre encontrar as melhores evidências de que um tratamento é realmente eficaz. Uma das maneiras de tentar chegar a esta certeza sobre um tratamento é analisar todos os trabalhos publicados sobre o assunto e pela análise do conjunto dos resultados concluir sobre os benefícios das medidas adotadas. Foi o que foi feito neste estudo com os corticóides. Os autores concluem que o uso da prednisona ou deflazacort acompanhado de uma dieta rigorosa e de monitorização dos efeitos colaterais é o melhor tratamento a ser utilizado para preservar a função muscular até que um tratamento definitivo possa chegar.

USA - Na evolução da Distrofia Muscular de Duchenne disfunção miocárdica pode ser detectada na adolescência; como os pacientes apresentam redução da atividade física eles podem toleram essa alteração cardíaca; neste estudo com 17 adolescentes com Duchenne com idade média de 14 anos, disfunção miocárdica foi detectada em graus variados pelo ecocardiograma; ecocardiograma alterado foi detectado em 14 dos 17 pacientes (82%); níveis de nor-adrenalina (nor-epinefrina) elevado foram encontrados em 3 pacientes e todos os 17 pacientes apresentavam dosagem do fator natriurético normal. O acompanhamento cardiológico é muito importante na Distrofia Muscular de Duchenne.

(An effective, low-dosage, intermittent schedule of prednisolone in the long-term treatment of early cases of Duchenne dystrophy

Maria Kinalia, Eugenio Mercuria, Marion Mainb, Francesco Muntonia, Victor Dubowitz)

Inglaterra - este grupo tem publicado vários estudos sobre o uso do corticóide precocemente na Distrofia Muscular de Duchenne, com resultados muito significativos. Neste trabalho que será publicado em um dos próximos números da Revista Neuromuscular Disorders, 4 portadores de Duchenne foram tratados no início dos sintomas por pelo menos 30 meses com prednisolona, uma forma de corticóide. Todos apresentaram melhora da força muscular. Em três houve remissão total dos sintomas da distrofia. Nestes pacientes os autores não observaram efeitos colaterais significativos. Em conclusão há uma forte tendência destes pesquisadores em iniciar precocemente a utilização dos corticóides.

Suiça - Muitos trabalhos tem sido feitos para explicar o mecanismo de ação dos corticóides na distrofia muscular. Neste estudo (que será publicado em breve na Revista Neuromuscular Disorders) os autores encontraram, após 5 a 7 dias de metilprednisolona, aumento da utrofina nos miotubos das amostras de biópsia muscular. Os níveis de de mRNA utrofina, no entanto, permaneceram estáveis. Provavelmente os efeitos do corticóides na utrofina podem decorrer de mecanismo pós-transcrição.

(Current protocol of a research phase I clinical trial of full-length dystrophin plasmid DNA in Duchenne/Becker muscular dystrophies Part II: clinical protocol

Norma Beatriz Romeroa,*, Olivier Benvenisteb, Christine Payana, Serge Braunc, Patrick Squibanc, Serge Hersonb, Michel Fardeaua)

França - no primeiro semestre de 2001 divulguei no site a notícia que na França estavam se iniciando pesquisas com terapia gênica em pacientes com Duchenne/Becker. A notícia era muito vaga, sem grandes detalhes. Em um dos próximos números da Revista Neuromuscular Disorders os pesquisadores (da Transgene e do Instituto de Miologia- AFM) irão divulgar todos os detalhes desta pesquisa. Este estudo será realizado em poucos pacientes (6 em cada grupo) com Duchenne/Becker, em boas condições clínicas, não usuários de corticóides entre outros critérios, e que receberam injeção de vetor viral (CMV) com gene da distrofina (gene integral) no músculo radial (músculo do braço). Um grupo receberá 200mcg, outro 600mcg e outro 1200mcg (600mcg em duas aplicações). Todos os pacientes farão uma biópsia muscular antes e após 3 semanas na injeção dos vírus no músculo e farão exames laboratorias completos e frequentes. O objetivo nesta primeira não é tratar a doença e sim determinar a tolerância e a segurança da aplicação da distrofina por via intramuscular e avaliar a qualidade da transferência do gene em pacientes com a doença. Ao mesmo tempo os pesquisadores continuam as experiências em cães para o aperfeiçoamento da técnica em humanos principalmente para escolher a melhor via de administração do vetor viral (provavelmente deverá ser injetado em artérias). Os resultados finais deste estudo em humanos (o primeiro a ser realizado no mundo todo) serão divulgados no último trimestre de 2002. Caso o tratamento não acarrete efeitos colaterais no músculo e mostre algum resultado positivo na correção do defeito genético as pesquisas prosseguiram com a injeção sanguínea dos vetores virais.

(Collaborative translational research leading to multicenter clinical trials in Duchenne muscular dystrophy: the Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG)

Diana M. Escolar*, Erik K. Henricson, Livia Pasquali, Ksenija Gorni, Eric Hoffman)

USA - O Grupo Cooperativo Internacional de Pesquisa Neuromuscular foi formado em 1999 congregando grandes grupos de pesquisa para otimizar os recursos e acelerar as pesquisas visando a cura da distrofia muscular. Neste artigo a ser publicado num dos próximos números da Revista Neuromuscular Disorders serão divulgadas as linhas de pesquisas experimentais (camundongos e cães) e as pesquisas em serem humanos que já estão em andamento ou em projeto. As pesquisas em humanos são as seguintes:

Estudo em coleta de dados: estudo controlado com creatina e glutamina em portadores de Duchenne (sem corticóide)

- estudo controlado com doses diárias ou altas doses semanais de corticóides em Duchenne

- estudo controlado da carnitina, taurina e ácido nicotínico em portadores de Duchenne sem corticóides

Itália - em 19/03/2001 nesta sessão divulguei uma pesquisa que utilizava, com sucesso, a integrina alfa7beta1 na distrofia muscular experimental. O gene da integrina é um "candidato" que poderá ser utilizado em terapia gênica. Neste trabalho foram pesquisados os níveis de integrina alfa7beta1 em 210 pacientes com distrofia muscular de Duchenne ou com miopatia de causa desconhecida; níveis baixos foram encontrados em 17% dos pacientes. No trabalho os pesquisadores discutem os prováveis mecanismos desta redução da integrina.

Alemanha - A expressão da óxido nítrico sintetase (NOS1) é significantemente prejudicada na Distrofia Muscular de Duchenne. Os autores mediram o óxido nítrico exalado em pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne (13pacientes), em 11 meninos com a mesma idade e em 17 adultos normais. Nos pacientes com Duchenne os níveis de óxido nítrico exalado foram significantemente menores que nos demais grupos.

Argentina - neste estudo comandado por Eduardo Luis de Vito, pneumologista com grande experiência em doenças neuromusculares, os pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne (52 pacientes) e Esclerose Lateral Amiotrófica (27 pacientes) foram avaliados através do pico de fluxo e pico de fluxo da tosse como forma de medir a força dos músculos expiratórios. A máxima pressão inspiratória em Duchenne foi 64.5 ± 24.7% e a pressão máxima expiratória foi 64.2 ± 32.5%. O pico de fluxo expiratório foi significantemente menor nos portadores de Duchenne do que nos pacientes utilizados como controle. Alto pico de fluxo de tosse foi observado em todos os grupos. A diferença entre o pico de fluxo de tosse e o pico de fluxo expiratório foi de 46 ± 18% em normais e 43 ± 23% em pacientes com Duchenne. Os resultados sugerem que a diferença entre o pico de fluxo de tosse e o pico de fluxo expiratório pode ser um método adequado de avaliação da musculatura expiratória nas doenças neuromusculares.

USA - Hipertermia Maligna é uma complicação grave de anestesias e tem uma incidência maior em distrofias musculares. Não existe até o momento um modo adequado de evitá-la. Os pacientes que tem distrofia muscular devem ser anestesiados com drogas que já sabidamente demonstraram ser seguras . Neste estudo os pesquisadores de um hospital especializado em cirurgias ortopédicas e musculoesqueléticas analisaram retrospectivamente os prontuários de 1453 cirurgias analisando a incidência de hipertermia maligna, as doenças que os pacientes apresentavam, os níveis da enzima CK e os anestésicos utilizados. A enzima CK esta muito aumentada em várias formas de distrofia, e em outras doenças. Os resultados observados permitiram chegar as seguintes conclusões: a hipertermia maligna é realmente mais frequente em portadores de doenças neurimusculares; os níveis de CK não são capazes de predizer os pacientes que irão apresentar hipertermia maligna. A descoberta de um método que possa identificar os pacientes que apresentarão hipertermia maligna em cirurgia seria muito importante nos pacientes que ainda não tem a sua doença identificada mas também nos que já sabem portar alguma forma de distrofia. Este trabalho, cujo resumo em inglês está a seguir, será apresentado no Congresso da Associação Americana de Anestesiologia em 10/2002 e publicado na revista Anestesiology.

(Usefulness of Preoperative CK Levels as an MH Predictor in a High Risk Population -

Bruce D. Levine, M.D. ; Elizabeth T. Drum, M.D.; Andrew Herlich, M.D.; Henry Rosenberg, M.D.

USA - anualmente se realiza se junho em Pittsburgh uma conferência reunindo vários pesquisadores que apresentam aos pais de pacientes com distrofia um resumo das pesquisas em andamento; os resumos das principais palestras são: função cardíaca - faz um resumo das alterações cardíacas na distrofia muscular de Duchenne e Becker, o por que elas ocorrem e que tipo de terapia gênica está sendo testada; desenvolvimento de uma estratégia usando células autologas na distrofia muscular de Duchenne - os pesquisadores estão desenvolvendo uma técnica para corrigir as células da medula óssea em laboratório e tentando utilizá-las para corrigir a doença muscular; adenovirus como vetor para terapia gênica - neste resumo estão colocadas algumas das dificuldades para levar o gene da distrofina até o músculo e as estratégias para conseguir suplantar estes entraves; superexpressão da utrofina no tratamento da distrofia muscular de Duchenne - neste resumo o autor analisa as possibilidade de utilização da utrofina em substituição a distrofina; deflazacort e óxido nítrico no tratamento da distrofia muscular experimental - Judy E. Anderson divulga suas pesquisas sobre o papel do óxido nítrico na distrofia muscular experimental, sobre o papel do deflazacort que aumentaria os níveis de óxido nítrico muscular e os trabalhos em andamento que estudam os efeitos do deflazacort administrado em conjunto com as drogas que aumentam o óxido nítrico; miostatina - esta molécula identificada muito recentemente tem a capacidade de inibir o crescimento muscular; camundongos com distrofia muscular e sem o gene responsável pela síntese da miostatina tem maior massa e maior força muscular; a descoberta de drogas inibidoras da miostatina poderia contribuir para o tratamento da distrofia muscular.

Canadá - os autores deste trabalho de revisão colocam toda sua experiência na descrição dos conhecimentos atuais da doença, os tratamentos e as pesquisas em andamento. Um dos aspectos mais importantes do trabalho fala do papel do corticóide no tratamento da doença. Um resumo destas informações está a seguir:

"Os trabalhos com o uso dos corticóides tem demonstrado um aumento da força muscular e um retardo na evolução natural e conhecida de fraqueza muscular. Em estudos de curto prazo, o deflazacort e a prednisona são efetivamente equivalentes na preservação da função muscular. Os estudos iniciais demonstraram que o deflazacort tem menos efeitos colaterais que a prednisona. Em um estudo de Biggar as crianças que usaram deflazacort por longo tempo conseguiram subir escadas e andar independentemente por mais tempo que as que não recebiam tratamento. Aproximadamente 90% dos meninos com Duchenne requerem cirurgia para corrigir a escoliose 2 a 3 anos após se tornar dependentes da cadeira de rodas. Nenhum dos meninos que usaram deflazacort necessitaram de cirurgia de coluna na experiência do autor. Este achado sugere que a necessidade de cirurgia de coluna possa ser retardada mas outros estudos deverão determinar quanto tempo este benefício irá permanecer. A preocupação é de que a cirurgia pode ser necessária mais posteriormente com o paciente apresentando mais osteoporose. O impacto positivo do uso dos corticóides também é sentido na função respiratória. A capacidade respiratória se reduz entre 5 e 10% ao ano após os 12 anos. Na experiência do autor os pacientes tratados com deflazacort não tiveram declínio da capacidade respiratória. Os benefícios do deflazacort supera os efeitos colaterais. Os maiores benefícios são prolongamento da deambulação, manutenção da função funcional dos membros superiores, aumento da capacidade pulmonar e retardo da necessidade de cirurgia da coluna. O efeito colateral mais frequente é o ganho de peso"

Alemanha - distúrbios do sono são frequentes em portadores de doença neuromuscular. O teste para identificação deste distúrbio a polissonografia é caro e não está disponível na maior parte das cidades. Nesta pesquisa com 42 pacientes com doença neuromuscular (10 com Duchenne, 10 com distrofia muscular congênita, 7 com distrofia tipo cinturas, 1 com distrofia miotônica) os pesquisadores tentaram identificar em exames mais simples e de mais fácil realização indícios que pudessem predizer os distúrbios do sono. Pelos resultados observados as alterações observadas na função respiratória durante o dia podem indicar que o paciente possa apresentar distúrbios do sono.

USA - as células tronco da medula óssea poderiam ser utilizadas no tratamento da distrofia muscular; no entanto esta modalidade de tratamento até o momento só foi utilizada em animais. Os pesquisadores Louis M. Kunkel, identificador da proteína distrofina e Kenneth Weinberg relataram no Journal of Clinical Investigation desta semana o caso de um paciente que foi submetido a um transplante de medula sem que se soubesse que era portador de distrofia muscular; ou seja, descrevem um raro caso de um experimento natural (por acaso). O menino que nasceu com uma imunodeficiência recebeu com um ano de idade um transplante de medula óssea. Quando ele estava com 12 anos foi diagnosticada uma segunda doença genética: a distrofia muscular. No estudo de suas células musculares foi observado que cerca de 1% das células do doador estavam incorporadas aos músculos e contendo o gene produtor da distrofina. Este menino apresenta uma forma pouco severa da doença o que não pode ser atribuido ao transplante de medula óssea visto que uma pequena quantidade de células do doador foram encontradas em seus músculos. Não está provado que estas células estão produzindo distrofina. Este estudo contrasta com outro trabalho publicado esta semana na revista Science pelos Dr. Irving Weissman e colaboradores da Stanford University; neste trabalho os pesquisadores evidenciaram que as células tronco da médula óssea só produzem células sanguíneas e não são incorporadas a outros órgãos.

Canadá - um grupo de pesquisadores em Quebec, liderados por Jacques P. Tremblay iniciou esta semana um estudo fase I em pacientes com distrofia muscular utilizando o transplante de mioblastos. Este procedimento é diferente do utilizado por Peter Law que tem sido condenado em vários países como no Brasil. No estudo que se iniciou agora células musculares são retiradas de um dos pais do portador de distrofia de Duchenne e são cultivadas em laboratório. O laboratório é o primeiro a ser aprovado no Canadá para transplante de células em seres humanos. Após o cultivo das células elas são injetadas em um músculo do portador de distrofia muscular. Após um mês do procedimento a biópsia do músculo permitirá identificar o resultado desta forma de tratamento. O primeiro paciente, dos 10 que serão estudados, foi Kevin Baribeau que receberá as células musculares do seu pai. As células já estão sendo cultivadas em laboratório e a injeção será realizado em 6 meses.

USA - a causa primária da Distrofia Muscular de Duchenne é a mutação do gene da distrofina. A ausência desta proteína rompe a estrutura proteína da membrana muscular. Há ainda controvérsia entre os pesquisadores para entender como as alterações do músculo ocorrem. Para melhorar este entendimento este grupo liderado por Kunkel, identificador do gene da distrofina, estudou biópsias musculares de 12 pacientes com Duchenne e 12 controles para identificar todos os genes que pudessem estar alterados na doença. A análise de 105 genes diferentes encontrou que havia superexpressão de vários genes, que poderiam estar tentando compensar a ausência da distrofina, ou seja, tentado regenerar naturalmente as células musculares. Entendendo melhor como as alterações do músculo ocorrem será mais fácil identificar o melhor caminho para tratá-la.

USA - temos insistido que os tratamentos atuais podem contribuir para aumentar a sobrevida e a qualidade de vida na Distrofia Muscular de Duchenne; nesta matéria do último trimestre de 2002 da revista Quest há um relato de 5 histórias de portadores de Duchenne que não ficaram esperando as expectativas conhecidas sobre a doença que os livros descrevem e conseguiram a seu modo alguma forma de liberdade como fazer a faculdade e se formar, dirigir carro, etc. Nesta revista você encontrará informações sobre os cuidados para um uso saúdavel do computador e sobre as últimas pesquisas (já relatadas aqui).

Inglaterra - neste estudo 378 pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne (idade de 1 a 25 anos com média de 12 anos) foram estudados retrospectivamente para avaliar aqueles que já tinham tido fraturas. Setenta e oito (20,9%) já tinha tido fraturas. Quarenta e oito por cento em pacientes com idade de 8 a 11 anos e 48% em pacientes que andam independentemente. Queda é a causa mais frequente de fratura. Fraturas de membros superiores foi mais frequente em usuários de órteses de joelho-tornozelo-pé (65%) e fraturas de membros inferiores foi mais frequente em pessoas que andam independente (54%) ou em cadeira de rodas (68%). Muitos pacientes que andavam independentemente ou usavam órteses perderam a mobilidade definitivamente após a fratura (20% e 27% respectivamente). Em conclusão o cuidados para evitar as fraturas é muito importante na Distrofia Muscular de Duchenne.

Holanda - o objetivo deste estudo foi determinar as alterações ao exame físico que pudessem prever que haveria a perda da marcha em 2 anos em pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne. Para realizar este trabalho 44 pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne foram acompanhados a cada 6 meses com avaliação física completa. Os resultados demonstraram que crianças com prejuízo da extensão do quadril e da resistência a dorsiflexão do tornozelo tem, respectivamente, 11,5 e 3,7 vezes mais chance de parar de andar em dois anos. Este estudo confirma que a perda da força, especialmente da extensão do quadril e da dorsiflexão do tornozelo são primariamente os fatores preditivos da perda da marcha em portadores de Distrofia Muscular de Duchenne. Estudos deverão ser feitos para poder intervir nestes duas deficiências para melhorar a marcha e manter a deambulação.

Predictive Factors of Cessation of Ambulation in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy

Bakker JPJ, de Groot IJM, Beelen A, Lankhorst GJ: Predictive factors of cessation of ambulation in patients with Duchenne muscular dystrophy.

Objectives: To identify baseline patient and treatment characteristics that can predict wheelchair dependency within 2 yr.

Design: This prospective cohort study included 44 subjects who met study inclusion criteria. The same investigator examined them at 6-mo intervals. Ambulatory status, anthropometric data, muscle strength, range of motion of weight bearing joints, scoliosis, WeeFIM® instrument, Functional Status II revised, and use of standing and walking aids. Cox proportional hazards regression analysis and the stepwise technique were used to search for prognostic factors of wheelchair dependency within 2 yr.

Results: Children with impaired hip extension and ankle dorsiflexion strength are 11.5 (95% confidence interval, 3.2– 40.5) and 3.7 (95% confidence interval, 1.4 –9.7) times, respectively, more likely to stop ambulating within 2 yr.

Conclusions: This study confirms that strength loss, specifically in hip extension and ankle dorsiflexion, are the primary predictors of loss of ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Further research is needed for medical interventions that can improve hip extension or ankle dorsiflexion and actually can improve ambulation.

USA - O nosso organismo reage a qualquer substância ou agente estranho com a produção de anticorpos ou outros agentes de defesa. A utilização de vírus para levar o gene da distrofina aos músculos em vários modelos experimentais tem ocasionado reações imunológicas nos músculos o que acarreta a necessidade de utilização de drogas imunossupressoras como nos transplantes de órgãos. Este artigo recente aborda vários exemplos de terapia gênica em animais com distrofia muscular experimental e tenta estudar quais os mecanismos desta reação imunológica. Entender por que estas alterações ocorrem permitirá tentar evitá-la ou minimizá-la.

USA - 180 cientistas e médicos se reuniram no Arizona para discutir os recentes avanços em quatro doenças neuromusculares.

- as vantagens do tratamento com cortícoides para retardar a evolução da doença mas a necessidade de acompanhamento períódico para prevenção dos seus efeitos colaterais; foram discutidos esquemas de tratamento (diário, semanal, 10 dias com e 10 dias sem) e tipos de corticóides empregados (prednisona, deflazacort).

- avanços na pesquisa da melhor forma de terapia gênica na distrofia muscular de Duchenne: que parte do gene é necessária, qual o melhor vírus para levar o gene, etc

- foram relatados os resultados de dois pacientes que receberam injeção do gene da sarcoglican no pé; uma apresentou pequena expressão da proteína enquanto o outro não. Estes resultados não foram conclusivos já que os pacientes com esta forma de distrofia podem apresentar a expressão do gene nos músculos do pé. Outros estudos serão realizados em breve.

- melhores formas de diagnosticar a doença podendo contribuir para esclarecer a evolução da doença de acordo com a alteração genética apresentada.

Inglaterra - os autores revisaram 197 pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne atendidos no Centro Muscular de Newcastle no período de 1967 a 2002 procurando determinar quanto aumentou a sobrevida e o impacto da utilização da ventilação noturna domiciliar. Nenhum dos pacientes estudados fez uso de corticóides. Os resultados mostraram que a sobrevida se elevou dos 14,4 anos na década de 60 à 25,3 anos na década de 90 com a utilização de ventilação noturna. A cardiomiopatia contribui para reduzir a sobrevida de 19 anos para 16,9 anos. Os resultados demonstram que a ventilação noturna domiciliar aumenta a sobrevida em 53%. Este estudo será publicado em breve na revista Neuromuscular Disorders.

Survival in Duchenne muscular dystrophy: improvements in life expectancy since 1967 and the impact of home nocturnal ventilation

We reviewed the notes of 197 patients with Duchenne muscular dystrophy whose treatment was managed at the Newcastle muscle centre from 1967 to 2002, to determine whether survival has improved over the decades and whether the impact of nocturnal ventilation altered the pattern of survival. Patients were grouped according to the decade of death and whether or not they were ventilated. Kaplan Meier survival analyses showed significant decade on decade improvement in survival. Mean age of death in the 1960s was 14.4 years, whereas for those ventilated since 1990 it was 25.3 years. Cardiomyopathy significantly shortened life expectancy from 19 years to a mean age of 16.9 years. Better coordinated care probably improved the chances of survival to 25 years from 0% in the 1960s to 4% in the 1970s and 12% in the 1980s, but the impact of nocturnal ventilation has further improved this chance to 53% for those ventilated since 1990.

Inglaterra - grupo de especialistas reunidos na cidade de Newcastle sob patrocínio da "Muscular Dystrophy Campaign" publicaram (na Revista Neuromuscular Disorders) um documento contento um consenso sobre as recomendações para a realização de exercícios e utilização de órteses em portadores de doenças neuromusculares. As informações são baseadas nos conhecimentos atuais e estudos devem ser feitos para comprovar o benefício de todos os procedimentos. Com relação as crianças que andam é recomendado o alongamento dos músculos da perna , dos frexores do quadril e iliotibial. Exercícios voluntários ativos como natação, hidroterapia e ciclismo são recomendados. Observação para promoção de uma adequada e simétrica postura, para os exercícios e atividades. Atividades como correr em declive ou subir muitas escadas excessivamente devem ser evitadas. Com relação as crianças que não deambulam exercícios são recomendados para manter a postura, simetria e conforto. Com relação as órteses as recomendações do grupo são: órteses do tornozelo-pé noturnas são recomendadas para manter o comprimento dos músculos da perna; não há consenso quando iniciar o uso mas ela é recomendada quando há perda da dorsiflexão. Andar na ponta dos pés é uma adaptação que permite manter o caminhar nos pacientes com Distrofia e o uso de próteses não deve prejudicar esta adaptação. Quando ocorre a perda da marcha a órtese tornozelo-pé pode ser usada durante o dia para prevenir contraturas e deformidades do pé; ela também é recomendada durante o dia após a cirurgia do tendão aquileo. A órtese joelho-tornozelo-pé pode prolongar a deambulação em aproximadamente dois anos na Distrofia Muscular de Duchenne; ela podem prevenir as contraturas nos membros inferiores e se a deambulação se prolonga além dos 13 anos retarda o aparecimento da escoliose. Pacientes adultos com distrofia muscular (sejam Becker, Duchenne ou as formas de distrofia do tipo adulto) devem prosseguir com as atividades físicas orientadas para cada tipo de distrofia. Na distrofia fascio-escápulo-umeral a fadiga por esforço excessivo pode ser observada mas não há contra-indicação para a realização de esforços físicos. Exercícios ativos com baixa resistência também podem ser prescritos.

IMPORTANTE: estas recomendações são para especialistas. Consulte sempre seu fisioterapeuta e seu médico para receber as orientações adequadas. É importante você saber que os exercícios físicos são parte importante do tratamento da Distrofia Muscular.

Summary: It must be emphasised that these recommendations are based on current expert opinion only and that research is needed to improve the evidence base in all the areas suggested.

1. Daily stretches to the gastrocnemius–soleus complex, hip flexors and iliotibial band.

2. Encourage voluntary active exercise such as swimming or hydrotherapy and cycling (may be motor assisted).

4. Eccentric activities such as running downhill and excessive walking downstairs to be avoided.

1. Mobilising passive or active assisted exercises to maintain and promote symmetry and comfort. These may be land based programmes or in water if preferred.

Wheelchair/seating prescription, respiratory and spinal management have not been discussed in this workshop but they are clearly important issues that need consideration in the holistic management of the young person.

1. Night-time AFOs in addition to stretching daily are recommended for ambulant children with DMD to maintain the length of the gastrocnemius–soleus complex. There is no evidence on when to supply night splints but it is recommended that this be when there is loss of dorsiflexion.

2. AFOs are not recommended for ambulant children with DMD as this compromises their ability to walk by preventing characteristic equinus gait. In ambulant children with other neuromuscular disorders careful assessment is essential to ensure that walking is not compromised.

3. Clinical experience suggests that daytime AFOs should be supplied once ambulation is lost to prevent painful contractures and foot deformity. If tenotomies are performed in the non-ambulant child AFOs should be worn during the day.

4. KAFOs can be used to prolong ambulation for approximately 2 years in DMD. They can also help delay the onset of lower limb contractures and weaker evidence suggests that prolonging ambulation beyond 13 years may delay the onset of scoliosis. They should be supplied at the time of loss of ambulation by an orthotist with experience in neuromuscular disorders.

5. The benefit of a standing posture in the non-ambulant child to control contractures is logical but not evidenced. Standing frames or swivel walkers may be used in children with neuromuscular disorders.

1. An accurate diagnosis should be made so that the possible complications and manifestations of the disease can be considered in devising a physical treatment plan and assessment programme.

2. The possibility of overuse fatigue, pain or weakness should be considered especially in FSH muscular dystrophy but there is no reliable evidence to suggest that exercise is contraindicated.

3. Active low resistance exercise may be prescribed to improve strength and endurance in relatively well maintained muscles (stronger than grade 3 MRC scale).

4. Where possible active exercise on a regular basis to promote general physical health to be encouraged.

5. Patients with myotonic dystrophy may be given an active resisted exercise regime but may need additional support and motivation.

7. AFOs may be used in ambulant patients with foot drop but not effective if plantar grade cannot be achieved

França - o Instituto de Miologia da França em conjunto com a empresa Transgene está realizando a primeira pesquisa em terapia gênica em pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne/Becker (notícia divulgada no site em 11/06/2002). O resultado que estava programado para este final do ano deverá demorar mais tempo. Através do e-mail recebido do Instituto fui informado que o último paciente esta sendo incluído no estudo e os resultados serão divulgados no começo de 2003. A integra do e-mail é o que segue:

"Dear Dr. Feder,

Thank you very much for your mail and for your interest in neuromuscular
disorders. To answer your question, the trial on Duchenne muscular
dystrophy is not yet completely finished, currently the last patient is
enrolled. This means that the results of the trial will probably be known
by early next year.

I hope this is helpful,
Yours sincerely,

Jacques Salama
Secretaire General"

O resumo desta pesquisa em inglês segue abaixo: Current protocol of a research phase I clinical trial of full-length dystrophin plasmid DNA in Duchenne/Becker muscular dystrophies Part II: clinical protocol

Norma Beatriz Romeroa,*, Olivier Benvenisteb, Christine Payana, Serge Braunc, Patrick Squibanc,Serge Hersonb, Michel Fardeaua

A phase I clinical study on gene therapy in Duchenne and Becker muscular dystrophy, open, without direct individual benefit for thepatient, is being performed at the Pitie´-Salpeˆtrie`re Hospital, Paris. The aims of this project are: (a) to determine the tolerance and the safety of the intramuscular administration of dystrophin cDNA and (b) to study the quality of the gene transfer in vivo in human patients affected byDuchenne and Becker muscular dystrophy. This clinical trial is conducted sequentially and includes three cohorts of three patients each. Patients must be at least 15 years of age. Diagnosis of Duchenne and Becker muscular dystrophy was confirmed by molecular analysis of the dystrophin gene and for each patient the abnormal expression of dystrophin was confirmed, in skeletal muscle, with antibodies directed against the deleted part of the dystrophin. This phase I study is scheduled to be completed by the end of 2002.

USA - o uso dos corticóides é o mais efetivo tratamento na distrofia muscular de Duchenne. O uso de corticóides diariamente causa maior incidência de efeitos colaterais. Vários esquemas tem sido testados para manter os bons resultados e diminuir os efeitos colaterais. Neste trabalho 20 meninos com distrofia muscular receberam prednisona duas vezes na semana em alta dose (5mg/Kg/dose). Os resultados demonstraram que neste esquema de tratamento houve aumento da força muscular após 6 a 12 meses de tratamento com poucos efeitos colaterais, mas sem retardar o aparecimento de contraturas musculares.

Resumo do artigo: doses diárias de prednisone aumenta a força muscular em meninos com distrofia muscular de Duchenne, mas os efeitos colaterais são universais. Nos usamos um esquema de tratamento com prednisona diferente para determinar se há melhora com poucos efeitos colaterais. Prednisona foi administrada sexta e sábado (5mg/Kg/dose). Esta dose é duas vezes maior que a dose diária habitualmente usada de prednisona (0,75mg/Kg/dia). Vinte meninos (8 + 1,2 anos) foram tratados. Os resultados foram comparados com 18 não tratados (6,1+1,2 anos) e a 4 (7,3+ 0,6 anos) que receberam dose diária de prednisona. Houve um aumento da força dos membros superiores em 95% dos meninos em 6 meses e em 100% nos membros inferiores. Após 6 meses 16 continuaram o tratamento por mais de doze meses (22 + 1,5 meses). Quinze mantiveram mais força do que antes do tratamento e oito tiveram aumento adicional da força muscular. Seis meninos prosseguem neste esquema de tratamento por mais de dois anos. Os resultados benéficos prosseguem ao longo de todo o tratamento, com resultados superiores aos que apresentavam no início do tratamento. Os testes funcionais melhoraram em meninos com menos de 8 anos sem contraturas. Três meninos que não apresentavam força no músculo da perna perderam a marcha em 6 meses. Outros 8 meninos perderam a marcha em 12 a 24 meses; nestes as contraturas se desenvolveram. O crescimento foi mantido em todos os pacientes. Não houve aumento do peso nos tratados com este esquema de tratamento. O uso de prednisona duas vezes por semana aumenta a força muscular por mais de 6 a 12 meses na maioria dos pacientes mas não retardou o aparecimento de contraturas. Efeitos benéficos podem ser observados por mais de 12 meses com poucos efeitos colaterais.

High dose weekly oral prednisone improves strength in boys with Duchenne muscular dystrophy NEW

Department of Neurology, Saint Louis Children’s Hospital, Washington University School of Medicine, Box 8111, 660 S. Euclid Avenue,63110 Saint Louis, MO, USA

Department of Pediatrics, Saint Louis Children’s Hospital, Washington University School of Medicine, Box 8111, 660 S. Euclid Avenue,63110 Saint Louis, MO, USA

Daily prednisone improves strength in boys with Duchenne muscular dystrophy, but side effects are almost universal. We used a different dosing regimen of prednisone to determine if benefit to boys with Duchenne muscular dystrophy might be maintained with fewer side effects. Twice weekly oral prednisone was given each Friday and Saturday (5 mg/kg/dose). This total dose is twice as high as the daily low dosage prednisone regimen (0.75 mg/kg/day). Twenty boys (8.0 ^ 1.2 years) were treated. Historical control groups included 18 untreated boys (6.1 ^ 1.6 years) and four boys (7.3 ^ 0.6 years) treated with daily prednisone. Strength (using a hand-held manometer and grip meter) and timed functional testing were measured. There was an improvement in upper extremity strength for 95% of boys (n ¼ 20) at 6 months using quantitative strength testing. Improvement in lower extremity strength occurred in all boys with antigravity quadriceps strength (17/17). The improvement (P ¼ 0:001 for proximal upper extremities; P ¼ 0:002 for grip; and P , 0:0001 for proximal lower extremities) was significant compared to untreated boys. Sixteen boys were treated continuously for more than 12 months (22 ^ 1.5 months). Of these, 15 remained significantly stronger than prior to treatment and 8/16 showed additional gains in strength after six months of treatment. Six boys were on the weekly prednisolone 2 years or longer without interruption. All six had upper and lower extremity strength at follow-up that was as good or better than at baseline. Functional testing improved in boys less than 8 years without contractures. Three boys without antigravity quadriceps strength at the start of treatment lost the ability to walk unassisted within 6 months. Eight other boys lost the ability to ambulate unassisted between 12 and 24 months of treatment. In each, progressive contractures developed. Linear growth was maintained in all boys on weekly treatment. Obesity rates did not differ from untreated boys. Twice weekly prednisone improved strength over 6–12 months in the majority of boys, but did not slow contracture development. Sustained benefit beyond 12 months is possible with fewer side effects compared to daily prednisone.

Espanha - os médicos da Espanha compararam os resultados de dois grupos de pacientes com Duchenne: 10 receberam deflazacort, um tipo de corticóide e 10 que recusaram o tratamento. Os que receberam deflazacort mostraram uma estabilização da força e da performace funcional. Além disso, 70% apresentaram melhora do balanço muscular mas somente 2% apresentaram melhora funcional. Os efeitos positivos duraram em média 12 meses. Perda da marcha independente ocorreu em idade semelhante nos dois grupos. Na conclusão dos autores os corticóides produziram estabilização clínica e melhor força muscular. Melhora funcional e a perda da marcha não foi diferente nos que tomaram ou não corticóides provavelmente porque esta perda está melhor relacionada com as contraturas das articulações.

USA - nesta semana dois trabalhos abordam as alterações cerebrais na distrofia muscular. O primeiro é uma revisão das alterações cerebrais em pacientes com distrofia muscular ressaltando o papel da proteína distrofina no sistema nervoso central. Este trabalho relata que 1/3 dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne tem algum tipo de retardo mental, não progressivo, e de intensidade leve a moderada. O segundo é um artigo da revista Quest que aborda as alterações neurológicas em diversas doenças neuromusculares. Há referência a uma porcentagem menor de retardo mental na distrofia de Duchenne e Becker (5%) e de alterações do aprendizado e de algumas alterações na memória (repetição de palavras ou identificação de sons recém ouvidos). Há também descrição de alterações emocionais e há pesquisas tentando identificar o papel da distrofina na sistema nervoso. Em algumas formas de distrofia muscular congênita as alterações neurológicas são mais severas com retardo mental mais severo e convulsões. Na distrofia miotônica que se manifesta na vida adulta tem alterações neurológicas leves e as congênitas se acompanham de grandes alterações neurológicas.

Japão - a distrofia de Duchenne e Becker são formas de distrofia muscular ligada a um mesmo gene defeituoso. Em alguns casos a diferenciação da forma de distrofia é difícil clínicamente, sendo denominadas de formas intermédiárias da doença. Em um paciente com esta forma intermédiária os linfócitos foram estudados sendo encontrados três formas de mRNA, a estrutura da célula responsável pela transcrição das informações do DNA para a síntese de proteínas. A presença de 3 mRNA promoverá a criação de três formas de proteínas defeituosas e pode ser o motivo desta forma intermediária. O estudo do mRNA poderá se constituir em uma nova forma de tratamento do defeito genético, que poderá atenuar os sintomas das formas mais severas de distrofia muscular.

Inglaterra - a cirurgia da coluna é necessária em alguns pacientes com distrofia muscular que apresentam escoliose; a cirurgia contribui para melhorar a capacidade respiratória. O sangramento na cirurgia é maior nos portadores de distrofia do que em pacientes que não apresentam esta doença. Neste trabalho os cirurgiões utilizaram a droga aprotonin para reduzir o sangramento. Esta droga que tem mecanismo de ação conhecido (antifibrinolítico e preserva a função plaquetária) demonstrou nos pacientes estudados a aprotonin reduziu o sangramento e a necessidade de uso de transfusões sanguíneas durante e após a cirurgia.

França - melhora da qualidade de vida é um dos objetivos do tratamento das distrofias musculares. Os pacientes com distrofia muscular, com traqueostomia e submetidos a ventilação mecânica foram comparados em dois modos de ventilação mecânica quanto a capacidade de manter a fala. O uso da ventilação mecânica por BPPV (bilevel positive-pressure ventilation) promoveu melhor fala e sem efeitos deletérios.

USA - a hipertermia maligna é uma séria complicação de cirurgias; pacientes com distrofias musculares podem apresentar quadro semelhante ao da hipertermia maligna durante anestesias. Neste artigo é feita uma revisão sobre a hipertermia maligna, as formas de diagnóstico e a importância do tratamento adequado. Pacientes com distrofia muscular não podem receber anestésicos gerais chamados de halogenados e não podem utilizar o relaxante muscular denominado succinilcolina; para mais informações ver o texto sobre anestesia no ítem tratamento (http://www.distrofiamuscular.net/anestesia.htm)

Malignant hyperthermia (MH) is a rare, potentially lethal, clinically and genetically heterogeneous pharmacogenic myopathy, which during or after general anesthesia manifests as MH crisis (MHC) in genetically predisposed, but otherwise mostly normal, individuals (MH susceptibles) in response to anesthetic-triggering agents. MHC can also occur in patients with central core disease. MCH-like crises have been reported in those with Duchenne/Becker muscular dystrophy, myotonic dystrophy, mitochondriopathy, and various other conditions. MH susceptibility is diagnosed if there is an MHC in the individual or family history or by the in vitro caffeine-halothane contracture test. Although screening for mutations in the ryanodine-receptor-1 gene and the dihydropyridine-receptor gene, respectively, could further substantiate the diagnosis, the caffeine-halothane-contracture test still remains the gold standard for diagnosing MH susceptibility. The most well-known triggers of an MHC are depolarizing muscle relaxants and volatile anesthetics. Therapy of an MHC comprises discontinuation of triggering agents, oxygenation, and correction of the acidosis and electrolyte disturbances, treatment of arrhythmias, cooling, and dantrolene. If MH susceptibility is not known preoperatively and an MHC unexpectedly interrupts anesthesia, consultation by a specialist in MH susceptibility after anesthesia is essential to investigate the patient for MH susceptibility or subclinical myopathy, guide laboratory investigations, manage therapy, and counsel the family on further risk. To further reduce morbidity and mortality of those with MHC, anesthesiologists and neurologists should be well educated and should strengthen their clinical vigilance. Research should be intensified and extended with regard to the development of new in vitro tests to further elucidate the heterogeneous genetic background of MH susceptibility.

Australia - alguns casos são descritos de doença cardíaca em mulheres que tem o gene da distrofina (não tem a distrofia, mas tem o gene). Um estudo anterior tinha identificado 15% de alterações cardíacas em portadoras do gene com menos de 16 anos. Estes pesquisadores realizaram avaliação cardíaca (eletrocardiograma e ecocardiograma) em 23 meninas dos 6,2 a 15,9 anos de idade. Nenhuma anormalidade cardíaca foi encontrada. Este resultado demonstra que nesta faixa etária não seria necessário a realização de exames cardíacos nestas meninas. Este trabalho será publicado em breve na revista Neuromuscular Disorders.

Cardiac assessment in childhood carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies

Cardiac disease in adult female carriers of the X-linked dystrophinopathies, Duchenne and Becker muscular dystrophies, is a wellrecognised entity. A single study has reported a 15% incidence of cardiac abnormalities in female carriers under 16 years. Our study aims, clinically and with electrocardiograph and echocardiograph, to determine the incidence of cardiac abnormality in young girls who are proven carriers of X-linked dystrophinopathies. Twenty-three girls aged 6.2–15.9 years were assessed. All had normal cardiac examination. None had electrocardiograph abnormalities consistent with dystrophic cardiomyopathy. Left ventricular fractional shortening ranged from 33 to 55% (normal . 28%). Septal thickness, posterior wall thickness and wall thickness ratio were within normal limits. No cardiac abnormalities have been demonstrated in young girls who are proven carriers of X-linked dystrophinopathies in our study. This has important implications for planning timing of carrier determination and cardiac assessment.

Itália - o uso de corticóides na distrofia muscular está bem estabelecido cientificamente. Existem discussões sobre a melhor forma de administrar os corticóides, e o tipo de corticóide a ser empregado. Há cerca de um ano estão sendo divulgados estudos sobre o uso precoce de corticóides na distrofia muscular de Duchenne, as vezes antes do início dos sintomas. O objetivo deste estudo foi comparar o efeito da prednisona, uma forma de corticóide, em doses baixas e em dias alternados em 5 meninos com 2 a 4 anos com Duchenne. Os resultados foram comparados ao de meninos que não fizeram uso da medicação. Após 55 meses de tratamento as crianças apresentaram capacidade de subir escadas enquanto dois de 3 meninos que não receberam a medicação perderam esta capacidade. Os efeitos colaterais observados foram declínio no ritmo de crescimento e excessivo ganho de peso (em três pacientes com prednisona e em um que não fez uso de medicação). Pelo seu resultado efetivo em prolongar a função, mas não recuperar a função perdida, os autores deste estudo recomendam o uso de doses baixas de corticóides assim que o diagnóstico é feito.

USA - na revista Quest de janeiro de 2003 é publicado um resumo dos avanços no tratamento das doenças neuromusculares nos últimos anos. Na reportagem é reforçado o papel dos corticóides no tratamento das distrofias musculares. São abordadas superficialmente as pesquisas com a gentamicina, utrofina e células tronco. Com relação as demais distrofias é dada enfase a descoberta dos genes relacionados a várias formas de distrofia o que permitirá desenvolver no futuro melhores formas de tratamento.

Holanda - Dezesseis participantes de diversos locais da Europa, especialistas em cardiologia e em distrofia muscular, se reuniram para estabelecer recomendações para os cuidados cardíacos de pacientes com distrofia muscular e para definir áreas que necessitam de futuras pesquisas. Este artigo está no número de fevereiro de 2003 da revista Neuromuscular Disorders.

1) Pacientes deverão fazer exames cardiológicos (ecocardiograma e eletrocardiograma) ao diagnóstico.

2) Os exames devem ser repetidos a cada dois anos até os 10 anos e anualmente após esta idade.

3) Avaliação da função respiratória deve ser realizada em paralelo com a avaliação da função cardíaca.

4) O tratamento recomendado inclue as drogas inibidoras da enzima conversora da angiotensina e com beta bloqueadores.

5) Não há evidência que o uso concomitante de corticóides possa Ter um efeito deletério sobre a função cardíaca e não há contra-indicação para o seu uso concomitante com os inibidores da enzima conversora da angiotensina.

6) A presença de escoliose ou insuficiência respiratória pode ser critério para não indicação de transplante cardíaco.

7) Há necessidade de novos estudos para avaliar quando iniciar o tratamento e se o tratamento prévio ao aparecimento dos sintomas possa retardar a evolução da doença.

8) Exames mais sofisticados que estão sendo desenvolvidos irão auxiliar nesta avaliação e não fazem parte da rotina no momento.

Envolvimento cardíaco é frequente na dostrofia muscular de Becker e frequentemente é desproporcional ao envolvimento muscular.

1) Pacientes deverão fazer exames cardiológicos (ecocardiograma e eletrocardiograma) ao diagnóstico

3) Os tratamento utilizados são os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os betabloqueadores.

Cerca de 10% da mulheres portadoras de mutação do gene da distrofina apresentam insuficiência cardíaca sem envolvimento muscular.

1) Todas as portadoras devem fazer o ecocardiograma e o ECG ao diagnóstico ou após a idade de 16 anos e os exames devem ser repetidos a cada 5 anos ou menos dependendo das alterações encontradas.

2) Mulheres que apresentam os sintomas musculares ou cardíacos devem ser acompanhadas mais de perto.

3) Inibidores da enzima conversora da angiotensina ou betabloqueadores são os tratamentos mais indicados.

Argentina - pacientes com distrofia muscular podem apresentar obesidade por múltiplas causas (inatividade, uso de corticóides, etc). O método habitual de avaliação de obesidade que é utilizado por todo mundo em todas as doenças pode não ser adequado na distrofia muscular; este método é o índice da massa corpórea, obtido pela divisão do peso pela altura ao quadrado. Na distrofia muscular, com a atrofia muscular, o índice pode ser normal e o paciente estar apresentando excesso de tecido gorduroso. Para isto outros métodos tem sido estudados para avaliação nutricional como o índice que avalia o peso em relação a creatina urinária. Nesta pesquisa realizada na Argentina com 34 pacientes com distrofia muscular de Duchenne se observou pelo índice da massa corpórea 5 pacientes com sobrepeso. Utilizando o índice com a dosagem da creatina urinária 30 apresentavam sobrepeso. Este índice se mostrou mais adequado para avaliação nutricional em pacientes com distrofia muscular.

Pessolano FA, Suarez AA, Monteiro SG, Mesa L, Dubrovsky A, Roncoroni AJ, De Vito EL - Argentina

Objective: To study the nutritional status of patients with Duchenne muscular dystrophy and amyotrophic lateral sclerosis.

Design: A total of 34 Duchenne muscular dystrophy and seven amyotrophic lateral sclerosis patients were studied. Body mass index, patient’s body weight for zero muscle mass as a percentage of the theoretical weight for zero muscle mass, and creatinine-height index were calculated.

Results: Substantial differences were found between body mass index and percentage of expected weight for zero muscle mass. No amyotrophic lateral sclerosis patients were classified as overweight by body mass index, whereas five were overweight by the percentage of expected weight for zero muscle mass method. Five Duchenne muscular dystrophy patients were classified as overweight by body mass index, and 30 were overweight by the percentage of expected weight for zero muscle mass. According to the creatinine-height index, no patient with amyotrophic lateral sclerosis or Duchenne muscular dystrophy showed normal body muscle mass. No correlation was found between creatinine-height index, percentage of expected weight for zero muscle mass, and body mass index.

Conclusions: The body mass index should be used with caution for the evaluation of the nutritional status of patients with amyotrophic lateral sclerosis and Duchenne muscular dystrophy. Indices that incorporate the assessment of the compartmental distribution of muscle and fat are more sensitive.

USA - pesquisadores da Universidade de Utah desenvolveram um novo teste para detecção da Distrofia Muscular de Duchenne que consegue ser mais eficiente que os testes atuais com "baixo custo". O teste permite identificar os 35% dos casos que o teste atual falha. O teste custará menos de 1000 dólares. O artigo será publicado em abril na Revista "The American Journal of Human Genetics". Este teste permite também identificar as mutações responsáveis pela Distrofia de Becker. Segundo Pat Furlong, da Parent Project, este teste será útil para identificar as mulheres portadoras e será importante para o aconselhamento genético.

Austrália - 23 pacientes com Duchenne tiveram a sua cavidade oral examinada e suas fichas dentárias analisadas. Acúmulo de placa gengival foi observada devido a gengivite embora o número de cáries seja baixa. Distúrbios da forma do dente, do número e da erupção do segundo molar foi observado em 39% dos casos. Alterações da mordida, respiração bucal e macroglossia são algumas das alterações observadas.

Coréia - a utrofina é uma proteína presente no músculo e tem capacidade de substituir a função da distrofina na Distrofia Muscular de Duchenne e Becker. O objetivo desta pesquisa foi identificar a utrofina nos músculos de pacientes com Duchenne e tentar correlacionar o seu achado com a regeneração muscular. Os achados foram comparados aos dos músculos de pacientes com miopatia inflamatória. A utrofina estava presente em 94% dos pacientes com Duchenne e em 75% dos portadores de miopatia inflamatória. A porcentagem de fibras com utrofina foi maior na Distrofia de Duchenne, sendo maior nas pequenas fibras de regeneração. Os resultados demonstraram que a utrofina aumenta em fibras musculares de regeneração tanto na Distrofia de Duchenne como nas miopatias inflamatórias; a presença da utrofina foi proporcional a quantidade de fibras em regeneração.

Itália - há muitas semelhanças nas alterações musculares da distrofia e das doenças inflamatórias. O fator nuclear kB está relacionado a resposta imune, inflamatória e a proliferativa do músculo. O objetivo deste estudo foi identificar o papel deste fator nas doenças inflamatórias e genéticas. Os autores estudando músculo de pacientes conseguiram demonstrar a ativação deste fator na Distrofia Muscular de Duchenne. O papel do fator nuclear kB deverá ser melhor estudado. Este artigo será publicado na revista Neurology daqui há 10 dias.

Activation of nuclear factor- kB in inflammatory myopathies and Duchenne muscular dystrophy NEW

M.C. Monici, MD; M. Aguennouz, PhD; A. Mazzeo, MD; C. Messina, MD; and G. Vita, MD

Abstract—Objective: To investigate the immunolocalization and activation of nuclear factor-kB (NF-kB) in polymyositis, dermatomyositis, and Duchenne muscular dystrophy (DMD). Background: NF-kB is a major transcription factor modulating the cellular immune, inflammatory, and proliferative responses. In skeletal muscle it was demonstrated to play a role in the expression of inducible genes in response to oxidative stress and ischemia/reperfusion injury, and also in myonuclear apoptosis and muscle catabolism. Some data suggest that NF-kB may play a role in the pathogenesis of inclusion body myositis. Methods: Muscle samples from five patients each with polymyositis, dermatomyositis, and DMD and 10 normal controls were studied by immunocytochemistry and Western blot of nuclear extracts for the activated form of NF-kB. NF-kB DNA binding activity was studied by electrophoretic mobility shift assay (EMSA). Results: Immunoreactivity for NF-kB was found in the cytoplasm of all regenerating fibers and in 20 to 40% of necrotic fibers. Western blot analysis of nuclear extracts showed a single band corresponding to 65 kd in all patients. EMSA analysis confirmed activation of NF-kB pathway in inflammatory myopathies and, to a lesser extent, also in DMD. Conclusions: These data indicate that nuclear factor-kB pathway is activated in polymyositis, dermatomyositis, and Duchenne muscular dystrophy. It may play a role in modulating the immune response and in regulating myogenesis and muscle repair.

Itália - o fator de crescimento do nervo é expresso também nos músculos e pode estar envolvido na regeneração muscular. Nesta pesquisa os autores estudaram este fator nos músculos de pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne e Becker. O fator de crescimento do nervo foi identificado nas fibras regenerativas, nos miofibroblastos e nos mastócitos. As outras células, incluindo células de músculos normais e de portadores de miopatia inflamatória não expressavam este fator. Os autores acreditam que este fator possa exercer um papel na regeneração muscular e também no bloqueio da fibrose dos músculos na distrofia muscular.

Itália - o hormônio de crescimento exerce um efeito positivo na insuficiência cardíaca. Como os pacientes com Duchenne e Becker podem desenvolver cardiomiopatia dilatada (insuficiência cardíaca com aumento do tamanho do coração) os pesquisadores decidiram testar o hormônio de crescimento em 6 pacientes com distrofia de Duchenne e 10 com Becker com evidência de envolvimento cardíaco. Os pacientes foram tratados por 3 meses com o hormônio de crescimento humano e os resultados foram comparados com pacientes que não receberam a medicação. Os resultados demonstraram que o hormônio de crescimento induz a hipertrofia do músculo cardíaco com uma significante redução do fator natriurético e um pequeno aumento da função cardíaca e sem alterações nos músculos esqueléticos e sem efeitos colaterais.

IMPORTANTE: o excesso de hormônio de crescimento pode induzir a prejuízo da função cardíaca. Este resultado precisa ser avaliado após maior tempo de tratamento e com maior número de pacientes.

European Heart Journal (2003): A preliminary randomized study of growth hormone administration in Becker and Duchenne muscular dystrophies

Antonio Cittadinia, Lucia Ines Comi, Salvatore Longobardi, Vito Rocco Petretta, Cosma Casaburia, Luigia Passamano, Bartolomeo Merola, Emanuele Durante-Mangoni, Luigi Saccà, Luisa Politano

Aim Since growth hormone (GH) has proven beneficial in experimental heart failure, and the natural history of Duchenne muscular dystrophy (DMD) and Becker muscular dystrophy (BMD) is frequently complicated by the development of dilated cardiomyopathy, we administered GH to six patients with DMD and 10 with BMD, with the evidence of cardiac involvement.

Methods and results Patients were randomized to receive for 3 months either placebo or recombinant human GH, in a double-blind fashion. In GH-treated patients, left ventricular (LV) mass increased by 16% in BMD and by 29% in DMD (both p<0.01), with a significant increase of relative wall thickness (+19%). Systemic blood pressure remained unchanged, while LV end-systolic stress fell significantly by 13% in BMD and by 33% in DMD, with a slight increase of systolic function indexes. No changes were observed related to cardiac arrhythmias and skeletal muscle function in the patient groups during the treatment period, nor any side effects were observed. Brain natriuretic peptide, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alfa circulating levels were elevated at baseline. While brain natriuretic peptide decreased by 40%, cytokine levels did not exhibit significant variations during the treatment period.

Conclusions The 3-month GH therapy in patients with DMD and BMD induces a hypertrophic response associated with a significant reduction of brain natriuretic peptide plasma levels and a slight improvement of systolic function, no changes in skeletal muscle function, and no side effects.

Inglaterra - neste estudo de 88 pacientes com Duchenne, 46 apresentavam problemas urinários identificados por um questionário; 9 realizaram um exame invasivo denominado estudo urodinâmico; destes pacientes, oito apresentavam pequena capacidade vesical, bexiga hiperreflexa, e o nono estudado após a cirurgia da coluna apresentava hiperreflexia da bexiga e discinesia do músculo detrusor da bexiga. As alterações da bexiga podem ser tratadas.

Canadá - o envolvimento do coração na distrofia muscular de Duchenne é bem conhecido. Não existem relatos dos efeitos dos corticóides sobre a função cardíaca. Para fazer este estudo eles analisaram retrospectivamente os exames de crianças com distrofia muscular de Duchenne tratados com deflazacort, um tipo de corticóide, em um protocolo padronizado (cada criança recebia uma determinada dose dependendo da idade. Foram incluídas crianças de 10 a 18 anos. A administração de corticóides se iniciou com 8,4 + 2 anos. A dose inicial de deflazacort foi de 0,9mg/Kg/dia acompanhada de suplemento de vitamina D e cálcio. Os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos. As crianças que receberam deflazacort, comparadas com as que não receberam apresentavam melhor função cardíaca. A melhora da função cardíaca se acompanhou de melhora da função respiratória e da função muscular. Os efeitos colaterais mais comuns foram retardo do crescimento e catarata assintomática. Novos estudos devem ser feitos para avaliar a duração do benefício desta modalidade de tratamento.

Cardiac involvement in Duchenne muscular dystrophy (DMD) is well described. Although the effect of deflazacort, an oxazolone derivative of prednisone, on skeletal and pulmonary muscle function has been described, there is no information on the effects of deflazacort on myocardial function. The purpose of this report is to examine the effect of deflazacort on cardiac function in patients with DMD. This is a retrospective cohort study of patients seen at the Bloorview MacMillan Children’s Center, Toronto, Canada. Patients with DMD between the ages of 10 and 18 years were included in the study. Administration with deflazacort was begun at a mean age of 8.4 + 2 years. The initial dose of deflazacort was 0.9 mg/kg/day along with daily oral supplements of vitamin D and calcium. As per standard protocol, the dose of deflazacort decreased with the duration of treatment (at 10 years, the mean dose of deflazacort was 0.76 + 0.19 mg/kg/day; at 15 years 0.61+ 0.20 mg/kg/day; and at 18 years 0.59 + 0.15mg/kg/day). All patients took deflazacort for at least 3years.This is the first published study examining the effects of deflazacort treatment on cardiac function in patients with DMD. We found that patients who had been receiving deflazacort for > 3 years were more likely to have preserved cardiac function than those who had not received the medication. Preservation of cardiac muscle function was associated with better pulmonary and skeletal muscle function. Cardiac dysfunction did not correlate with patient age, blood pressure, or weight. Significant adverse effects from the medication were uncommon apart from growth limitation and asymptomatic cataracts. Long-term studies are important to determine the duration of benefit on gross motor, pulmonary, and cardiac function.

USA - Caquexia, desnutrição profunda, é uma causa de morte precoce. Perda de peso na Distrofia Muscular de Duchenne pode ocorrer pela perda da capacidade de se alimentar sozinho ou por fadiga (dificuldade para engolir ou aspiração do conteúdo do estômago são sintomas raros nesta doença). Nesta pesquisa foram estudados 9 meninos submetidos a cirurgia de escoliose e perderam mais de 5% do peso; eles foram comparados aos que ganharam peso após a cirurgia e aos que não fizeram esta cirurgia. Eles observaram que os que perderam peso não tiveram redução da força do músculo bíceps mas não tinham a capacidade de se alimentar sozinho e provavelmente esta foi a causa da perda de peso. Os autores sugerem uma avaliação da alimentação no pós operatório de cirurgias.

Holanda - uma linha de pesquisa que está sendo desenvolvida na Holanda, Japão, Austrália, Cingapura e outros centros é a da correção do defeito genético; utilizá-se oligonucleotídeos que ajudam a célula a suplantar o ponto de mutação e produzir distrofina. Neste trabalho eles utilizaram células de 6 diferentes pacientes e no laborátorio esta técnica deu excelente resultado: mais de 75 por cento das células passaram a produzir distrofina. A produção se iniciou com 16 horas do processo com pico de 2 dias e se manteve por pelo menos uma semana. Este é um bom caminho para as pesquisas.

Canadá - a agressão das células por diferentes causas pode levar a formação de radicais de oxigênio que podem contribuir para agravar a lesão. Neste artigo que será publicado em um dos próximos números da revista Free Radical Biology & Medicine os pesquisadores dosaram na urina um marcador da formação dos radicais livres; os resultados demonstraram que nas distrofia de Duchenne e Becker havia aumento destes radicais enquanto nos portadores de distrofia miotônica e nos pacientes não portadores de distrofia os resultados foram normais. O bloqueio destes radicais livres pode ser um caminho para retardar a evolução das distrofias.

Departments of *Kinesiology and †Medicine (Neurology and Rehabilitation), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada

Abstract—Duchenne muscular dystrophy (DMD) is associated with an increase in oxidative stress. We measured 24 h 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) excretion in 24 patients with MD (DMD + Becker’s MD), 23 with myotonic dystrophy, and 34 healthy controls. The 8-OHdG/creatinine ratio was higher in patients with dystrophinopathy ( 48%, p < .01) but not myotonic dystrophy, as compared to healthy controls. These results indicate that 8-OHdG excretion can be used as a marker of oxidative stress in clinical trials with dystrophinopathy.

Avaliação psicológica foi realizada em 74 meninos com distrofia muscular de Duchenne; um dos testes realizados foi o teste dos três desejos e os resultados foram semelhantes ao de outros meninos não portadores de distrofia. Apesar do stress decorrente da doença os desejos dos meninos com Duchenne é semelhante ao demais meninos.

USA - os pacientes portadores de doenças neuromuscular são considerados em algumas situações como "doentes terminais" (doentes sem possibilidade de tratamento). Mas as maiores complicações desta doenças são os problemas respiratórios que podem ser adequadamente controlados com o uso de aparelhos (ventilação não invasiva, BIPAP). O uso deste equipamento melhora a sobrevida e a qualidade de vida. J.Bach, um dos maiores especialistas dos cuidados respiratórios nas doenças neuromusculares, discute neste artigo é que muitos pacientes não são orientados sobre a possibilidade deste tratamento e muitos profissionais não levam em conta a qualidade de vida relacionada com o uso do equipamento. A evolução dos conhecimentos sobre a doença deverá levar também a uma mudança de postura perante a doença.

Austrália - os autores deste artigo que será publicado na Revista Lancet Neurology de maio fazem uma revisão dos tratamento atualmente utilizados na distrofia muscular de Duchenne e fazem um levantamento de todas as pesquisas em andamento com terapia gênica, células tronco, medicamentos, etc. Infelizmente não podemos reproduzir as tabelas do trabalho pois elas são protegidas por direitos autorais.

(Lancet Neurology, 2003, vol. 2, may ) Novel therapies for Duchenne muscular dystrophy: Review

The development of therapeutic strategies that overcome the unique problems posed by Duchenne muscular dystrophy (DMD) has lead to the development of many contemporary approaches to human disease in general. Various treatment approaches have been explored—such as pharmacological therapies and cell-based, cytokine, and genetic therapies—that are all targeted to specific features of dystrophic DMD muscle pathology. In genetic therapies, the large size of the dystrophin gene has necessitated the development and use of novel functional minidystrophin and microdystrophin genes, muscle-specific promoter systems, and gutted adenoviral systems. In addition to these well defined viral strategies, plasmid vectors and the upregulation of utrophin (a dystrophin homologue) have potential. Various novel genetic approaches—such as antisense-mediated exon skipping, gene correction, and new cytokine approaches—are also being developed. Together these exciting developments bring an effective treatment for DMD closer than ever before.

Bélgica - pesquisadores administraram creatina por 3 meses a 12 meninos com Duchenne e 3 com Becker. Os mesmos pacientes foram estudados sem o uso da medicação. Há uma melhora em alguns testes de força muscular. Não houve efeitos colaterais com a creatina. Apesar do estudo ser realizado com poucas pessoas e por tempo pequeno é mais uma evidência dos benefícios da creatina.

França: anteriormente já tinhamos divulgado que os pesquisadores franceses estavam testando a terapia gênica em pequeno número de pacientes com Duchenne e Becker; esta pesquisa visava exclusivamente testar a segurança desta terapia. Os vírus contento os genes foram injetados diretamente no músculo do antebraço dos pacientes e estes foram estudados alguns meses após. Os resultados demonstraram pela primeira vez que os músculos expressaram a distrofina e que não desencadearam alterações prejudiciais aos músculos. Esta pesquisa será divulgada no Congresso Anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica que se realizará em junho nos Estados Unidos.

Results of Phase I Clinical Trial of Plasmid-Dystrophin Intramuscular Administration into Duchenne and Becker Dystrophy Patients - that will be presented on the 6th Annual Meeting of American Society of Gene Therapy in June 4-8,2003, in Washington.

Norma B. Romero,1 Olivier Benveniste,2 Aurore Choquel,2 Christine Payan,1 Glenn E. Morris,3 Jean-Gerard Guillet,4 Jean-Claude Kaplan,4 France Leturcq,4 Serge Braun,5 Brigitte Mourot,5 Christine Thioudellet,5 Patrick Squiban,5 Serge Herson,2 Michel Fardeau.1

1Institut de Myologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France; 2Clinical Medicine, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière,Paris, France; 3North East Wales Institute, Wrexham, UnitedKingdom; 4ICGM - INSERM U445, and Groupe Hospitalier Cochin Port-Royal, Paris, France; 5Transgene S.A., Strasbourg, France.

Duchenne dystrophy is a recessive X-linked inherited disorder with deletions or mutations in the dystrophin gene. Clinical onset occurs usually before the age of four years and is fatal (death during the third decade of life). A milder form (Becker dystrophy) is of more variable phenotype, but with abnormalities in the same dystrophin gene. After extensive pre-clinical studies in mdx mice and GRMD dogs we have carried out the first gene therapy phase I clinical trial in both Duchenne and Becker patients. The goal of this study was to provide indications on safety of a full-length human dystrophin-plasmid administration and exogenous dystrophin expression in DMD/BMD patients. Many ethical aspects were considered, including age and sequential inclusion of the patients, and low plasmid dosage. Complete data of each patient was carefully analysed by a steering committee composed of investigators, promoters and external, independent experts, before enrolment of the following patient. Three cohorts of 3 patients, presenting with large deletions, were injected in the radial muscle with either a single injection of 200 µg (cohort 1) and 600 µg (cohort 2) of plasmid, or 2 injections 2 weeks apart with 600 µg plasmid (cohort 3). In all patients, a muscle biopsy was performed in the injected site 3 weeks after the first injection. Each biopsy was serially sectioned and studied for the presence of plasmid (PCR) and for dystrophin expression (nested RT-PCR + immunohistochemistry). The histological aspect of the muscle biopsy and local inflammatory processes were analysed. Besides the usual biochemical / cytological blood parameters (including muscle enzymes), patients were also followed for specific immunological endpoints (anti-DNA and antidystrophin cellular and immunological responses) for 3 months after plasmid injection. Normal dystrophin expression was found in few muscle fibers of 2/3 patients of the first cohort and in 1/3 patients of the second cohort. All the 3 patients of the 3rd cohort displayed significant amounts of weakly dystrophin-stained muscle fibers. Plasmid was detected in the injected muscle sample in all patients. All patients showed perfect tolerance to the plasmid administration. Neither anti-DNA nor anti-dystrophin immune response was found. As demonstrated by MRI, EMG and muscle strength analysis, the procedure did not impair the injected muscle function. These results show for the first time that exogenous dystrophin expression can be obtained in DMD/BMD skeletal muscle in vivo following gene transfer, and without adverse effects. This very cautious approach paves the way for further developments. We are currently working extensively (in collaboration with JA Wolff and Mirus Corp.), on a more ambitious, intra-arterial delivery administration of human full-length dystrophin plasmid, that we intend to evaluate in a next human clinical trial

Inglaterra - a cirurgia da coluna para correção da escoliose é tradicionalmente contra-indicada em pacientes com redução da capacidade pulmonar (capacidade vital forçada menor que 30 a 40% do valor predito obtida na prova de função pulmonar que todos os portadores de distrofia devem realizar). O motivo desta decisão seria o maior risco de complicações cirúrgicas nestes pacientes. Os autores deste trabalho compararam os resultados da cirurgia em 30 meninos com distrofia muscular de Duchenne (17 com capacidade vital forçada superior a 30% e 13 com capacidade inferior a este valor). Analisando os resultados (tempo de internação e complicações) os pesquisadores não observaram diferença entre os grupo, concluindo que a cirurgia pode ser realizada, quando necessária, em qualquer paciente com Duchenne independente da capacidade vital forçada.

Canadá - o tratamento com corticóides apesar de benéfico pode se acompanhar de complicações. O uso de corticóides prolonga a deambulação mas aumenta o risco de osteoporose e fraturas. Neste estudo, 33 meninos com Duchenne foram acompanhados retrospectivamente para determinar a incidência de fraturas vertebrais, especialmente após o uso de corticóides. Uma latência de 40 meses após o início dos esteróides é observada até o aparecimento da primeira fratura. No entanto, após 100 meses de tratamento 75% do pacientes apresenta fratura. O artigo será publicado em breve e o resumo em inglês segue abaixo:

Summary: Osteoporosis causes significant morbidity for boys with Duchenne muscular dystrophy. Corticosteroid therapy given to prolong mobility may increase the rate of osteoporosis and risk of fracture. This study of 33 boys with Duchenne muscular dystrophy determined retrospectively the incidence of vertebral fractures particularly after initiation of corticosteroids. A latency period of 40 months after commencement of steroids occurred before the first vertebral fracture appeared. However, by 100 months of treatment approximately 75% had sustained a vertebral fracture. Clin Pediatr. 2003;42:353-356

USA - um artigo que será publicado na revista Drug & Market Development fala sobre os atuais conhecimentos a respeito das distrofias musculares. Há um resumo sobre os genes defeituosos nas distrofias, a incidência da doença, as tentativas de correção da doença por terapia gênica e sobre o uso de células tronco. Um dos parágrafos da conclusão fala da importância da realização de estudos para retardar ou parar a evolução das doenças visto que há um longo caminho até que a terapia gênica esteja disponível. Este é um ponto do grupo FFF - Fight for a Future que pretende investir nesta linha de pesquisas. O resumo disponível do artigo segue abaixo:

IN PRESS: Drug & Market Development) Muscular Dystrophies: Recent Milestones

• This article was been written by G. Thor, PhD and J. Terryberry, BS, who are associated with NeuroConsultants based in San Diego, [email protected]

• Gene therapy human clinical trials have been reactivated after a 2-year freeze. Several gene therapeutic approaches to study Muscular Dystrophies (MD) – a set of neuromuscular diseases wherein muscle atrophies - are being resumed in clinical and preclinical stages.

• About one in 3,000 boys, independent of ethnic background, is born with this disease, which is caused by a mutation or damage of the Duchenne or Dystrophin gene carried on the X chromosome.

• More than 90% of MD genetic defects have been identified and have led to several components of the Dystrophin Glycoprotein complex that are in turn being used as targets for disease manipulation.

• Genetic tests for detecting alterations in the Dystrophin gene or Creatine Kinase detection by a blood test are available for prenatal screening.

• Prevention of MD by gene transfer in a mouse model and the creation of dog models that mimic Muscular Dystrophies phenotypes are enabling researchers to design effective strategies to study and conquer this set of musculature related diseases.

• Stem cell research has gained ground as mice models prove to be rewarding testing grounds for therapeutic manipulation of Dystrophin and other related polypeptides of the Dystrophin Glycoprotein Complex (DGC).

IMPORTANT IN THIS ARTICLE IS THIS CONCLUSION: Although gene therapeutic approaches offer the most promise for an ultimate cure for DMD, gene therapeutics are not expected to be available for several years or longer, meaning that many patients diagnosed at the present time are not likely to benefit from gene therapy. Since the incidence of DMD in the US is about 100,000 new cases per year, DMD is not an orphan disease. Pharmaceutical companies should therefore be interested in developing drugs for DMD; since Orphan Drug status is not applicable. Furthermore, developing drugs for DMD could be made more attractive to pharmaceutical companies as part of an idea to discover drugs for muscle weakness. Synthetic Dystrophin will not pass through the muscle cell membrane and must be produced or introduced inside the membrane by the muscle cell to be effective. WE NEED SAFE TREATMENTS TO DELAY/STOP THE EVOLUTION OF THE DISEASE.

Alemanha - complicações de cirurgias são comuns em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Muitas vezes os sintomas de doença cardíaca podem não ser percebidos. Os autores deste trabalho relatam o caso de um paciente com Duchenne que apresentava eletrocardiograma e ecocardiograma normais antes da cirurgia e que durante a operação da coluna desenvolveu a insuficiência cardíaca.

França - um mês após a notícia ser divulgada por este site (05/05/03), a Transgene e a Associação Francesa contra as miopatias divulgam oficialmente os resultados do primeiro estudo com terapia gênica em portadores de distrofia muscular de Duchenne e Becker. A notícia também foi divulgada pelo site da MDA.

Austrália - este trabalho foi apresentado no Congresso Internacional de Genética em Melbourne na Austrália. Mulheres portadoras da mutação no gene da distrofina podem apresentar alterações cardíacas em frequência variável. Os pesquisadores australianos estudaram a função cardíaca de mulheres de famílias de portadores de distrofinopatias (Duchenne e Becker). Uma mulher com 63 anos apresentava. Duas apresentavam estrutura cardíaca normal (60 e 42 anos). Duas mulheres portadoras, 21 e 39 anos, apresentavam alterações no ecocardiograma (dilatação do ventrículo esquerdo e mínima redução da função cardíaca. Os autores sugerem que apartir do final da adolescência as mulheres devem se submeter a avaliação cardíaca periódica.

Evaluation of cardiac disease in adult female carriers in familial dystrophinopathies (abstract presented on The International Congress of Genetics, July 6-11, Melbourne, Australia)

ROBYN OTWAY¹, Jian Janet Liu¹, Guanglan Guo¹, Jasmine Hessell¹, Peter Macdonald², Anne Keogh², Christopher Hayward², Diane Fatkin¹

¹Sr Bernice Research Programme in Inherited Heart Diseases, Victor Chang Cardiac Research Institute, Darlinghurst, NSW Australia; ²Cardiac Transplant Unit, St Vincent’s Hospital, Darlinghurst, NSW Australia

Dystrophinopathies are a group of X-linked myopathies, including Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), Becker Muscular Dystrophy (BMD) and X-linked Dilated Cardiomyopathy (XLDCM) caused by mutations in the DMD gene, that encodes the large cytoskeletal protein, dystrophin. In males, dystrophinopathies exhibit variable skeletal muscle and cardiac involvement. Clinically evident DCM has been reported to occur in 0-26% of female carriers of DMD and BMD. There is a paucity of data regarding cardiac disease in female carriers with XLDCM. Traditionally, cardiac disease in female carriers has been presumed to be relatively mild and occur in later adult life. We performed clinical and genetic evaluation of 10 adult members of a 4-generation kindred with an atypical BMD/XLDCM phenotype. Sequence analysis of the DMD gene showed a 5’ splice site mutation, exon 1+1G>T. Five females (71%), aged 21 to 64, were carriers for this mutation. Cardiac investigations (ECG, echocardiogram) were performed in all female carriers. One individual, aged 63 years, presented with symptomatic DCM. Two individuals, aged 60 and 42 years, respectively, had structurally normal hearts. In 2 female carriers, aged 39 and 21 years, asymptomatic echocardiographic abnormalities (mild left ventricular dilation with normal or borderline contractile function) were identified. These data indicate that the severity and age of onset of cardiac disease in female carriers with DMD mutations is variable. Regular cardiac screening of all female carriers is warranted from late adolescence. Elucidation of the pathophysiological basis for variable phenotypic expression in female carriers may facilitate rationalisation of cardiac screening strategies.

Itália - neste artigo os pesquisadores descrevem um novo método, que poderia ser descrito como um ultrassom cardíaco sofisticado, que poderia determinar precocemente as alterações cardíacas na distrofia muscular de Duchenne. Comparando o método em crianças com Duchenne com 7 a 10 anos ele observou que havia uma significante diferença em relação as crianças que não apresentavam distrofia. Entre os pacientes com distrofia muscular havia uam variação de resultados muito maior que os normais. No excelente editorial a respeito deste artigo Towbin relata que a maioria dos médicos só indica os exames cardiológicos quando a criança já apresenta os sintomas. Na opinião dele e na nossa também, nesta situação a lesão cardíaca já esta estabelecida e os resultados dos tratamentos não são bons. Ele acredita que o diagnóstico precoce das alterações cardíacas deveria ser tentado para que se possa instituir um tratamento precoce com inibidores da enzima de conversão e beta bloqueadores. O tratamento precoce pode impedir ou retardar o aparecimento das alterações cardíacas e melhorar a qualidade de vida e a sobrevida. Ele acha este método de diagnóstico bastante promissor.

USA - no site do Parent Project há um manual com fotos sobre os exercícios necessários aos pacientes com Duchenne. Há exercícios que o paciente pode fazer por si só e outros que os pais podem realizar. Tais exercícios são úteis também em outras formas de distrofia. Se você quiser acessar click aqui. Caso seja possível tentaremos traduzí-lo. O arquivo está em formato pdf.

Alemanha - os pacientes com distrofia muscular devem ter cuidado especial com anestesia geral. Neste artigo os pesquisadores estudaram o recurônio, frequentemente utilizado em anestesia geral para relaxamento dos músculos, em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Os resultados mostraram que estes pacientes respondem diferente ao rocurônio demonstrando um risco em potencial para sua utilização na distrofia muscular de Duchenne.

USA - realizado em Ohio, USA, o encontro anual do Parent Project americano reuniu importantes pesquisadores, médicos, fisioterapeutas para relatar aos pais importantes informações sobre a doença e sobre os avanços na terapêutica. No site do Parent Project encontramos os resumos destas apresentações. Após um cadastro as informações podem ser copiadas (textos em inglês). Na medida do possível tentaremos aproveitar este material no site, respeitados os direitos autorais

Itália - osteoporose é uma doença relacionada com a redução do cálcio nos ossos. Ocorre nas distrofias e outras doenças neuromusculares. A inatividade física e o uso de corticóides aumentam a incidência da osteoporose. A densitometria óssea é o exame indicado para o diagnóstico da osteoporose. Neste trabalho 32 crianças com Duchenne foram incluidas, 22 das quais em uso de corticóides. Redução da densidade óssea foi vista em todas as crianças, sendo os valores mais baixos nas crianças que usavam corticóides. Outras alterações observadas foram a redução do cálcio urinário e dos níveis de vitamina D. Os resultados confirmam a necessidade de realização da densitometria óssea em portadores de Distrofia Muscular de Duchenne com maior atenção naqueles que fazem uso de corticóides.

Itália - alterações cerebrais são descritas na Distrofia Muscular de Duchenne tais como redução da memória, alteração da linguagem entre outras. Neste estudo as crianças foram submetidas a avaliação psicológica. Não foi observada alteração da função intelectual nestas crianças; redução do QI foi encontrada em apenas duas crianças. Alterações psicológicas encontradas foram: predisposição para o isolamento, autoestima baixa, passado de marginalização, depressão leve, insegurança, hipocondria e ansiedade. Outras alterações são a dificuldade em adaptação ao ambiente e labilidade afetiva.

USA - neste estudo foram feitas análises nutricionais em 9 crianças com distrofia muscular de Duchenne para entender a causa do aumento de peso nestas crianças. O resultado demonstrou que a obesidade na Distrofia Muscular de Duchenne decorre da redução da atividade física e aumento da ingestão alimentar.

Objective: To investigate the relationship between resting energy expenditure (REE) and body composition in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD).
Design: An observational study.
Setting: University Research Centre.
Subjects: Nine Duchenne children (age range 6-12 y), mean relative weight 128%, agreed to undergo the investigation and all of them completed the study;
Interventions: Assessment of body composition (total body fat and skeletal muscle mass) by magnetic resonance imaging and resting energy expenditure by indirect calorimetry.
Main outcome measures: Fat mass (FM; kg and percentage weight), fat-free mass (FFM; kg and percentage weight), muscle mass (kg and percentage weight), resting energy expenditure (kJ/kg body weight and kJ/kg fat-free mass).
Results: In Duchenne children fat mass averages 32% and total skeletal muscle mass 20% of body weight. Resting energy expenditure per kg of body weight falls within the normal range for children of the same age range, while when expressed per kg of FFM is significantly higher than reference values. No relationship was found between REE and total skeletal muscle mass.
Conclusions: Our results do not demonstrate a low REE in DMD boys; on the contrary REE per kg of FFM is higher than normal, probably due to the altered FFM composition. We suggest that the development of obesity in DMD children is not primarily due to a low REE but to other causes such as a reduction in physical activity and or overfeeding.

Japão - cientistas japoneses estudaram amostras de músculos obtidas em biópsias de pacientes com Duchenne, Becker e distrofia congênita e pesquisaram os fatores de crescimento derivados das plaquetas e seus receptores na distrofia. Diversos fatores derivados das plaquetas estão alterados e podem contribuir para agravar ou tentar regenerar os músculos. Este conhecimento, apesar de ainda ser muito básico irá contribuir para o entendimento das maneiras como o músculo é lesado nas distrofias e como podemos impedir esta lesão com drogas.

Itália - a gentamicina é um antibiótico que já foi muito usado em medicina, mas no momento tem sido pouco utilizado por seus efeitos colaterais (surdez e tóxico para o rim) e por ser injetável. Alguns estudos tem relatado seu benefício numa forma particular de mutação da distrofia muscular de Duchenne, a mutação de ponto. Os primeiros resultados divulgados nos Estados Unidos não foram bons. Neste estudo, 4 crianças com distrofia muscular de Duchenne foram tratados com 2 ciclos de gentamicina com 7 semanas de intervalo. Três dos quatro pacientes apresentaram resultados positivos. Um dos meninos apresentou um resultado muito expressivo na expressão da distrofina, vista na biópsia muscular realizada após o tratamento. Os dois outros pacientes apresentaram expressão da distrofina nas fibras musculares e em um caso não houve nenhum resultado. Este estudo abrirá caminho para novos estudos para pesquisar quais os pacientes que poderiam se beneficiar deste tratamento.

Dinamarca - nesta pesquisa foram coletados os dados sobre o número de novos casos, os casos antigos e a mortalidade dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne na Dinamarca. Ao longo dos anos o número de novos casos tem se mantido estável enquanto que a mortalidade tem caido acompanhando ao aumento do número de pacientes em ventilação mecânica. Os autores concluem que o aumento da sobrevida deve estar relacionado ao uso da ventilação mecânica. Este artigo será publicado num dos próximos números da Revista Neuromuscular Disorders.

The Duchenne muscular dystrophy population in Denmark, 1977–2001: prevalence, incidence and survival in relation to the introduction of ventilator use

Mechanical ventilation of patients with Duchenne muscular dystrophy continues to be a subject of study. The purpose was to estimate prevalence, incidence, mortality and use of mechanical ventilation in the total Duchenne muscular dystrophy population in Denmark between 1977 and 2001 and further, to reconstruct the introduction of mechanical ventilation to assess the role of the patient organization. Study objects were collected from five sources and verifiable cases identified. Negotiations between health authorities and the patient organization constituted main empirical data for the reconstruction. While overall incidence remained stable at 2.0 per 105, prevalence rose from 3.1 to 5.5 per 105, mortality fell from 4.7 to 2.6 per 100 years at risk and prevalence of Duchenne muscular dystrophy ventilator users rose from 0.9 to 43.4 per 100. We conclude that survival of Duchenne muscular dystrophy patients has increased and ventilator use is probably a main reason. The patient organization exercised a key role but acted upon preconditions created by other players.

China, França, Holanda, Suiça - a melhora dos sintomas da distrofia muscular de Duchenne com o uso da tradicional medicina chinesa não leva crédito dos especialistas ocidentais. Com o objetivo de observar os resultados uma delegação de pesquisadores europeus foi a China para um levantamento dos resultados e para obter amostras dos produtos utilizados. Estes resultados estão relatados em dois artigos que serão publicados em um dos próximos números da revista Neuromuscular Disorders. Os pesquisadores não tiveram acesso aos tratamentos individuais mas puderam observar benefícios nesta forma de tratamento, tendo observado nos pacientes o mesmo aspecto dos pacientes que tomam corticóides. No segundo artigo eles analisaram os produtos utilizados na China e puderam identificar substâncias nos medicamentos chineses com a mesma ação que os corticóides (corticóides naturais).

Artigo 1: Looking under every rock: Duchenne muscular dystrophy and traditional Chinese medicine

J. Andoni Urtizbereaa, Qi-Shi Fan, Elizabeth Vroom, Dominique Recan, Jean-Claude Kaplan

Traditional Chinese medicine has been advocated to alleviate symptoms in Duchenne muscular dystrophy. To investigate this hypothesis, a pilot study was carried out in Beijing on 10 DMD boys treated with various regimens, including pills, decoctions, massages and acupuncture at various stages of their disease course. Despite the limited scientific impact of such a study, it seems as if the benefit, if any, is minimal. Moreover, some indirect clinical clues such as the cushingoid appearance found in a few patients suggest these drugs may also contain corticosteroids to some extent.

Artigo 2: Detection of glucocorticoid-like activity in traditional Chinese medicine used for the treatment of Duchenne muscular dystrophy

Anecdotal reports of positive influence of certain traditional Chinese medicines on the progression of neuromuscular diseases in general and Duchenne muscular dystrophy (DMD) in particular has raised interest in patient support groups and clinical experts alike. However, clinical signs of steroid-specific side effects in patients treated with a particular form of Chinese medicine raised the concern that they may contain glucocorticoids, which in turn could also explain the mild beneficial effects seen in some of the patients. We have extracted and fractionated capsules containing pulverized Chinese medicine that had been used for the treatment of DMD patients and analyzed their content for glucocorticoid-like activity using promoter–reporter assays. We demonstrate that extracts from this Chinese medicine activate a prototype glucocorticoid-response element, increase the level of utrophin protein in human muscle cells and activate the utrophin promoter A. Based on our bioassays we conclude that this particular Chinese medicine used for the treatment of muscular dystrophy patients contains glucocorticoids as one of its active ingredients.

USA - pesquisa analisa o estresse de mães de crianças com distrofia muscular de Duchenne em relação as mães de crianças normais e com paralisia cerebral. Os autores concluiram que as mães apresentam estress elevado, possivelmente devido a problemas de comportamento, particularmente na interação social, mais do que a demanda física pela doença.

USA - neste resumo apresentado em um congresso a autora descreve 2 casos de meninos com distrofia muscular de Duchenne (11 e 12 anos) e um com Becker (11 anos) que apresentavam osteoporose e foram tratados com alendronato, em dose única semanal. Após 6 meses houve uma melhora significante da densitometria óssea e sem efeitos colaterais. Apesar de ser um número muito pequeno de meninos os resultados são bem significativos e a autora pretende estudar um maior número de meninos para comprovar este efeito.

Use of Alendronate to treat osteoporosis in boys with muscular dystrophy: a report of 3 cases. NEW

Susan D. Apkon, MD (Children's Hospital and University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO), e-mail: [email protected]

Archives of Physical Medicine and Rehabilitation - 2003 Academy annual assembly abstracts

Setting: Tertiary care pediatric hospital. Patients: 2 boys with Duchenne’s muscular dystrophy (DMD), ages 11 and 12 years, and 1 boy with Becker’s muscular dystrophy (BMD), age 11 years. All boys are ambulatory for a portion of the day. Case Descriptions: Baseline bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck were assessed using dual-energy x-ray absorptiometry (DXA). Results revealed significant osteoporosis at the femoral neck, with a mean z score (SD using ageand sex-matched peers) of –3.73 (range, –3.16 to –4.42). Results at lumbar spine revealed mean z score of –1.14 (range, –1.6 to 0.82). Because all subjects were having frequent falls, parents and physicians felt aggressive treatment was necessary to prevent fractures. Oral alendronate was initiated at 45mg weekly for 6 months. Assessment/Results: All 3 subjects tolerated the medication without side effects. There were no gastrointestinal complaints. Follow-up DXAs performed after 6 months of treatment revealed improvements at the femoral neck in all 3 subjects, with a mean improvement in z score of 0.94 (range, 0.3–1.33) representing an improvement of almost 1 SD. There was improvement at the lumbar spine, with a mean change of 0.28 (range, –0.45 to 1.11). Discussion: Osteoporosis is problematic in boys with DMD and becomes more severe as the disease progresses. The high incidence of fractures in this group of boys is likely due to osteoporosis. This is the first known report on the use of alendronate in children with DMD or BMD in the treatment of osteoporosis. Conclusion: In this small case series, weekly oral alendronate over 6 months was effective in improving bone mineral density in boys with DMD and BMD. A prospective, randomized, double-blinded study is underway.

USA - realizou-se na última semana de setembro uma conferência patrocinada pelo MDA com alguns renomados especialistas para discutir as manifestações cardíacas nas distrofias musculares. Cardiomiopatias estão presentes em todas as formas de distrofia. O relatório trás uma série de recomendações quanto aos exames necessários em todas as formas de distrofia muscular:

- exames cardiológicos antes de qualquer cirurgia e a cada 2 anos até os 10 anos; anualmente após os 10 anos;

- avaliação e tratamento das alterações respiratórias em paralelo com a investigação cardiológica;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico ou após os 16 anos e a cada 5 anos, com frequência maior se alguma anormalidade é observada ou se há alterações severas dos músculos esqueléticos ou manifestações cardíacas.

- tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina se alterações cardíacas são detectadas, com a possibilidade de associação de medicações;

- considerar as possibilidade de transplante cardíaco na presença de alterações severas, não controláveis com a medicação.

- eletrocardiograma contínuo (24 a 48 horas) ao diagnóstico (Holter) em pacientes adultos;

- não instalar desfibrilador interno até uma evidência que justifique seu uso.

- ecocardiograma antes de cirurgia os se apresentar sintomas sugestivos exceto em portadores de mutação do gene da merosina, nos quais a cardiomiopatia não é progressiva

- avaliação por um cardiologista se ocorrer alterações do eletrocardiograma ou se houver dificuldade de interpretação do exame;

- implantação de marca-passo permanente se houver alterações do marca-passo natural do coração (nó sinusal) ou do nó-atrioventricular.

- considerar a utilização de anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

- eletrocardiograma periódico para detectar distúrbio de condução atrial ou atrioventricular até que os conhecimentos aumentem a cerca da evolução natural das portadoras deste gene.

- considerar a utilização de anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;

- considerar a utilização de antagonistas do cálcio para reduzir as alterações do fluxo da artéria coronária visto que esta alteração pode estar presente nesta forma de distrofia;

- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.

- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker; considerar que a severidade da cardiomiopatia pode ser proporcional as alterações do músculo esquelético;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;

- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.

- considerar a utilização de anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

- eletrocardiograma e ecocardiograma ao diagnóstico, com realização de novos exames dependendo da sintomatologia clínica; necessidade de mais exames em pacientes com sintomas severos.

Dinamarca - os autores relatam que pacientes com redução severa da massa muscular podem apresentar hipoglicemia (redução do nível de açúcar no sangue). Esta alteração foi observada na distrofia muscular de Duchenne, na miopatia congênita e na atrofia espinhal. Esta informação pode ser importante e deve ser considerada em pacientes durante cirurgias e episódios febris.

USA - O Encontro Anual da Sociedade de Neurociências será realizado de 8 a 12 de novembro de 2003, em New Orleans. Deste encontro selecionei três artigos relacionados com a distropia muscular: o mais importante é relacionado com a terapia gênica e foi realizado na China. Neste estudo os camundongos com distrofia muscular foram submetidos a transplante de células tronco da medula óssea. Os animais foram submetidos a radioterapia antes do tratamento. Após três meses do tratamento 10% dos animais apresentavam expressão da distrofina. Houve melhora da força muscular nos animais tratados e aumento da sobrevida em relação aos animais do grupo controle. No segundo artigo os autores demonstraram o aumento da expressão do receptor da transferrina em fibras de regeneração em pacientes com distrofia muscular. Este receptor esta relacionado a entrada do ferro e pode indicar um papel deste elemento no retardo da deterioração muscular. O terceiro artigo estuda o efeito dos corticóides na distrofia muscular experimental, tentando entender como esta droga atua.

1) C. Zhang, S. Chen, Y. Xie, W. Huang, S. Li, W. Zhang, Q. Li, X. Liu. THERAPEUTIC EFFECT OF DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY MICE WITH BONE MARROW STEM CELLS TRANSPLANTATION. Program No. 413.9. 2003

Objective: To investigate the locomotive function, electronic physiology changes, and expression of dystrophin in Duchenne muscular dystrophy mice(mdx and dko) with bone marrow stem cells transplantation.
Methods: The bone marrow stem cells of C57BL/6

4-to-5 weeks age

were isolated and cultured in vitro for 3 days, then the stem cells about 5.0X106 injected intravenously into the mdx mice and dko mic

7-to-8 weeks age

, respectively. Before injecting, 10 mdx mice and 10 dko mice were preconditioned with 7 Gy gamma ray to decrease the immune reaction. The clinical features of the graft verse host disease (GVHD). in the transplanted mice were assessed and investigated after bone marrow stem cell transplatation..12 weeks after being transplanted, the locomotion function, muscle electrophysiologic features(EMG) and dystrophin expression of the mdx mice and dko mice were investigated..
Results: Three month after bone marrow stem cells transplanting, we find that (1) there were more than 10% of muscle cells expression dystrophin protein in each transplanted mice(mdx and dko); (2) the electromyography showed almost normal waves in the transplantation mdx mice and dko mice; (3)the locomotive function improved obviously in transplantation dko mice; (4)the life span of the transplantation dko mice were more than 200 days( the life span of control of dko mice were less than 140 days).
Conclusions: Allogenic bone marrow stem cells transplantation can improve the electromyographic items, dystrophin expression in muscles of mdx and dko mice. Further more, the stem cell transplantation can improve the locomotive function and prolong the life span of dko mice.

2) Y. Zhu, B. Chen, H. Gong, J. Pan, W. Zhang. EXPRESSION OF TRANSFERRIN RECEPTOR IN DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY TISSUES. Program No. 80.2. 2003

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked, fatal disease caused by mutations of the gene encoding the cytoskeletal protein dystrophin. Skeletal muscle of DMD patients is characterized by an ongoing process of degeneration and regeneration. Transferrin receptor (TfR, CD71), an integral membrane glycoprotein, mediates cellular uptake of iron. In most tissues, TfR expression is correlated positively with proliferation and regulated at the post-transcriptional level. To determine if TfR is involved in muscular regeneration in DMD patients, we examined the expression of TfR in muscle samples of 42 patients with DMD, and 10 from normal volunteers. Immunohistochemical staining of TfR was positive with variable intensity in normal control and DMD patients. In normal control, TfR was faintly expressed on the surface of muscle fibers. In DMD patients, strong TfR reaction was detected. In some muscular fibers from DMD patients, TfR was found strongly expressed inside the fibers. Further detection with Enzyme histochemistry and acridine orange (AO) fluorescence techniques showed that these fibers with strong TfR expression were regenerative IIc type fibers. The increase of TfR expression in regenerative fibers suggests that the high uptake of iron may promote the capacity of muscle regeneration and thus may delay the deterioration of DMD patients.

3) C.G. Carlson. STEADY STATE CALCIUM AND RESTING CALCIUM INFLUX IN NONDYSTROPHIC AND MDX MYOTUBES EXPOSED TO PREDNISONE OR PREDNISOLONE. Program No. 413.10. 2003

Certain glucorticoids, such as prednisone, prednisolone and deflazacort, increase muscle strength and slow the progress of Duchenne muscular dystrophy (Fenichel et al., Neurology, 41, 1874, 1991) by one or more mechanisms that have not yet been fully characterized. Evidence from 45calcium uptake studies in the C2C12 muscle cell line suggests that one mechanism may involve decreases in calcium influx following one or more days of exposure to these agents beginning at the period of myoblast fusion (Passaquin et al., Brit. J. of Pharmacol., 1998). Recent evidence from this laboratory obtained in FURA-loaded cultured lens epithelial cells indicates that some steroids, however, may induce very rapid (seconds to minutes) effects on resting calcium influx measured by the manganese quench technique (Samadi et al., Pfluegers Arch. Europ. J. Physiol.,444, 700-709, 2002). To determine whether glucorticoids exert a unique action on resting calcium influx in dystrophic muscle, studies have begun to characterize any acute, nongenomic effects of prednisone or prednisolone on steady state calcium levels and resting calcium influx in cultured nondystrophic and mdx myotubes. Initial results indicate that neither prednisone (10 microM, 100 microM) nor prednisolone (100 microM) has immediate effects on steady state calcium levels in nondystrophic myotubes, but that prednisolone may induce a slight decrease in manganese quench rate in mdx myotubes at relatively early stages in culture (culture day 12-14). These results further demonstrate the utility of the manganese quench technique in assessing whether short or long term exposure to glucorticoids induces a beneficial reduction in resting calcium influx in dystrophic skeletal muscle.

USA - no Encontro Anual de Neurologistas Americanos realizado em outubro foi apresentado um estudo realizado por Diana Escolar da Universidade de Washington com 60 meninos com idade entre 5 e 9 anos. Ela estudou 2 drogas que demonstraram efeito em camundongos. Um grupo recebeu creatina ou glutamina. Os resultados foram comparados aos obtidos em portadores de distrofia sem medicação. Houve uma melhora nas crianças que receberam creatina maior do que as que receberam glutamina. Além disso as crianças com menor idade, 5 a 7 anos, apresentaram resultados melhores com a creatina. Ela assinalou que apesar dos resultados serem observados em crianças com menor idade ela diz que outras crianças podem fazer uso da medicação visto que os efeitos colaterais são pequenos.

Young children with Duchenne muscular dystrophy (DMD) show improved muscle strength and functional status and evidence of a slowing of disease progression with creatine supplements, researchers reported at the 128th annual meeting of the American Neurological Association.

A study of 60 children with DMD between the ages of five and nine years was conducted, based on studies of animal models of DMD that showed that glutamine and creatine supplementation prevented loss of muscle strength compared with prednisone.

Lead investigator Diana M. Escolar, MD, from the Children's National Medical Center at George Washington University in Washington, D.C., and the Cooperative International Neuromuscular Research Group, randomized the children to one of three arms: creatine 5 g daily plus placebo twice daily, glutamine 0.3 mg/kg daily plus placebo twice daily, or placebo twice daily alone. Dr. Escolar noted that the investigators were comparing creatine versus placebo and glutamine versus placebo, but not creatine versus glutamine.

The primary outcome measure was manual muscle strength (MMT, 34 muscle groups) and the secondary outcome measure was quantitative muscle strength (QMT, seven muscle groups), which measured functional status using various physical activities.

"We found very different outcomes in the 30 children in the younger age group [between the ages of five and seven years] and the 30 children in the older group [between the ages of seven and nine years] on the primary outcome measure," Dr. Escolar told Medscape.

In the six-month study, MMT scores did not significantly differ between the three groups of the study, Dr. Escolar reported. But on QMT scores, children in the placebo group showed more deterioration in muscle strength compared with children in the two treatment groups. Children randomized to creatine showed a lesser degree of deterioration than children receiving glutamine. Children in the younger age group scored higher on measures of functionality such as standing, climbing, and running than the older children receiving creatine.

"I have a theory to explain this," Dr. Escolar said. "These compounds improve muscle energy. Younger kids have muscles that respond more to an increase in energy than older kids.... They don't need more strength, they just need more energy. For the older kids, an increase in strength translates to an increase in functionality." Dr. Escolar said it is possible that the energy supplements may even slow the progression of DMD.

While she stressed that there was only a trend toward increased functionality in the younger children rather than a statistically strong outcome, she pointed out that creatine and glutamine have very minimal adverse effects. "If parents want to go out and buy these supplements, I wouldn't care if they do," Dr. Escolar asserted.

USA - No encontro dos cardiologistas foram apresentados poucos artigos sobre o coração na distrofia muscular. Selecionei os dois mais importantes: no primeiro os pesquisadores franceses utilizaram o peridropril em portadores de Duchenne com função cardíaca adequada. O peridropril é uma droga inibidora da enzima de conversão da angiotensina. Os resultados demonstraram que o medicamento foi bem tolerada pelos pacientes e retardaram o aparecimento da disfunção cardíaca nestes pacientes. No segundo artigo os autores ingleses apresentaram os resultados de um novo método de diagnóstico da doença cardíaca em portadores de distrofia muscular de Duchenne. Este método se demonstrou mais eficiente e permitiu o diagnóstico mais precoce que o ecocardiograma.

Perindopril Prevents the Onset and Progression of Left Ventricular Dysfunction in Children with Duchenne Muscular Dystrophy

Henri-Marc Becana, Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, France; Christophe Meune, Cochin Hospital, Paris, France; Guy Lerebours, Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, France; Jean-Yves Devaux, Denis Duboc, Cochin Hospital, Paris, France; The French Working Group on Heart Involvement in Myopathies

Background: Duchenne Muscular disease (DMD) is an inherited X-linked disease due to the absence of dystrophin and clinically characterized by progressive muscle weakness and constant myocardial involvement responsible for sudden death or end-stage heart failure in 40% of patients between the age of 15 and 30. The aim of this study was to evaluate the preventive effect of early ACEI treatment on left ventricular (LV) dysfunction in young patients with DMD and normal LVEF at inclusion. Methods: In phase I, children with genetically proven DMD and radionuclide ejection fraction (EF) superior than 55% were enrolled in a multicentric, controlled, randomized, double blind trial of perindopril 2-4 mg/day versus placebo for 3 years. In phase II, all patients then received open-label perindopril for 24 more months. Radionuclide LVEF was performed at 0, 36 and 60 months. Student's t-tests and chi-square analysis were used for comparisons. Results: 60 children asymptomatic for heart disease were included in the phase I study (10.6±1.2 years, EF 65.0±5.4%)(31 in the perindropil group and 29 in the placebo group) and 46 in the phase II study (n=23 in both groups). No adverse effect related to treatment was documented. At the end of phase I, LVEF remained stable in both groups (from 64.8±5.3% to 59.6±8.5% in the perindopril group and 65.5±5.4% to 64.5±9.9% in the placebo group, p=0.114). However, at 60 months, 6 patients in the control group (26%) had a LVEF of less than 45, versus one in the perindopril group (4%)(p=0.0319). Conclusions: Early treatment with ACEI perindopril is well tolerated in these young patients and delay onset of LVEF deterioration. This preventive efficacy of ACEI has to be evaluated in other groups of patients genetically exposed to develop LV dysfunction.

Impaired Strain Rate Measurements in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy

Nickolaos Giatrakos, Cardiology dept, Hammersmith Hospital, NHLI, ICSM, London, United Kingdom; Maria Kinali, Dubowitz Neuromuscular Centre, Department of Paediatrics, Hammersmith Hospital, ICSM, London, UK, London, United Kingdom; George Koutroulis, Cardiology dept, Hammersmith Hospital, NHLI, ICSM, London, United Kingdom; Francesco Muntoni, Dubowitz Neuromuscular Centre, Department of Paediatrics, Hammersmith Hospital, ICSM, London, UK, London, United Kingdom; Petros Nihoyannopoulos; Cardiology dept, Hammersmith Hospital, NHLI, ICSM, London, United Kingdom

Background: Patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) develop dilated cardiomyopathy at the later stages of the disease. Strain rate (SR) has been used to study myocardial function in ischeamia and cardiomyopathies. The aim of this study was to investigate the usefulness of SR for the early detection of cardiac involvement in young, asymptomatic patients with DMD.
Methods: We studied 53 patients with genetically confirmed diagnosis of DMD (mean age 8.7±2.8 years) without clinical symptoms from the cardiovascular system and normal conventional echocardiographic studies, and compared with 22 normal controls matched for age (mean age 8.5±2.5 years). We used the HDI 5000 (Philips Medical Systems) to acquire from the parasternal long axis the colour M-mode tissue Doppler (TDI) of the posterior wall of the LV. Images were digitally stored for offline analysis with dedicated software HDI-lab (Philips Medical Systems). We calculated the SR using the formula SR=Ua-Ub/d where U the velocities of the endocardium a and epicardium b, and d the distance of a and b at each time point.
Results: There was no significant difference for the parameters from conventional echocardiographic studies between the two groups. The velocities derived from the TDI, mean velocity at systole (26,99±7,12mm/sec vs. 33,4±7,3mm/sec, p<0,000), at early diastole (-45,79±13,93mm/sec vs.-60,46±7,58mm/sec, p<0,000) and late diastole (-10,93±3,41mm/sec vs.-13,32±6,4mm/sec, p<0,02) were significantly different in patients with DMD when compared with controls. SR was found to be significantly lower at systole (1,78±0,75s^-1 vs. 2,82±0,5s^-1, p<0,000) and early diastole (-5,17±1,98s^-1vs.-9,02±1,25s^-1, p<0,000) but not at late diastole (-1,52±0,84s^-1vs.-1.6±0,46s^-1, p<0,568) in patients with DMD.
Conclusions: Estimation of SR of the posterior wall of the LV showed systolic and diastolic dysfunction at early stages in asymptomatic patients with DMD and when the conventional echocardiography is still normal. Estimation of SR could be a sensitive method to investigate the pathophysiology of the disease and identify early impairment of the cardiac function.

USA - neste artigo os autores descrevem dois casos de Duchenne com alterações laboratoriais que evidenciam lesão muscular transitória aguda do músculo cardíaco. O mecanismo de desenvolvimento de cardiomiopatia em Duchenne não é bem entendido e estas alterações destes pacientes podem indicar que a piora progressiva da função cardíaca possa ser devido a episódios agudos de dano celular.

USA - o desvio lateral da coluna, denominado escoliose, prejudica a postura e a capacidade respiratória. A escoliose, dependendo do grau, necessita de tratamento cirúrgico. Vários artigos já descreveram que os portadores de doenças neuromusculares tem maior risco de sangramento nesta cirurgia. Neste estudo 163 pacientes submetidos a cirurgia de escoliose foram analisados. Os autores concluiram que os portadores de doenças neuromusculares realmente apresentam maior risco de sangramento. O reconhecimento deste fato deve levar os cirurgiões e anestesistas a intensificar os cuidados pré e intraoperaórios na cirurgia de coluna de portadores de doenças neuromusculares, como a distrofia.

Atenção: em janeiro eu incluí um artigo que relata que a droga aprotonin (trasylol) diminui o risco de sangramento nesta cirurgia.

Blood loss during posterior spinal fusion surgery in patients with neuromuscular disease: is there an increased risk?.

Abstract Background: Scoliosis surgery in paediatric patients can carry significant morbidity associated with intraoperative blood loss and the resultant transfusion therapy. Patients with neuromuscular disease may be at an increased risk for this intraoperative blood loss, but it is unclear if this is because of direct vascular pathophysiological changes or the fact that neuromuscular patients typically have more extensive orthopaedic disease and more vertebral segments involved. This study examined the risk of extensive blood loss (>50% of total blood volume) in patients with neuromuscular disease compared with patients who did not have neuromuscular disease when the extent of the surgery (number of segments fused), age and preoperative coagulation profile where taken into consideration.

Methods: Retrospective chart review of 163 paediatric patients was preformed. Patients who carried a diagnosis of preexisting neuromuscular disease were classified as such. Idiopathic, traumatic and iatrogenic scoliosis were classified as nonneuromuscular. Extensive blood loss was defined as >50% of estimated total blood volume. Logistic regression was used to predict the risk of extensive blood loss between the two groups when age, weight, extent of surgery was controlled for and anaesthetic and surgical techniques remained similar.

Results: Patients with neuromuscular disease did not vary significantly in age, weight, or preoperative haematocrit and platelet count from patients without neuromuscular disease. Neuromuscular patients did have significantly more vertebral segments fused. When this difference was controlled for statistically, neuromuscular patients had an almost seven times higher risk (adjusted odds ration 6.9, P < 0.05) of losing >50% of their estimated total blood volume during scoliosis surgery.

Conclusions: Patients with neuromuscular disease can present various anaesthetic challenges during scoliosis surgery, among these is the inherent risk of extensive blood loss. Recognizing this may help anaesthesiologists and surgeons more accurately prepare for and treat intraoperative blood loss during scoliosis surgery in patients with neuromuscular disease.

Canadá - o Dr. Tremblay e seu grupo no Canadá tem se dedicado ao estudo do transplante de mioblastos. Ele está iniciando seu trabalho e aperfeiçoando a técnica. Suas pesquisas não tem relação com o tratamento de Peter Law. Em e-mail enviado a Uli Gehrt da Alemanha e publicado no site Fight for a Future ele descreve o estágio de sua pesquisa:

"Caro Sr. Gehrt: eu tenho boas notícias para você. Os três primeiros pacientes do estudo clínico tiveram resultado positivo de distrofina nas fibras musculares. Entretanto o transplante de mioblastos foi realizado em 1cm3 do músculo destes pacientes e não é possível analisar o aumento de força muscular. Os meus resultados iniciais demonstram que o transplante de mioblastos funciona quando um tratamento imunossupressor associado é utilizado. Infelizmente o Parent Project da Holanda negou as verbas para a minha pesquisa"

"Dear Mr Gehrt,
I have good news for you. The first 3 patients that
participated in the clinical trial have dystrophin positive fibers. However
since the myoblasts were transplanted in only one centimeter cube of muscle
these patients do not have any increase of strength resulting from this
approach. However, my preliminary results do prove that myoblast
transplantation does work when an appropriate immunosuppression is used.
Unfortunately the Parent Project in Netherland did not give me a grant to
support my research group."

Japão - um professor da Universidade de Kobe anunciou hoje que um paciente de 10 anos com distrofia muscular de Duchenne foi submetido a terapia gênica com oligonucleotídeos. O paciente recebeu um trecho de DNA para corrigir o DNA defeituoso do paciente. Após este tratamento ele conseguiu demonstrar que o paciente apresenta o RNA mensageiro, intermediário entre o DNA e a síntese de distrofina. Ele acredita que a distrofina certamente será formada apesar deste resultado ainda não estar pronto (demorará alguns meses). Esta técnica permitirá a melhora dos sintomas da distrofia mas não será a cura. Acreditá-se que está forma de tratamento poderá transformar a distrofia muscular de Duchenne em distrofia muscular de Becker. Ainda é um resultado muito inicial (paciente recebeu o tratamento há menos de 2 meses e não há grandes detalhes do procedimento mas é a primeira etapa em seres humanos para tornar esta forma de tratamento viável.

Japão - em 3/12/03 relatamos o primeiro caso de terapia gênica com oligonucleotídeos, realizado em Kobi no Japão. Esta semana dois pais americanos entraram em contato com o Dr. Masafumi Matsuo que informou que a técnica que ele está desenvolvendo, para transformar a distrofia de Duchenne em Becker, pode ser utilizada na deleção do exon 20 ou 20+. Ele se colocou a disposição para realizar este tratamento em pacientes de outros países. Para qualquer contato o e-mail do Dr. Matsuo é: [email protected] . Ele tem um artigo que descreve as bases técnicas desta terapia, utilizada inicialmente em camundongos. Você pode ler o artigo aqui.

Brasil - o grupo de pais FFF (Fight for a Future) fará a partir deste fim de semana uma ampla divulgação sobre o CTG (Centro de Terapia Gênica) de Ribeirão Preto tentando obter doações de outros pais e empresas internacionais. Esperamos que com esta iniciativa o aporte de recursos permita manter e se possível ampliar as linhas de pesquisa em andamento. Apesar desta esperança de novas fontes de receita as doações de brasileiros é ainda fundamental para a manutenção do CTG. No momento estão sendo finalizados os testes para testar drogas em camundongos com distrofia muscular. Acredito que em 2004 o CTG terá uma atividade em pesquisa muito promissora. As fotos dos CTG podem ser vistas nas seguintes páginas:

USA - neste artigo os autores fazem uma revisão das alterações musculares na Distrofia Muscular de Duchenne, ressaltando que os músculos são sensíveis a danos decorrentes da contração muscular excessiva. A presença de células de inflamação contribui para a recuperação muscular; no entanto a resposta inflamatória persistente e a presença de mediadores como o TNF agrava a lesão muscular. Eles assinalama que o uso de drogas imunossupressoras, que reduziriam esta atividade inflamatória poderia ter um efeito benéfico.

Inglaterra - neste estudo piloto um computador foi oferecido a 88 famílias de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. As famílias foram avaliadas após 3 meses e 12 meses após a chegada do computador. Os pesquisadores analisaram os benefícios para os pacientes e suas famílias, a redução do isolamento, entretenimento, ocupação do tempo, etc.

13/01/04: The Golden Freeway: a preliminary evaluation of a pilot study advancing information technology as a social intervention for boys with Duchenne muscular dystrophy and their families NEW

Soutter, Jennifer; Hamilton, Neil BA Dip BA; Russell, Peter BA; Russell, Chris ; Bushby, Kate ; Sloper, Patricia; Bartlett, Kim

Established information technology was used in an attempt to reduce social isolation by providing each family who had a child with Duchenne muscular dystrophy with a personal computer, and e-mail and Internet connectivity. Seventy-four of the 88 families in the north of England (i.e. Cumbria, Durham, Northumberland, Teesside, and Tyne and Wear) with a boy with Duchenne muscular dystrophy who was diagnosed before January 2000 had the equipment installed. Evaluations of equipment usage and parental perceptions of the project were carried out at 3 and 12 months post-installation. Results from quantitative and qualitative interviews with parents indicated that benefits accrued to the families and to the boys themselves: family relationships can be extended, and the boys can acquire a degree of independence which, according to parents' views, can boost self-confidence and self-esteem. As hoped, social isolation was felt to have been reduced, and an occupation, interest and enjoyment provided. The greatest use of the computer was for schoolwork with siblings sharing in this. Cost proved to be a problem for a number of families. For the project team, there were unexpected aspects: creating an e-community was more difficult than anticipated, more training was required and not all families would ever use the equipment to its fullest. However, families did emphasise the value of the project as a way of opening the world for their sons.

Rússia - nesta semana tivemos acesso a 3 resumos (copiados abaixo) de artigos publicados na Rússia a cerca da distrofia muscular. No primeiro os pesquisadores estudaram células musculares com mutação de ponto (uma forma de mutação que atinge 10 a 15% dos portadores de distrofia muscular de Duchenne) e observaram que a supressão do gene tRNA pode promover a produção de distrofina. Estudando esta técnica em camundongos com distrofia eles observaram um resultado positivo em 2,5% das fibras. É um resultado muito discreto mas esta técnica precisa ser melhor estudada. No segundo artigo eles fazem uma revisão das técnicas de terapia gênica que estão sendo estudadas na Rússia. No terceiro artigo os pesquisadores relatam a técnica de transplante de mioblastos no músculo da perna de 4 pacientes com distrofia muscular de Duchenne; em três ele constatou a presença de distrofina; neste terceiro artigo não existem informações sobre a técnica utilizada e se os pacientes fizeram uso de imunossupressores.

13/01/04: Suppression of Nonsense Mutations in the Dystrophin Gene by a Suppressor tRNA Gene NEW

Kiselev, A. V.; Ostapenko, O. V.; Rogozhkina, E. V.; Kholod, N. S. ; Seit-nebi, A. S. ; Baranov, A. N.; Lesina, E. A.; Ivashchenko, T. E.; Sabetskii, V. A.; Shavlovskii, M. M. ; Rechinsky, V. O. ; Kisselev, L. L. ; Baranov, V. S. - from Russia

Nonsense mutations in the dystrophin gene are the cause of Duchenne muscular dystrophy (DMD) in 10-15% of patients. In such an event, one approach to gene therapy for DMD is the use of suppressor tRNAs to overcome the premature termination of translation of the mutant mRNA. We have carried out cotransfection of the HeLa cell culture with constructs containing a suptRNA gene (pcDNA3suptRNA) and a marker LacZ gene (pNTLacZhis) using their polymer VSST-525 complexes. It was found that the number of cells producing [beta]-galactosidase depends inversely on the dose of the suptRNA gene. A single in vivo injection of the construct providing for expression of the suptRNAochre gene into mdx mouse muscle resulted in the production of dystrophin in 2.5% of fibers. This suggests that suppressor tRNAs are applicable in gene therapy for hereditary diseases caused by nonsense mutations

13/01/04: The Current State and Prospects of the Gene Therapy of Duchenne Muscular Dystrophy Worldwide and in Russia NEW

Failure of drug therapy of Duchenne muscular dystrophy (DMD) stimulated intense search for adequate methods of gene therapy (GT) which would ensure effective delivery of the dystrophin (D) gene, its long-term persistence in transfected cells, and its expression in muscle fibers. The main results of the experimental GT of DMD with the use of viral and nonviral delivery of the D gene into muscles of biological models are discussed. Delivery of a mini-gene of D with a specific muscle promoter using a modified adenoassociated virus is currently the most promising method, which will soon be available for clinical trials. The main results of the studies on the DMD GT in Russia are summarized. The results of experiments on genetic transfection of mdx mice with marker genes and various constructions with the D gene are outlined. The genes are delivered into muscles by means of gene gun, electroporation, viral oligopeptides, liposomes, microspheres, lactoferine, and other nonviral vehicles. It is emphasized that consolidation of funds and efforts of all Russian laboratories dealing with gene and cell therapy of DMD are necessary to complete the experiments and start clinical trials.

13/01/04: Expression of Dystrophin in Duchenne Muscular Dystrophy Patients after Myoblast Transplantation NEW

Shishkin, S. S.; Terekhov, S. M.; Krokhina, T. B.; Shakhovskaya, N. I.; Podobedova, A. N.; Lyannaya, G. F. ; Tarasov, V. I.; Ovchinnikov, V. I.; Krakhmaleva, I. N.; Zakharov, S. F.; Ershova, E. S.; Limborska, S. A.; Pogoda, T. V.; Zotikov, E. A.; Kut'ina, P. M.; Tarksh, M. A.; Sukhorukov, V. S.; Gerasimova, N. L. from Russia

Based on originally designed technique of myoblast cultivation and in accordance with the approved by the Russian Ministry of Health "one muscle treatment" protocol of myoblast transplantation to the Duchenne muscular dystrophy patients, the first in Russia clinical trial of this gene correction method was carried out. Immunologically related myoblast cultures (30 to 90 million cells per patient) were injected after all preliminary procedures into tibialis anterior muscles of four boys selected from a group of volunteer recipients (Duchenne muscular dystrophy patients) based on the analysis of a number of surface antigens in donor-recipient pairs. The condition of the patients remained satisfactory during the whole period of post-transplantation follow-up (from 6 months to 1.5 years). Six months after myoblast transplantation the presence of donor DNA or dystrophin synthesis was demonstrated in muscle biopsies of three out of four patients. This result confirms efficacy and safety of the procedure used.

Canadá - o Dr. Tambley está pesquisando uma nova técnica de transplante de mioblastos, não relacionada aos tratamentos desastrosos de Peter Law. Neste estudo inicial os mioblastos foram injetados em 1cm3 de músculo de três crianças com distrofia muscular de Duchenne. Todos receberam uma droga imunossupressora. Os três expressaram a distrofia em porcentagens baixas (9%, 6,8% e 11%) mas a técnica será utilizada em outros pacientes com injeção de mioblastos em área muscular maior, procurando entender o seu resultado e tentando aumentar a porcentagem de fibras que produzam distrofina.

USA - John Wolff do Departamento de Pediatria da Universidade de Wisconsin pretende utilizar uma forma de terapia gênica que não utiliza vetores virais para levar o gene até o músculo. Ele pretende utilizar uma forma de terapia semelhante ao grupo francês que realizou as primeiras pesquisas em 2003. As pesquisas se iniciarão em 2004

Itália - na reportagem do Correio Della Sera de 30/01/2004 foi relatado que em fevereiro será realizado o primeiro da utilização de células tronco em portador de distrofia muscular de Duchenne. O procedimento será realizado na Policlínica, uma clínica especializada financiada por Enzo Ferrari, dono da Fiat e da Ferrari, que tinha um filho com distrofia muscular de Duchenne. O procedimento será realizado em um adolescente, filho de um médico. O procedimento foi autorizado pelo Ministério da Saúde da Itália. Neste experimento serão utilizadas células tronco obtidas do próprio paciente. A notícia foi traduzida para o português por Franco Scarola:

CÉLULAS TRONCO, O PAI MÉDICO EXPERIMENTA A CURA NO FILHO

Técnica revolucionária no Policlinico para curar oito meninos distróficos.

“Papai, se começar as terapias quero ser o primeiro”

Pela primeira vez no mundo, em fevereiro será iniciado no Policlinico um experimento para entender se será possível curar com células tronco a distrofia muscular de Duchenne, uma doença genética que destrói os músculos. O primeiro será um menino de 15 anos, atualmente "preso" em uma cadeira de rodas. E entre os médicos da Clinica Neurológica que farão a tentativa estará presente também o Dr. Angelo, que é o pai do menino. Um médico que não é pesquisador e nem neurologista, mas que há dez anos trabalha como voluntário nas pesquisas que possam dar esperança ao seu filho e a todas as crianças doentes. E o Dr. Angelo, pai corajoso, conta: “Quando nasceu, meu menino não era diferentes das outras crianças. Falou e andou na idade certa, começou a correr e brincar”. Os seus olhos sofridos narram um filme de imagens alegres e normais que lhe passam pela memória. Em seguida prossegue, há muito custo: “Quando o meu menino tinha pouco mais e quatro anos, comecei a notar nos seus movimentos, que havia alguma coisa que não estava bem. Sou médico, e não meu iludo muito. Com pavor, fiz o diagnóstico. Como médico me parecia verossímil, como pai o (diagnóstico) rejeitava”. Encaminhou-se ao Policlinico que havia frequentado como estudante de medicina, o Dr. Angelo teve o indiscritível dor de vê-lo (diagnóstico) confirmado. Resignar-se ? “Não, como médico e como pai, prometi ao meu filho de tentar. Talvez é só um sonho, mas penso como que seria maravilhoso esquiar com ele.” O filho está no segundo ano do colegial e é sensível e inteligente, tem seguido todas as pesquisas. Quando viu-se que camundongos paralisados voltavam a andar, foi a reviravolta. Conclui o Dr. Angelo: “Quando lhe dei a dei a notícia, meu filho disse: "Papai, se partirem para os homens, o primeiro quero ser eu". E me sorriu”.

O engenheiro Enzo Ferrari tinha um jovem filho que morreu por causa da distrofia muscular de Duchenne. Chamava-se Dino. O dono de Maranello (cidade onde encontra-se o estabelecimento da Ferrari), quase vinte anos atrás, contribuiu com uma considerável soma para propiciar ao Policlinico a possibilidade de ter um centro de excelência para a cura das distrofias musculares. E aquí nasceu a idéia de experimentar o uso das células tronco. Os médicos da Clinica Neurologica da Universidade dos Estudos, trabalham há anos na pesquisa, atualmente dirigida pelo professor Nereu Bresolin, que recebeu a herança científica do professor Guglielmo Scarlato, falecido no ano passado. O anúncio do experimento ( que tem o consentimento do Instituto Superior Sanitário e a autorização do Ministério da Saúde) que será dada na seguinda-feira 2 de fevereiro em Milão, pelo ministro Girolamo Sirchia, que considera-se parte da <<equipe>>.: quando era diretor do centro de imunologia dos transplantes, estudou e realizou no Policlinico o banco de células tronco, a fábrica de células, onde as células tronco úteis são multiplicadas. A distrofia muscular de Duchenne é uma doença genética que atinge um em 3500 crianças, e só do sexo masculino. Esta mutação revela-se pela falta da distrofina, uma proteína encontrada dentro da membrana celular muscular. Progressivamente, o tecido muscular vem sendo substituido por tecidos fibrosos, e os movimentos se "apagam". Explica o professor Nero Bresolin; No nosso centro de excelência fazem parte mais de 600 meninos e rapazes, e há anos estamos procurando uma terapia, como os pesquisadores de todo o mundo. Agora queremos tentar o uso de células tronco. Obviamente, não partimos do zero, mas de uma longa experimentação em animais. Finalmente há cerca de dois anos atrás, conseguimos um resultado, publicado na Science de julho 2003: utilizando células tronco nos camundongos portadores da doença, conseguimos colocá-los em condições de poderem caminhar novamente. Em estreita síntese, o experimento parece simples, mesmo baseando-se nas pesquisas e sobre estudos difíceis e complicados: <<O que faremos?>> Com anestesia, retiraremos de uma perna do menino, um pedacinho de músculo. Em laboratório determinaremos as células tronco capazes de fabricar distrofina, e as multiplicaremos. Enfim, com uma injeção praticada em uma mão, transplantaremos estas células ao jovem paciente. Deverá trancorrer um bom tempo, várias semanas e então se saberá se acendeu-se a esperança. A FICHA DA DOENÇA -. A distrofia muscular é uma doença na qual o tecido muscular se atrofia até impedir os movimentos. É provocada por um dano genético. A CURA - para curar a doença, é necessário fornecer às células musculares doentes (com as tronco) AS CÉLULAS - As tronco são células ainda indiferenciads, pluripontes, e compostas de vários elementos fundamentais do sangue.

Per la prima volta al mondo, entro febbraio sarà avviata al Policlinico una sperimentazione per capire se sia possibile curare con le cellule staminali la distrofia muscolare di Duchenne, una malattia genetica che distrugge i muscoli. Il primo sarà un ragazzino di 15 anni, ormai inchiodato sulla carrozzina. E tra i medici della Clinica Neurologica che faranno il tentativo ci sarà anche il dottor Angelo, che è il padre del ragazzino. Un medico che non è un ricercatore e non è un neurologo, ma che da dieci anni lavora come volontario alle ricerche che potrebbero dare una speranza a suo figlio e a tutti i bimbi malati. E il dottor Angelo, il padre coraggioso, racconta: «Quando è nato, il mio bambino non era diverso da tutti gli altri bambini. Ha parlato e ha camminato all' età giusta, ha cominciato a correre e a giocare». I suoi occhi sofferenti raccontano il film d' immagini gioiose e normali che gli passano nella memoria. Poi prosegue, a fatica: «Quando il mio bambino aveva poco più di quattro anni cominciai a notare che nei suoi movimenti c' era qualcosa che non andava. Sono medico, e non mi sono illuso a lungo. Con spavento, ho fatto la diagnosi. Come medico mi sembrava verosimile, come padre la respingevo». Rivoltosi al Policlinico che aveva frequentato come studente di medicina, il dottor Angelo ebbe l' indicibile dolore di vederla confermata. Rassegnarsi? «No, come medico e come padre, ho promesso a mio figlio di tentare. Forse è solo un sogno, ma penso come sarebbe meraviglioso sciare con lui.» Il figlio, che fa la seconda liceo scientifico ed è sensibile e intelligente, ha seguito tutte le ricerche. Quando si è visto che topi paralizzati riprendevano a camminare, è stata la svolta. Conclude il dottor Angelo: «Quando gli ho dato la notizia, mio figlio ha detto: "Papà, se partite sull' uomo, il primo voglio essere io". E mi ha sorriso». Antonella Cremonese

Una cura di cellule staminali contro la distrofia muscolare


	*Entro febbraio prima sperimentazione al Policlinico*
	*Cremonese Antonella*

L' ingegner Enzo Ferrari aveva un giovane figlio che morì a causa della distrofia muscolare di Duchenne. Si chiamava Dino. E' nel suo ricordo che il patron di Maranello, quasi vent' anni fa, con una cospicua donazione volle dare al Policlinico la possibilità di avere un centro di eccellenza per la cura delle distrofie muscolari. E qui è nata l' idea di sperimentare l' uso delle cellule staminali. Vi lavorano da anni i medici della Clinica Neurologica dell' Università degli Studi, ora diretta dal professor Nereo Bresolin, che ha raccolto l' eredità scientifica del professor Guglielmo Scarlato, scomparso l' anno scorso. L' annuncio della sperimentazione (che ha il nullaosta dell' Istituto Superiore di Sanità e l' autorizzazione del ministero della Salute) verrà dato lunedì 2 febbraio a Milano dal ministro Girolamo Sirchia, che può a buon diritto considerarsi parte della «squadra»: quando era direttore del centro di immunologia dei trapianti, ha studiato e realizzato al Policlinico la «banca» delle cellule staminali e la cosiddetta «Cell Factory», dove le cellule staminali utili vengono moltiplicate. La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica che colpisce circa un nato su 3500, e solo di sesso maschile. Questa mutazione comporta l' assenza di distrofina, una proteina trovata dentro la membrana cellulare muscolare. Progressivamente, il tessuto muscolare viene sostituito da tessuti fibrosi, e i movimenti si spengono. Spiega il professor Nereo Bresolin: «Al nostro centro di eccellenza fanno riferimento oltre 600 bambini e ragazzini, e noi da anni stiamo cercando una terapia, come i ricercatori di tutto il mondo. Ora vogliamo tentare l' uso delle cellule staminali. Ovviamente, non partiamo da zero, ma da una lunga sperimentazione su animali. Finalmente circa due anni fa abbiamo raccolto un risultato, poi pubblicato su Science nel luglio 2003: utilizzando cellule staminali su topi portatori della malattia, li abbiamo messi in grado di camminare di nuovo». In strettissima sintesi, la sperimentazione appare semplice, anche se si basa su ricerche e su studi difficili e complicati: «Che cosa faremo? In anestesia, preleveremo da una gamba del ragazzino un pezzettino di muscolo. In laboratorio individueremo le cellule staminali capaci di fabbricare distrofina, e le faremo moltiplicare. Infine, con un' iniezione praticata in una mano, trapianteremo queste cellule al giovane paziente». Dovrà trascorrere del tempo, parecchie settimane. Poi si saprà se si è accesa la speranza. A.Cre. La scheda LA MALATTIA La distrofia muscolare è una malattia in cui il tessuto dei muscoli si atrofizza fino a impedire i movimenti. È provocata da un danno genetico LA CURA Per curare la malattia bisogna fornire alle cellule muscolari il gene funzionante, oppure sostituire le cellule muscolari malate (con le staminali) LE CELLULE Le staminali sono cellule non ancora differenziate, pluripotenti, capostipiti di tutti gli elementi fondamentali del sangue

USA - Parent Project Muscular Dystrophy é uma entidade americana voltada para a divulgação da doença e incentivo a pesquisas para tratamento da distrofia muscular. Muitos pais criticavam a entidade por não atuar na pesquisa de drogas para o tratamento da doença. Nesta semana a entidade anunciou um acordo com a PTC, uma empresa de biotecnologia que tem mais de 100 novas moléculas que podem ser testadas em doenças genéticas. Com este acordo é possível sonhar com a possibilidade de novos estudos clínicos com drogas para os próximos anos.

USA - a empresa de biotecnologia Xechem anunciou que uma de suas empresas, a Ceptor, desenvolveu a droga Myodur, uma associação de carnitina e leupeptina. A leupeptina é um inibidor da calpaína. A calpaína é um enzima que degrada as células musculares e esta aumentada na distrofia muscular. A carnitina aumenta o transporte da leupeptina para a célula. Este anúncio foi feito pela empresa que solicitou ao FDA a classificação da droga como "droga orfã. O objetivo desta classificação é obter benefícios tais como exclusividade de comercialização, testes com menor número de pacientes para liberação da droga, etc.

França - os trabalhos clínicos com o uso de gentamicina na mutação de ponto na Distrofia Muscular de Duchenne mostram resultados muito variáveis. Neste artigo os pesquisadores estudaram a resposta a gentamicina na mutação de ponto e concluiram:a resposta in vivo é semelhante a resposta in vitro; que a resposta é variável, dependendo da mutação testada; não há como prever esta resposta; uma pequena porcentagem responde a gentamicina. Eles concluem que o estudo in vivo, caso a caso, permitirá identificar os candidatos a esta forma de terapia.

Argentina - os pesquisadores tentaram relacionar o tipo de deleção com o prejuízo do aprendizado que alguns pacientes com distrofia muscular de Duchenne/Becker; os autores observaram que a deleção na parte central do gene está relacionada ao prejuízo do aprendizado em portadores desta forma de distrofia.

Canadá - a escoliose, ou desvio da coluna, é muito frequente em meninos com distrofia muscular de Duchenne. Este estudo teve a finalidade de avaliar a escolise em pessoas tratadas com corticóides. Trinta meninos de 7 a 10 anos com Distrofia Muscular de Duchenne, com capacidade de andar, forma tratados com deflazacort e 24 não receberam a medicação. Uma curvatura da coluna > que 20% foi observada em 67% dos meninos que não receberam corticóide e em 17% dos que foram tratados com deflazacort. Quinze meninos sem corticóide necessitaram de cirurgia de coluna contra 5 dos que receberam o corticóide. Como efeitos colaterais do tratamento 10 meninos com deflazacort apresentaram catarata, 3 fraturas por stress e o aumento médio de peso foi de 3,7Kg. Os autores concluem que o tratamento com corticóide retarda o aparecimento da escoliose.

Suécia - neste estudo 20 meninos com distrofia muscular de Duchenne realizaram testes neurológicos que foram comparados aos testes de 17 meninos não portadores. Os resultados foram piores em portadores de distrofia com relação a memória, aprendizado e para executar funções. Problemas na memória recente são mais evidentes demonstrando problemas específicos na aquisição do conhecimento. Outros testes foram normais.

USA - em artigo que será publicado em breve na revista Neurology este grupo da Universidade da California descreve os resultados preliminares com o uso do albuterol na distrofia muscular de Duchenne e Becker. O albuterol é uma droga conhecida e é utilizado há muito tempo no tratamento da asma. Os resultados obtidos em 9 pacientes demonstra que o albuterol aumenta a força muscular nestes pacientes. A Dra. Melissa Spencer que comanda este grupo contunua o estudo com estes pacientes por tempo maior e agregando novos pacientes para concluir sobre o efeito desta droga. O resumo do artigo em inglês segue abaixo:

Pilot trial of albuterol in Duchenne and Becker muscular dystrophy NEW

Abstract—The authors conducted a randomized, crossover, double-blind, placebo-controlled pilot study of albuterol in nine boys with dystrophinopathies. Primary outcomes were 1) isometric knee extensor and flexor strength; and 2) manual muscle testing (MMT). Isometric knee extensor strength and MMT scores were significantly higher in patients taking albuterol vs placebo. Therefore, 12-week treatment with extended-release albuterol may increase strength in patients with dystrophinopathies. A larger, double-blind, randomized study is necessary to confirm these results.

França - as manifestações cardíacas são frequentes em meninos com distrofia muscular de Duchenne e muitos pesquisadores procuram avaliar métodos de detecção precoce desta alteração. Neste estudo 19 meninos com Duchenne fizeram ecodopplercardiograma e a cintilografia miocárdica após perfusão com dobutamina, uma droga estimulante da contração cardíaca. O teste realizado após a administração da dobutamina evidenciou precocemente alteração da função cardíaca não detectada no ecodopplercardiograma.

Inglaterra - anunciado na Inglaterra a criação de um fundo para pesquisas em terapia gênica na distrofia muscular de Duchenne. A soma de 1.600.000 de libras será utilizada em estudos clínicos envolvendo a correção do gene da distrofina, semelhante as pesquisas que também estão sendo testadas no Japão (o uso de oligonucleotídeos para correção do gene da distrofina).

França - num artigo que será publicado em breve na revista Neuromuscular Disorders os pesquisadores franceses estudaram os controles das cadeiras de rodas motorizadas para avaliar a capacidade de utilização dos mesmos por adultos com distrofia muscular de Duchenne, visto que o uso de ventilação mecânica tem aumentado a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes. Os pesquisadores concluiram que adultos com distrofia muscular de Duchenne perdem a capacidade de utilização do joystick convencional mas que a utilização de alternativas como mini-joystick, joystick de dedo, mini-joystick isométrico ou mini tela permitem o uso irrestrito da cadeira de rodas motorizada.

10/04/04: IN PRESS (Neuromuscular Disorders, 2004) - Optimization of power wheelchair control for patients with severe Duchenne muscular dystrophy NEW

Nadine Pellegrini, Bruno Guillon, Helene Prigent, Michel Pellegrini, David Orlikovskia, Jean-Claude Raphael, Frederic Lofaso, - France

The extended survival of patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) achieved by the introduction of mechanical ventilation is raising new quality-of-life issues. We evaluated passive range of wrist extension, key pinch strength, and power wheelchair driving in 84 patients. The 47 drivers with restricted driving abilities were older than the 37 unrestricted drivers (27.2 + 5.0 y vs. 22.8 + 3.8 y) and had worse upper limb performance. By multiple logistic regression, only key pinch was significant (R2 = 0,224; P = 0:02). Eighteen restricted drivers were reassessed after having swapped a conventional joystick for another control system (mini-joystick, isometric mini-joystick, finger joystick, or pad) and having moved the position of the tested control system so that the patient could use it with different fingers, his chin or his mouth. All of them regained the ability to drive unrestricted. Adults with DMD gradually lose their ability to drive with a conventional joystick but can regain unrestricted driving with alternative control systems.

Europa - o Centro Europeu de Doenças Neuromusculares organizou o 124^o encontro para discutir padrões de tratamento para a distrofia muscular de Duchenne; os participantes de diversos países, especializados no tratamento da distrofia muscular de Duchenne publicaram um texto sobre o uso dos corticóides na distrofia muscular de Duchenne; neste texto há informações sobre seus efeitos positivos, seu modo de utilização, seus efeitos colaterais, etc. O texto da Dra Ana Lúcia publicado neste site e que pode ser acessado aqui está de acordo com estas informações. Se você quiser ler o relatório em inglês é só acessar aqui.

Japão - neste estudo realizado em animais e em biópsias de pacientes com distrofia muscular de Duchenne os pesquisadores identificaram uma enzima que está aumentada em áreas de regeneração muscular. Nas biópsias de pacientes com distrofia muscular está enzima está reduzida, indicando que a sua redução pode estar envolvida na progressão da doença.

Inglaterra - a meta-análise é uma revisão de todas as pesquisas envolvidas em um determinado tema. Nesta meta-análise os autores revisaram todos as pesquisas sobre o uso de corticóides na distrofia muscular de Duchenne. Os autores concluiram com este estudo que o corticóide é efetivo no tratamento da distrofia de Duchenne, aumentando a força muscular. O esquema de tratamento mais efetivo é com prednisolona 0,75mg/Kg/day. Os efeitos colaterais foram frequentes mas não severos.

USA - este é o congresso mundial mais importante na área de doenças pulmonares. Neste ano o congresso ocorrerá em Orlando, em maio e lá serão apresentados 8 trabalhos relacionados à distrofia. Um dos artigos (o número 1) fala dos resultados positivos com terapia genética para o músculo diafragma de camundongos com distrofia. O artigo sete fala de uma nova forma de ventilação mecânica em pacientes com distrofia muscular. O número 8 descreve os efeitos da associação entre corticóides e creatina em ratos normais. Os resumos em inglês podem ser lidos aqui. Encontrei também no site do congresso 22 artigos apresentados nos últimos anos (2001-2003) nestes encontros. Há importantes artigos falando na melhora da função pulmonar com o uso dos corticóides, nos benefícios da ventilação não invasiva (que já é usada no exterior há 10 anos), alterações do sono na distrofia, equipamentos de estimulação da tosse, experimentos com terapia gênica em animais entre outros. Os resumos em inglês podem ser lidos aqui.

Itália - a ventilação não invasiva melhora a qualidade de vida e prolonga a sobrevida de portadores de distofia muscular de Duchenne. É facil de usar e tem poucos efeitos colaterais. Os autores deste artigo descrevem dois casos que apresentaram pneumotórax, isto é, acúmulo de ar na pleura, membrana que reveste o pulmão. O pneumotórax neste caso ocorreu por ruptura de algum alvéolo. O presente artigo serve de alerta aos cuidadores e profissionais de saúde para atentar para esta possibilidade em portadores de distrofia muscular de Duchenne em ventilação não invasiva que apresentem falta de ar súbita.

Itália - Os resultados da cirurgia de coluna na distrofia muscular de Duchenne são influenciados por inúmeros fatores. Os autores deste estudo analisaram os resultados da cirurgia de coluna em portadores de Duchenne após 5 anos da cirurgia. Os autores observaram redução do grau de desvio da coluna mantido após 5 anos da cirurgia e com melhora da capacidade vital em relação a evolução natural da doença. Os resultados apresentados foram favoráveis a realização da cirurgia com melhora da qualidade de vida.

França - o controle da entrada do cálcio e sua liberação na célula é um dos pontos aceitos como responsáveis pela lesão dos músculos na distrofia muscular. Neste artigo, escrito pelo grupo francês que realizou as primeiras pesquisas em terapia gênica em pacientes, os autores estudaram em laboratório células de pacientes com distrofia muscular que foram submetidas a terapia gênica com mini gene ou gene inteiro da distrofina. O tratamento resultou em melhor controle do cálcio das células musculares. Isto indica que a distrofina tem um papel importante neste controle e que a terapia gênica pode restaurar este controle e diminuir a lesão muscular. Este artigo que será publicado na Revista Experimental Cell Research este ano tem o seguinte resumo em inglês:

Improvement of calcium handling and changes in calcium-release properties after mini- or full-length dystrophin forced expression in cultured skeletal myotubes NEW

Eric Marchand, Bruno Constantin, Haouaria Balghi, Marie-Christine Claudepierre, Anne Cantereau, Christophe Magaud, Aklesso Mouzou, Guy Raymond, Serge Braun, and Christian Cognard - FRANCE

Dystrophin is a cytoskeletal protein normally expressed underneath the sarcolemma of muscle fibers. The lack of dystrophin in Duchenne muscular Dystrophy (DMD) muscles results in fiber necrosis, which was proposed to be mediated by chronic calcium mishandling. The extensive comparison of dystrophic cells from human or mdx mice with normal muscles have suggested that the lack of dystrophin may alter the resting calcium permeability and steady-state levels of calcium, but this latter observation remains controversial. It is also not clear, whether calcium mishandling is resulting from the dystrophic process or if dystrophin can directly regulate calcium handling in muscle cells.This prompted us to determine if transfection of full-length dystrophin or Becker Muscular Dystrophy (BMD) minidystrophin, a candidate for viral-mediated gene therapy, could change calcium handling properties. We took advantage of specific properties of Sol8 cell line showing the absence of dystrophin expression together with a drastic calcium mishandling. Here, we show that full-length dystrophin allowed the recovery of a low resting intracellular-free calcium concentration together with lower calcium transients. We also show for the first time that stable expression of minidystrophin was able to restore normal calcium handling in Sol8 myotubes through a better control of steady-state levels, calcium transients, and subcellular calcium events. It suggests that dystrophin could play a regulatory role on calcium homeostasis apparatus and that functional links exist between calcium signaling and cytoskeleton.

Brasil - tendo tomado conhecimento de mais um caso fatal de acidente anestésico em portador de Distrofia Muscular de Duchenne resolvi reforçar o alerta aos pais com relação ao risco de anestesia em portador de distrofias em geral. Os portadores de distrofia podem apresentar durante a anestesia um quadro semelhante ao da hipertermia maligna, que é muito grave, e pode ser fatal. Muitas drogas que são usadas em anestesia podem desencadear o quadro como a succinilcolina e os anestésicos halogenados. É muito importante que se discuta com a equipe médicas estas informações além de se realizar uma avaliação pré-operatória bem detalhada. Caso ocorra este quadro grave o hospital deve ter disponível a droga dantrolene que é usada no tratamento da hipertermia maligna. No estado de São Paulo há uma lei do Gov. Geraldo Alckmin (médico anestesista) que obriga a todos os hospitais a dispor de dantrolene para tratamento desta complicação. Para mais informações ler o texto sobre anestesia aqui.

USA - a PTC é uma empresa de biotecnologia que recentemente firmou uma parceira com o Parent Project para realizar estudos clínicos com drogas em distrofia muscular de Duchenne. Esta empresa desenvolveu inúmeras drogas com potencial de uso em distrofia e em outras doenças genéticas. Uma destas drogas pode atuar na mutação de ponto com menos efeitos colaterais das drogas que tem sido testadas até o momento. Há informações que estes estudos se iniciarão em 2005.

Alemanha - a ciclosporina A é uma droga imunossupressora (diminui a resposta imunológica e reduz a inflamação); há resultados prévios contraditórios com relação ao seu uso. Foi anunciado nesta semana que foi iniciado na Alemanha um estudo que envolverá 9 centros de pesquisas com a finalidade de utilização de doses baixas de prednisona (corticóide) e ciclosporina A em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. O artigo em alemão pode ser lido aqui: http://www.abc-online.org/ . O resumo em inglês é o seguinte:

The partial therapy study R19 "Immunsuppressive therapy of the DMD with low dosis Prednisone and Cyclosporin A", financed by action benni & CO e.V., is now started. The first patients are already taken up to the study. In Germany the therapy study is accomplished at the following nine muscle centers : Berlin University, Dr. A. von Moers; Dresden University, PD. Dr. A. Huebner, Dr. A. Kaindl; Essen University, Professor Dr. Th. Voit; Freiburg University, Dr. J. Schessl, Professor Dr. R. Korinthenberg; Goettingen University, Professor Dr. E. Wilichowski; Kiel University, Professor Dr. And Stephani; Mainz University, Professor Dr. B. Reitter; Munich University, Professor Mueller Mueller-Felber; Urban hospitals Neuss, Dr. And Schara. In order to participate in the study you should turn to the specified muscle centers. Coordenation of this study: Dr. Rudolf Korinthenberg and Dr. Joachim Schessl (Freiburg University)

Alemanha - através de e-mail eu recebi do Prof.Dr. Rudolf Korinthenberg as seguintes informações sobre esta pesquisa: ele relatou que dois outros estudos já tinham demonstrado o efeito da ciclosporina A na distrofia muscular de Duchenne (não haviam sido estudos controlados). Desta vez a pesquisa será realizada com 150 meninos em vários centros alemães e talvez em outros países. Numa etapa inicial todos receberão por 3 meses apenas ciclosporina A para analise dos seus efeitos. Após, durante 1 ano, metade dos meninos continuarão a receber ciclosporina A e metade receberá placebo sendo que todos serão tratados com prednisona (corticóide) em esquema intermitente (10 dias sim e 10 dias não). Serão acompanhados os efeitos positivos e os efeitos colaterais. O e-mail que recebi em inglês e o resumo dos trabalhos anteriores com ciclosporina A podem ser lidos a seguir:

Informations about the clinical trial "Prednisone and Cyclosporin A in DMD" from Prof.Dr. Rudolf Korinthenberg:

Thank you for your interest. Our study is a randomized placebo controlled trial that started in January 2004. There are 10 study centers in Germany, Swizzerland and probably Austria who will have ti recruit 150 Boys over 5 years. During the first 3 months of treatment we compare Cyclosporin monotherapy to placebo. We want to see whether strength increases as awas suggested by 2 open studies. During the following 12 months both groups (CsA and Placebo) will in addition be treated with prednisone in an intermittent scheme. Here we want to find out whwther the effect of prednisone can be improved by CsA. Additionally, of course, we monitor side effects. Thanks for your interest, sincerely, Rudolf Korinthenberg

1993 - Neurology, Vol 43, Issue 3 527-532: Cyclosporine increases muscular force generation in Duchenne muscular dystrophy KR Sharma, MA Mynhier and RG Miller
We investigated the effect of cyclosporine (CsA) on force generation in 15boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD) by obtaining monthly measuresof tetanic force and maximum voluntary contraction (MVC) of both anteriortibial muscles. During 4 months of a natural history phase, both tetanicforce and MVC declined significantly. During 8 weeks of CsA treatment (5mg/kg/day), significantly increased tetanic force (25.8 +/- 6.6%) and MVC(13.6 +/- 4.0%) occurred within 2 weeks. The maximum mean increase duringtreatment was 35.2 +/- 5.9% (tetanic force) and 19.0 +/- 4.6% (MVC). Sideeffects from CsA, gastrointestinal and flu-like symptoms, were transientand self-limiting. Thus, as previously reported with prednisone, CsAincreases muscular force generation in the anterior tibial muscles of DMDpatients.

1997 - Muscle Nerve, 20, 469–478. Myoblast implantation in Duchenne Muscular Dystrophy: The San Francisco Study

ABSTRACT: We evaluated myoblast implantation in 10 boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and absent dystrophin (age 5–10 years) who were implanted with 100 million myoblasts in the anterior tibial muscle of one leg and placebo in the other. Cyclosporine (5 mg/kg/day) was administered for 7 months. Pre- and postimplantation (after 1 and 6 months) muscle biopsies were analyzed. Force generation (tetanic tension and maximum voluntary contraction) was measured monthly in a double-blind design. There was increased force generation in both legs of all boys, probably due to cyclosporine. Using the polymerase chain reaction, evidence of myoblast survival and dystrophin mRNA expression was obtained in 3 patients after 1 month and in 1 patient after 6 months. These studies suggest a salutary effect of cyclosporine upon muscular force generation in Duchenne muscular dystrophy; however, myoblast implantation was not effective in replacing clinically significant amounts of dystrophin inDMD muscle

Bélgica e Canadá - em um artigo recente foi dito que a creatina não fazia efeito em portadores de doenças neuromusculares apesar de ser segura e sem efeitos colaterais. Dois artigos recentemente publicados mostram resultados diferentes: a creatina faz efeito na distrofia muscular. Um dos artigos utiliza camundongos portadores de distrofia muscular e observa resultado no aumento da força muscular. O resumo pode ser lido aqui. O outro artigo fala do uso da creatina em meninos com distrofia muscular de Duchenne; os resultados observados em quatro meses de uso demonstraram que há um aumento da força muscular com o uso da creatina. O resumo deste artigo que será publicado nesta semana está a seguir:

Creatine monohydrate enhances strength and body composition in Duchenne muscular dystrophy NEW

Tarnopolsky, M.A. MD, PhD; Mahoney, D.J. BSc; Vajsar, J. MD; Rodriguez, C. BSc; Doherty, T.J. MD, PhD; Roy, B.D. PhD; Biggar, D. MD

Objective: To determine whether creatine monohydrate (CrM) supplementation increases strength and fat-free mass (FFM) in boys with Duchenne muscular dystrophy (DD).

Methods: Thirty boys with DD (50% were taking corticosteroids) completed a double-blind, randomized, cross-over trial with 4 months of CrM (about 0.10 g/kg/day), 6-week wash-out, and 4 months of placebo. Measurements were completed of pulmonary function, compound manual muscle and handgrip strength, functional tasks, activity of daily living, body composition, serum creatine kinase and [gamma]-glutamyl transferase activity and creatinine, urinary markers of myofibrillar protein breakdown (3-methylhistidine), DNA oxidative stress (8-hydroxy-2-deoxyguanosine [8-OH-2-dG]), and bone degradation (N-telopeptides).

Results: During the CrM treatment phase, there was an increase in handgrip strength in the dominant hand and FFM (p < 0.05), with a trend toward a loss of global muscle strength (p = 0.056) only for the placebo phase, with no improvements in functional tasks or activities of daily living. Corticosteroid use, but not CrM treatment, was associated with a lower 8-OH-2-dG/creatinine (p < 0.05), and CrM treatment was associated with a reduction in N-telopeptides (p < 0.05).

Conclusions: Four months of CrM supplementation led to increases in FFM and handgrip strength in the dominant hand and a reduction in a marker of bone breakdown and was well tolerated in children with DD.

Japão - o óxido nítrico é um potente vasodilatador e tem ínumeras funções nas células musculares. Neste trabalho observou-se redução dos níveis de óxido nítrico e que há uma relação entre os níveis de óxido nítrico e a função cardíaca. Aumentar a quantidade de óxido nítrico é uma das estratégias medicamentosas estudadas para melhorar os sintomas da distrofia muscular.

Japão - neste artigo são relatados os procedimentos utilizados nos últimos anos para melhorar o controle da insuficiência respiratória e cardíaca na distrofia muscular de Duchenne. Ao longo dos anos a introdução dos equipamentos de ventilação não invasiva e o tratamento precoce da insuficiência cardíaca propiciaram uma melhora na qualidade de vida e aumento da sobrevida dos portadores da doença (aumento da sobrevida superior a 8 anos em média).

USA - sob o patrocínio da MDA realizou-se em setembro de 2003 uma reunião de especialistas para debater os aspectos cardíacos das distrofias musculares. Neste artigo são relatadas as conclusões e as informações sobre o tema que foram discutidas neste encontro. Mecanismos de aparecimento das manifestações cardíacas e as possiblidades de terapia gênica forma discutidos neste encontro. Com relação aos aspectos clínicos os especialistas concordam com a necessidade de diagnóstico precoce destas alterações com o eletrocardiograma e o ecocardiograma e o uso de drogas que possam retardar a evolução dos sintomas tais como os inibidores da ECA e os beta bloqueadores. Infelizmente, não há estudos bem controlados sobre estes tratamentos por que o número de pacientes é pequeno para a realização destes estudos. As informações sobre as manifestações clínicas deste encontro podem ser lidas abaixo:

IN PRESS (Neuroscience Letters, 2004): Cardiomyopathy in Muscular Dystrophy Workshop 28–30 September 2003, Tucson, Arizona

The European Neuromuscular Centre convened a meeting in 2002 on Cardiomyopathy and Muscular Dystrophy. Kate Bushby presented the findings and recommendations from that gathering. At the 2002 meeting and the present meeting, it was agreed that clinical studies were not available to provide specific recommendations regarding the management of cardiomyopathy in muscular dystrophy. The rare nature of these disorders leads to difficulty in assembling sufficient numbers of subjects for controlled clinical trials. As such, multicenter-based trials are needed, and multicenter trials are just beginning. The complexity in conducting these trials also includes the determination of adequate endpoints and uniformity in performance and interpretation of noninvasive studies. Carolyn Spencer reviewed the use of echocardiography as a tool to predict outcome in subjects with cardiomyopathy. In some studies, left ventricular function has been used as an endpoint for studies of heart failure, and it may be useful for studies of the heart failure that accompanies muscle disease. Paula Clemons is working with Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) to begin a study of the efficacy of Co enzyme Q10 and prednisone in children with DMD. An arm of this study will evaluate the effect of these medications on cardiac function including wall stress, shortening fraction, and tissue Doppler imaging. Valerie Cwik discussed the ongoing MD STARNet study sponsored by the Centers for Disease Control. Its goals are to determine whether there has been a change in the prevalence of DMD and to determine what treatment is being offered to children with DMD. Until controlled clinical trials are available for cardiomyopathy with muscular dystrophy, recommendations for clinical care should rely on controlled clinical trials of heart failure and cardiomyopathy. The mainstay of pharmacologic treatment for left ventricular dysfunction for adults with cardiomyopathy and CHF relies on (1) afterload reduction with ACE inhibitors as a first line option and angiotensin receptor blockade if ACE inhibitors cannot be used, (2) beta adrenergic receptor blockade, (3) spironolactone, (4) diuretics as needed to manage fluid overload, and (5) aggressive surveillance for cardiac arrhythmias. The role of additional pharmacologic agents such as digoxin is not clear. Arrhythmias, if detected or suspected, can be treated by device implantation and/or pharmacologic therapy with antiarrhythmic agents. Surveillance should include regular EKGs, Holter monitoring and/or event monitoring. Syncope, if noted, may warrant treatment for presumed arrhythmias. Similar therapies in children, with the use of ACE inhibitors and b-blockers with or without diuretics and digoxin, are first line approaches. The specific recommendations may be modified with regard to the precise gene defect. In DMD, heart involvement generally occurs later than skeletal muscle involvement and may not be present until the late second decade. It is not known at this time whether early treatment, before the visible onset of left ventricular dysfunction may slow the course of cardiomyopathy. Future clinical trials should be designed to determine at what age and at what stage therapy to prevent cardiomyopathy should be initiated. As these problems can become evident in the early second decade, monitoring should begin at that time. Cardiologists, whether specialized in the care of adult or pediatric patients, should be experienced in caring for subjects with muscular dystrophy. The Muscular Dystrophy Association may wish to identify a referral base of cardiologists who work with the MDA clinics throughout the country. In BMD, cardiac involvement may occur later but may eventually become a prominent feature. Cardiac transplantation can be offered if pharmacologic therapy fails. Monitoring should begin in the late second decade for BMD. Finally, female carriers of dystrophin mutations should be evaluated beginning in their late 3rd to 4th decade since cardiomyopathy may develop in these subjects.

Inglaterra - a escoliose, ou desvio da coluna, está presente na evolução da distrofia muscular de Duchenne e pode contribuir para a redução da capacidade respiratória; os pacientes com escoliose muito acentuada são submetidos a tratamento cirúrgico. Neste artigo os autores discutem o resultado da cirurgia a longo prazo em portadores de Duchenne, comparando duas técnicas empregadas para esta correção. O número de casos analisados é grande (85 pacientes) e uma complicação fatal ocorreu nesta casuística.

Inglaterra - nesta revisão a Dra. Bushby analisa as informações sobre as distrofias que atingem as crianças com ênfase aos avanços no diagnóstico e tratamento. As distrofias analisadas são as distrofias congênitas, a de Duchenne e Becker, a de Emery-Dreyfuss e a de cinturas. Com relação as congênitas, as de cinturas e a de Emery-Dreifuss o artigo relata os genes defeituosos já identificados nestas formas de distrofias e algumas caracteristicas clínicas de algumas delas. Na distrofia de Duchenne e Becker a autora relata quatro pontos importantes: importância do diagnóstico precoce para o aconselhamento genético; a importância dos corticóides no tratamento para retardar a evolução da doença; o diagnóstico e tratamento das manifestações cardíacas e o uso de ventilação não invasiva para melhorar a qualidade e aumentar a sobrevida. O artigo que será publicado na revista Current Paediatrics, (2004) 14, 214–222 tem o seguinte resumo e o trecho que fala sobre o tratamento da distrofia de Duchenne e Becker:

USA - a Associação Americana de Distrofia Muscular (MDA) anunciou esta semana que reuniu 35 especialistas em doenças neuromusculares, pesquisadores, empresas e representantes do governo americano com a finalidade de desenvolver estudos multicentricos em larga escala para tratamento da distrofia muscular. O objetivo é aumentar os estudos clínicos referentes ao manuseio da doença, tratamento e acompanhamento, incluindo cuidados respiratórios e cardíacos. Esta iniciativa começará pela Distrofia Muscular de Duchenne. Esta é uma das mais proveitosas iniciatativas da MDA pois mesmo nos Estados Unidos o acompanhamento dos pacientes deixa muito a desejar e as informações de cada centro de pesquisa não é analisada individualmente o que dificulta a analise dos resultados.

Japão - Vinte e oito meninos foram incluídos neste estudo de avaliação da função cardíaca (idade de início de acompanhamento de 19,1+ 7,4 anos). Eles utilizaram um mapeamento cardíaco sofisticado, que mede a função das células musculares cardíacas. O final do estudo foi o momento que os pacientes apresentaram insuficiência cardíaca (13 pacientes). Através deste exame pode-se observar que as alterações do septo do coração foram relacionadas com o aparecimento da insuficiência cardíaca. Este exame ainda não é disponível para estudos clínicos visto que seu preço é extremamente elevado.

USA - PTC124 é uma droga para administração por via oral para tratamento da mutação de ponto. Esta droga poderá ser útil para cerca de 15% dos portadores de Distrofia Muscular de Duchenne e para cerca de 10% dos portadores de fibrose cística, além de mais de 1800 doenças genéticas distintas. A empresa produtora da droga, a PTC, anunciou hoje que está iniciando a fase I das pesquisas com PTC 124. na fase I a droga será administrada a pessoas normais para analisar a absorção da droga e seus efeitos colaterais. Inicialmente prevista para começar no final do ano a fase I foi iniciada hoje e espera-se que a droga possa ser testada em pacientes com distrofia muscular de Duchenne no início de 2005.

Canadá - O estudo analisa os aspectos como depressão e auto-estima em pais de portadores de distrofia muscular de Duchenne; 42 pais foram entrevistados por telefone, seguindo um protocolo; os resultados foram comparados aos obtidos com pais de filhos sem distrofia. A incidência de depressão e perda da auto-estima é maior em pais de filhos com distrofia. Na análise dos fatores que podem predispor a esta depressão os autores encontraram: pais sem companheiro(a) e pais com filhos maiores de 13 anos

USA - a Associação Americana de Distrofia Muscular (MDA) dará US$ 1,6 milhões para a Asklepios, empresa de biotecnologia associada a Universidade da Carolina do Norte. A empresa pretende utilizar o minigene da distrofina desenvolvido pelo Dr. Xiao Xiao da Universidade de Pittsburgh. A primeira etapa será testar a segurança do procedimento antes do início dos testes em pacientes com distrofia muscular de Duchenne.

USA - a Conferência anual do Parent Project, realizada em julho de 2004, reuniu um grupo de renomados pesquisadores para apresentar aos portadores de Duchenne, pais e amigos, as mais recentes informações sobre tratamento e acompanhamento da doença. O material desta palestra está reunido em 25 artigos em inglês que podem ser lidos ou copiados. Infelizmente pela grande quantidade de informação e pelo tamanho dos artigos será impossível a sua tradução e comentários. Os gráficos e as informações mais importantes serão acrescentadas aos artigos do site.

USA - a ATS, Associação Americana de Tórax, aprovou em março de 2004 as normas estabelecidas no Consenso sobre os cuidados respiratórios em portadores de Duchenne. É um texto completo sobre os problemas respiratórios na distrofia muscular de Duchenne, com recomendações para o tratamento e acompanhamento destes problemas. É um texto fundamental para fisioterapeutas, pediatras, pneumologistas e neurologistas envolvidos no tratamento das distrofias. São feitas recomendações quanto aos exames necessários para acompanhamento e a periodicidade que devem ser pedidos. Há também informações sobre o tratamento, incluindo as maneiras de eliminação de catarro, indicações de ventilação não-invasiva e cuidados de pacientes com BIPAP e traqueostomia. O resumo das principais recomendações deste comitê estão aqui.

Japão - este grupo de pesquisa estuda o uso de oligonucleotídeos para a terapia gênica da distrofia muscular de Duchenne; com esta técnica eles conseguem "consertar" o gene causando uma progressão mais lenta da doença. Neste trabalho eles testaram uma nova técnica de oligonucleotídeos utilizando o RNA e obtiveram sucesso em cultura de células de um portador de Distrofia Muscular de Duchenne. Este grupo já está utilizando uma outra forma de tratamento com oligonucleotídeos em alguns pacientes.

Canadá - este grupo de pesquisadores estuda o transplante de mioblastos, procurando aperfeiçoá-lo. Neste estudo eles relatam o resultados do transplante de mioblastos em três meninos com distrofia muscular de Duchenne e que receberam um medicação imunossupressora (FK506). Com o uso adequado de droga imunossupressora ocorreu uma significante expressão da distrofina, mas em pequeno número de fibras. Houve uma pequena reação imunológica mostrando que o FK506 conseguiu controlar a rejeição ao transplante de mioblastos; o estudo prosegue e novos estudos deverão ser feitos para avaliar os resultados a longo prazo. O resumo do trabalho está abaixo:

(IN PRESS: Transplantation, 2004) SUMMARY: IMMUNE PARAMETERS IN THREE DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY PATIENTS FOLLOWING INTRAMUSCULAR TRANSPLANTATION OF NORMAL MYOGENIC CELLS UNDER FK506 IMMUNOSUPPRESSION. NEW

Japão - um menino de 8 anos, com aumento sanguíneo da enzima CPK foi investigado por este grupo de pesquisadores japoneses. O estudo do DNA revelou uma nova mutação de ponto, nunca antes descrita. O menino não apresenta nenhum sintoma até o momento.

Japão - em artigo que será publicado em breve na Revista Neuromuscular Disorders (resumo em inglês abaixo) pesquisadores japoneses compararam os níveis do peptídeo natriurético cerebral e o ecocardiograma em portadores de distrofia e em portadores de outras cardiopatias. Os níveis de peptídeo natriurético cerebral foram mais baixos e o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo mais curto nos portadores de distrofia muscular. Diferenças entre a distensão do ventrículo e a quantidade de atividade física pode explicar porque os níveis do peptídeo natriurético cerebral foi diferente nestes dois grupos de doentes.

(In Press: Neuromuscular Disorders, 2004) Characteristics of the increase in plasma brain natriuretic peptide level in left ventricular systolic dysfunction, associated with muscular dystrophy in comparison with idiopathic dilated cardiomyopathy NEW

Inglaterra - mulheres que tem um gene defeituoso da distrofia muscular de Duchenne podem apresentar alterações cardíacas e podem apresentar complicações anestésicas como os doentes com distrofia muscular de Duchenne. Neste artigo é descrito um caso de uma grávida portadora do gene da distrofia muscular de Duchenne que utilizou o anestésico propofol associado a anestesia peridural com sucesso. O resumo do artigo em inglês está a seguir:

(In Press: International Journal of Obstetric Anesthesia, 2004) Anaesthetic management during labour of a manifesting carrier of Duchenne muscular dystrophy NEW

USA - em julho eu já tinha divulgado os resultados do encontro de especialistas que discutiram o uso dos corticóides na distrofia muscular de Duchenne. Nesta semana eles divulgaram as mesmas informações na forma de perguntas e respostas e as principais informações sobre o uso dos corticóides, em especial os efeitos colaterais. Estas informações estão em inglês e na medida do possível iremos traduzí-las.

China - recebi esta semana um relato do primeiro caso do transplante de células tronco em Distrofia Muscular de Duchenne; o procedimento foi realizado há 92 diasem um menino de 12 anos; previamente o paciente recebeu quimioterapia para destruir a sua médula óssea; em seguida recebeu na veia as células tronco do cordão umbilical; a biópsia realizada após 76 dias revelou que algumas fibras estava expressando a distrofina. Ele apresentou uma discreta melhora de força muscular. Este é o e-mail que recebi do Dr. Cheng Zhang que realizou o procedimento:

Thank you for your email. Today is 92 days that the DMD boy is transplanted by umbilical cord stem cells. He is twelve years old and he cannot walk for almost three years. The umbilical cord stem cells was transfer into his vein 92 days ago. The muscle biopsy was done after 76 days of the transplantation. We find that the dystrophin staining is weak positive in some muscle cells. We are conforming that the weak positive muscle cells come from the donor. The DMD boy has a little improvement in his locomotive function, for example, he touch his nose a little better than before. Now, the DMD boy is OK, he like watch TV, and sometimes play cards with nurse. We are still waiting and observing what happen on him.

First Affiliated Hospital - Sun Yat-sen University - Guangzhou, Guangdong, 510080

China - em resposta as minhas perguntas o Dr. Zhang disse que o transplante utilizou células de cordão umbilical obtida de doador não aparentado; havia uma compatibilidade entre doador e receptor mas o paciente esta recebendo tratamento imunossupressor em conjunto. Ele está planejando utilizar esta terapia em outros pacientes. A resposta dele pode ser lida aqui:

Canadá - neste Congresso realizado em Toronto de 26 a 30 de outubro de 2004 foram apresentados apenas dois trabalhos relatando experimentos em terapia das distrofias musculares.

No primeiro trabalho realizado nos Estados Unidos os pesquisadores apresentam uma nova forma de terapia gênica em camundongos; eles associaram ao vetor viral uma proteína (fator de crescimento do endotélio vascular); com esta terapia os camundongos passaram a expressar distrofina em quantidade suficiente para reduzir os sintomas da doença. O vetor viral foi injetado em uma veia, que é um passo importante para poder tratar todos os músculos; a forma de administração do gene da distrofia muscular é um dos problemas ainda não resolvido na terapia gênica da doença.

No segundo trabalho os pesquisadores holandeses estudam os oligonucleotídeos para "consertar" o gene da distrofina. Estudando células musculares humanas em laboratório ou camundongos com distrofia muscular eles tem conseguido demonstrar que esta forma de tratamento é viável. Estes oligonucleotideos tem que ser construidos para cada forma de mutação do gene e eles tem desenvolvido vários destes oligonucleotideos para utilização em seres humanos.

1) Body-wide delivery of a microdystrophin gene via intravascular administration of rAAV6 vectors for treatment of muscular dystrophy. P. Gregorevic, M. Blankinship, J. Allen, L. Meuse, S. Abmayr, J. Han, J. Chamberlain. Senator Paul D. Wellstone Muscular Dystrophy Cooperative Research Center, Dept. of Neurology, University of Washington, Seattle, WA.

Severe neuromuscular disorders, such as Duchenne muscular dystrophy (DMD), lead to reduced quality of life and premature mortality. Historically, genetic interventions for these diseases have been limited by an inability to achieve widespread gene transfer to the affected tissues. Here we demonstrate a method that, for the first time, enables transduction of the vast majority of both the cardiac and skeletal musculature of adult mammals via a single intravenous administration of pseudotype 6 recombinant adeno-associated virus (rAAV6) vectors. As a means to enhance gene transfer, we have determined that IV coadministration of vascular endothelium growth factor (VEGF) with rAAV6 vectors can significantly increase vector accumulation and transgene expression in striated muscles. Having established in reporter gene studies that this technique enables tolerable, high-level transgene expression, we sought to evaluate the potential of this technique for delivering a therapeutic transgene to the musculature of the mdx dystrophic mouse, a model of DMD. Using this technique, we have observed that treated mdx mice exhibit expression of microdystrophin throughout the striated musculature in a manner that is sufficient to reduce pathological features of the dystrophic phenotype. Compared with untreated mice, the muscles of treated animals exhibit reduced susceptibility to contraction-induced injury, and reduced serum creatine kinase levels, reflecting a global reduction in muscle degeneration. These data are the first to demonstrate body-wide amelioration of symptoms associated with dystrophin deficiency in an adult animal following a genetic intervention. In subsequent studies we have established that these techniques can be adapted to express alternate transgenes for the treatment of other muscle diseases. We are currently undertaking studies to determine whether the existing techniques are effective in animals more similar in size and immunology to humans, and present relevant data summarizing our progress

2) Therapeutic antisense-induced exon skipping for Duchenne muscular dystrophy. A. Aartsma-Rus¹, A. Janson¹, G. Platenburg², M. Bremmer-Bout¹, J.T. Den Dunnen¹, J.C.T. Van Deutekom¹, G-J.B. Van Ommen¹. 1) LUMC, Leiden, the Netherlands; 2) Prosensa, Leiden, the Netherlands.

   The severe Duchenne muscular dystrophy (DMD) is mostly caused by frame disrupting mutations in the dystrophin gene, which result in non-functional proteins. Mutations that keep the reading frame intact give rise to internally deleted, semi-functional dystrophins and result in the milder Becker muscular dystrophy (BMD). Antisense oligonucleotides (AONs) have the potential to modulate the pre-mRNA splicing such that a specific exon is skipped. As a result, the reading frame can be restored, which allows the synthesis of a BMD-like dystrophin.
   We have recently demonstrated the skipping of 20 different human DMD exons using 2'-O-methyl RNA AONs with a full-length phosphorothioate backbone (2OMePS), and confirmed the therapeutic applicability of this strategy in cultures from 10 different DMD patients. We now compare the efficacy and efficiency of 2OMePS AONs to morpholino, locked nucleic acid (LNA) and peptide nucleic acid (PNA) AONs. While LNA was most efficient in inducing exon skipping, we find that it acts in a less sequence-specific manner, probably due to its extremely high RNA affinity. Awaiting further improvements in oligochemistry, we therefore consider 2OMePS AONs currently the most favourable compounds.
   To facilitate clinical application, multiple in vivo studies in animal models are ongoing to develop safe and efficient AON-delivery methods. However, as exon skipping is a sequence-specific therapy, it is desirable to directly target the human DMD gene. We have therefore set up sequence-specific human exon skipping in vivo in transgenic mice carrying the an intact copy of the full-length 2.5 Mb human gene (hDMD). We injected 2OMePS AONs targeting human exons 44, 46 and 49 into the m. gastrocnemicus of hDMD mice, and showed skipping of the human (but not the murine) exons, which persisted for at least 28 days. Based on pre-clinical data obtained by our group and others, we are currently setting up a clinical trial aiming at local dystrophin restoration following intramuscular injections of exon 46 and 51 specific AONs.

USA - neste artigo de revisão os autores descrevem todos os experimentos que estão sendo realizados na busca de tratamentos para esta geração de portadores de distrofia muscular. Apesar de promissoras, as pesquisas em terapia gênica seguem em ritmo lento e devem demorar para ser aplicadas em pacientes. Por isto a pesquisa de tratamentos para retardar a doença é tão importante.

USA - o Instituto Nacional de Saúde americano, equivalente ao nosso Ministério da Saúde destinou uma verba de 1 milhão de dólares para estudar os mecanismos que levam a degeneração dos músculos na Distrofia Muscular de Duchenne. Apesar da identificação do gene defeituoso nesta forma de distrofia, ainda persistem dúvidas de como o músculo fica lesado pela ausência da distrofina. A identificação de todas as etapas da doença do músculo permitirá estabelecer tratamento seguros para retardar a evolução da doença.

USA - pesquisas tem sido feitas com a ressonância nuclear magnética para avaliar a função dos músculos e permitir avaliar a evolução da doença, resultado de tratamentos, etc. Neste estudo 10 meninos com Duchenne completaram a análise dos músculos através da ressonância nuclear magnética. O exame permitiu identificar várias alterações como atrofia, infiltração gordurosa, etc, havendo diferenças entre as imagens dos pacientes em relação com a idade. Novos estudos precisaram ser feitos mas não há dúvida de que a ressonância, no futuro, será um bom exame de avaliação dos portadores de distrofia muscular.

Alemanha - a proliferação de mioblastos pode permitir a regeneração dos músculos em portadores de distrofia muscular; neste estudo realizado em laborátorio com células de portadores de Duchenne os pesquisadores conseguiram aumentar a proliferação de mioblastos com oligonucleotídeos e com a inibição de uma enzima utilizando a técnica do RNA de interferência (conforme descrito na notícia abaixo).

Espanha - realizou-se em junho de 2004 esta reunião de neurologistas europeus na qual foram apresentadas 4 pesquisas em distrofia muscular. Na primeira os autores descrevem a melhora da força e da fadiga muscular em camundongos com distrofia muscular utilizando duas drogas: a IRFI 042, antioxidante, e a PDTC, um inibidor da NF-kB, uma proteína que causa degeneração muscular. Na segunda os pesquisadores encontraram um pequeno resultado com o transplante de células da medula óssea em camundongos com distrofia muscular (baixa expressão da distrofina nos músculos). Na terceira pesquisa os autores encontraram déficits de linguagem em portadores de distrofia muscular de Duchenne (déficit em compressão de sintaxe e gramática, sem dificuldade de leitura). Na quarta pesquisa os autores discutem as causas de insuficiência respiratória na distrofia miotônica (apnéia do sono, fraqueza muscular). Os trabalhos como foram apresentados no Congresso podem ser lidos aqui:

1) Effect of treatment with PDTC and IRFI 042 on strength and fatigue in MDX mice

S. Messina, P. Seminara, M. Aguennouz, M.C. Monici, H. Marini, F. Squadrito, G. Vita (Messina, I)

Previous studies provided evidences that generation of reactive oxygen species and activation of transcription factor NF-kB may play important roles in the pathogenesis of Duchenne muscular dystrophy. We tested whether IRFI 042, a vitamin E-like antioxidant, and PDTC, a NF-kB inhibitor, could have an effect on muscle weakness in mdx mice. We treated 48 5/6-week old mdx and wild type mice with intraperitoneal injections of PDTC (50 mg/kg), IRFI 042 (20 mg/kg), or vehicle, three times a week for five weeks. Data regarding weight, survival and forelimb strength and fatigue were collected. Motor performance measurements were carried out using a grip meter attached to a force transducer which measures peak force generated. Mdx mice treated with IRFI 042 or PDTC showed at the end of treatment a significantly higher forelimb strength than vehicle controls (IRFI 042: +53.6%, p<0.001; PDTC: +53.1%, p<0.05) as well as higher strength normalised to weight (IRFI 042: +57.8%, p<0.001; PDTC: +54%, p<0.05). Furthermore PDTC-treated mdx mice had significantly less fatigue than vehicle animals (-120%, p<0.004).

Our results suggest that PDTC and IRFI 042 might have a beneficial effect on weakness and fatigue in mdx mice. Further studies are needed to investigate the morphological and biochemical substrates of such encouraging preliminary results.

2) Bone marrow transplantation poorly restores dystrophin expression in MDX mice: comparison of GFP and dystrophin expression

F. Chretien, P.A. Dreyfus, P. Caramelle, B. Chazaud, R.K. Gherardi (Créteil, F)

We have previously developed a murine model of bone marrow (BM) transplantation from B6-TgGFP transgenic mice to normal irradiated B6 mice, the cytoplasmic green fluorescent protein (GFP) being used as an unambiguous marker of donor-derived cells in host muscle. Using this model we were able to demonstrate that stem cell marker-expressing cells found in connective tissue and myogenic precursor cells (satellite cells) may be derived from bone-marrow in adulthood. To investigate the therapeutic potential of BM transplantation in muscle diseases such as dystrophinopathies, we compared the results obtained in C57Bl6 (B6) mice and mdx mice, a model for Duchenne muscular dystrophy in which muscle regeneration is dramatically increased. In mdx muscle compared to B6 muscle, we observed numerous GFP+ mononucleated cells corresponding to macrophages and numerous necrotic fibers filled by GFP+ macrophages and myoblasts. The number of GFP+ satellite cells number was similar in mdx and B6 mice 6 months post transplantation. However, GFP+ muscle fibers were more numerous in mdx mice. They were from month 1 post transplantation, a time point showing no GFP+ fiber in B6 mice. Six months post transplantation, 4 fold more GFP+ muscle fibers were found in mdx mice compared to B6 mice.
In contrast, dystrophin expression was only mildly increased (0,65% at month 6) and colocalizations between GFP and dystrophin was rarely found on serial cross sections. We conclude that the nuclear domain of dystrophin is probably much shorter than that of GFP.

3) Language disorders in Duchenne's muscular dystrophy

F. Civati, M. Guglieri, M.G. D' Angelo, A. Tavano, F. Fabbro, M.L. Lorusso, M. Sironi, A.C. Turconi, G.P. Comi, N. Bresolin (Bosisio Parini, San Vito, Milan, I)

Background: Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a fatal recessive x-linked muscular disease caused by the absence of dystrophin. Dystrophin isoforms are also expressed in the cerebral neocortex and in the cerebellum. Cognitive impairment is described in 1/3 of DMD patients, particularly in patients carrying deletions in the distal part of the gene. Difficulties in verbal skills and reading abilities are more frequently described in English speaking patients. According to the literature children with DMD show linguistic deficits already in the early phases of language development which mainly consist of poor expressive verbal abilities and deficits in short-term memory. These observations suggest that in some cases dystrophinopathy may be associated to language disorders. Preliminary results in our group of Italian speaking children showed deficit in Grammatical and Syntax Comprehension.
Aims of the study are:
1) to describe the language and reading ability in a group of italian DMD children
2) to clarify the nature of the language and reading deficits
Patients: 13 children with DMD (mean age 8,3 years; standard deviation 1,7) were diagnosed according to international standard criteria. Full Intelligence Quotient(assessed using Wechsler Intelligence Scale) was >70.
Methods: Language and Reading abilities were determined through: “Test dello sviluppo Morfosintattico”, Battery of standardized tests, Battery to evaluate Dyslexia and Dysortography and Tasks of correctness and rapidity. To exclude additional cognitive deficits we evaluated attention/executive functions domain and memory and learning domain thought a Developmental Neuropsychological Assessment (NEPSY particularly: Auditory attention and response set - Visual attention - List learning - Memory for names).
Results: 8 patients out of 13 showed deficit in Syntax Comprehension. 7 patients out of 13 manifested deficits in Grammatical Comprehension. No DMD patients (except one) presented disabilities in reading. Most of the patients showed mild attention and memory deficits.
Discussion: An early identification of the language and eventually attention/memory difficulties, would be important for an early treatment, to support DMD children in their learning course.

4) Sleep apnoea does not simply attribute to respiratory failure in myotonic dystrophy: evaluation by somnography

Sleep apnoea and hypopnoea have been reported in myotonic dystrophy (MD), but it is unclear whether those are simply attributable to respiratory impairment as well as respiratory muscle weakness. The aim of this study was to assess the correlation of the disrupted nocturnal sleep and awake respiratory function, and to deduce a mechanism of respiratory failure in MD. The study population comprised eighteen patients with MD and seventeen patients with other types of muscular dystrophy for a control group. Patients in the control group were chosen to represent a similar range of the results of routine spirometry examination, particularly the expected/observed forced vital capacity (%VC). Arterial blood gases were also examined early in the morning. Sleep apnoea and hypopnoea were evaluated in all patients using somnography (Sleep Tester LT-200, Fukuda Denshi Co., Japan). The number of apnoea and hyponoea during night (NA) was counted and types of apnoea were judged; the percentage of central type apnoea (%CSA) and obstructive apnoea (%OSA) among total apnoea. Transcutaneous recording of oxygen saturation during night were simultaneously performed. The mean nadir and minimal value of oxygen saturation were obtained. The apnoea index (AI) and the nocturnal hypoxia index (NHI) were calculated. The mean age of the MD group was significantly younger than that of the control group (42.9 +/- 11.7 vs. 51.6 +/- 12.8 years). There was no significant difference in the %VC between the two groups (63.0 +/- 15.4 vs. 65.7 +/- 23.4). The mean PaO2 in MD was significantly lower and the mean PaCO2 in MD was higher than those in the control (78.8 +/- 13.2 vs. 94.1 +/- 10.9 mmHg, 49.1 +/- 3.9 vs. 40.3 +/- 4.9 mmHg). The mean nadir (94.7 +/- 1.6 vs. 96.9 +/- 0.7 mm Hg) and minimal value (73.0 +/- 15.9 vs. 85.6 +/- 7.5 mm Hg) of oxygen saturation in MD were significantly lower than those in the control. The mean NHI in MD was significantly higher than that in the control (96.1 +/- 45.3 vs. 36.0 +/- 16.7). On the other hand, there were not significant differences in the NA, the %CSA, the %OSA, or the AI between the two groups. Moreover, all the parameters for apnoea did not correlate with the results of spirometry or arterial blood gases, although the AI correlated with the NHI or the %CSA in MD. Our results suggest that respiratory failure in MD is not simply owing to sleep apnoea or respiratory muscle weakness, but might be due to impaired chemosensitivity or ventiratory output.

Alemanha - pacientes com distrofia muscular apresentam maior risco de complicações em anestesia. este trabalho foi apresentado no Congresso Anual da Sociedade Americana de Anestesiologia. Neste trabalho os autores estudaram a droga mivacurônio em crianças com distrofia muscular de Duchenne. Os resultados demonstraram que os pacientes com Duchenne são mais sensíveis ao efeito do mivacurônio e demoram mais para se recuperar da anestesia. os autores concluem que o uso desta droga na distrofia muscular de Duchenne traz risco maior e seu uso deve ser monitorizado de perto.

No mesmo Congresso foi apresentado um trabalho com o uso da droga cisatracurônio na distrofia muscular oculofaríngea. Não houve diferença na recuperação dos pacientes que receberam esta droga, podendo haver somente uma demora maior para o ínicio de ação. O resumo dos artigos em inglês segue a seguir:

1) Mivacurium in Children with Duchenne’s Muscular Dystrophy: A Comparison of Onset and Duration of Neuromuscular Block with Children without Neuromuscular Diseases

Introduction: Duchenne’s muscular dystrophy (DMD), an x-linked recessive disorder, is the most common myopathy seen in the pediatric population. Children afflicted with this disease may require anesthesia for muscle biopsy or orthopedic surgery. Of primary concern in children with this disorder is the choice of the neuromuscular blocking agent. Pharmacodynamic data of non-depolarising neuromuscular blocking agents are scarce 1, 2. Succinylcholine is not recommended due to its adverse side effects. Investigation in DMD children with advanced disease state showed prolonged recovery after a standard dosage of rocuronium 2. The aim of this study was to compare the response to 0,2 mg/kg mivacurium in children with DMD and children without neuromuscular diseases (control-group).

Discussion: The results of the present study demonstrate that the recovery of neuromuscular block following a standard dosage of 0,2 mg/kg mivacurium is significantly prolonged in children with DMD compared to controls. Our results confirm a retrospective study where an increased sensitivity to mivacurium in children with DMD was suggested 4. We therefore recommend the monitoring of the neuromuscular function if mivacurium is used in children with DMD.

2) Cisatracurium Pharmacodynamics in Patients with Oculopharyngeal Muscular Dystrophy

Marie-Josee Caron, Francois Girard, Dominique C. Girard, Daniel Boudreault, Bernard Brais, - Canada
The pharmacodynamic of myorelaxants in patients suffering from oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) has never been studied. This study was designed to compare the pharmacodynamic of cisatracurium in OPMD patients versus a control group.

40 patients were recruited: 20 OPMD patients requiring general anesthesia for cricopharyngeal myotomy and 20 age-matched controls undergoing a similar surgery. Anesthesia was standardized and both groups received a bolus of cisatracurium 0.1 mg•kg-1. Onset time, time to 10 % T1 recovery as well as the intervals 10-25% and 25-75% were calculated for both groups. A subgroup analysis was performed with patients with a severe form of OPMD.

Demographic and intraoperative data were similar. Onset time was significantly longer in OPMD patients compared to the control group (4.6 +/- 1.5 vs 3.4 +/- 1.0 min, p=0.001). There was no difference in recuperation times and indexes between the two groups and that, regardless of the severity of the disease.

In conclusion, there was no difference in recuperation times for a cisatracurium-induced neuromuscular blockade between OPMD patients and a control group. A delayed onset of action of the drug is to be expected.

USA - alguns grupos no Japão, Austrália, Holanda e Inglaterra estão pesquisando o uso de oligonucleotídeos no tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Nesta forma de distrofia o gene é "consertado" e não substituido. Por causa da expectativa criada com esta terapia o Comite Europeu de Doenças Neuromusculares publicou uma série de perguntas e respostas sobre este tratamento. As informações mais importantes são:

a) esta forma de terapia não é a cura da doença; com ela a distrofia de Duchenne é "transformada" em uma distrofia de Becker com redução da progressão da doença.

b) um dos pontos mais negativos é que serão realizados previamente estudos em seres humanos para testar a segurança do método. O problema é que estes estudos demorarão cerca de 2 a 4 anos, o que é um tempo muito grande para portadores de distrofia muscular.

c) que os críterios de seleção levarão em conta o tipo de alteração genética, a idade, e inúmeros outros critérios.

É bastante complicado explicar como funcionarão os oligonucleotídeos mas as explicações deste texto são bem mais simples do que os textos médicos. Assim que for possível tentarei traduzí-las para o português.

Paquistão - os autores relatam um caso de um paciente que apresentava deficiência do hormônio do crescimento e distrofia muscular de Duchenne. O paciente apresentava poucos sintomas da distrofia até iniciar a reposição do hormônio de crescimento, quando os sintomas de fraqueza muscular se intensificaram. A relação entre hormônio de crescimento e distrofia muscular de Duchenne precisa ser melhor estudada.

Japão - a lipofuccina é um pigmento que se acumula nas células em decorrência de oxidação de proteínas por radicais livres; é um marcardor de uma forma particular de agreção do músculo. Os autores descrevem a presença deste pigmento precocemente no músculo de pacientes com distrofia muscular de Duchenne e nos camundongos com distrofia muscular. Este achado identifica que a formação de radicais livre ocorre precocemente na distrofia muscular e pode ser um dos fatores de agressão do músculo na doença.

Coréia - em geral a cirurgia da escoliose (desvio da coluna) é indicada em pacientes com Duchenne em idade mais avançada, para evitar comprimetimento da função pulmonar; neste estudo os autores relatam casos de cirurgia realizadas precocemente, em média com 10,4 anos de idade. os resultados apresentados demonstraram que houve estabilização do desvio da coluna com bons resultados nesta abordagem precoce da escoliose.

Inglaterra - especialistas reunidos na Inglaterra publicarão este documento relatando os conhecimento atuais sobre osteoporose em distrofia muscular de Duchenne e discutem as recomendações para serem adotadas no tratamento e acompanhamento da doença.

A osteoporose e as fraturas são frequentes na distrofia muscular de Duchenne. O uso de corticoides aumenta o risco desta complicação. O exame para diagnóstico é a densitometria óssea mas não há um padrão adequado do exame para crianças e adolescentes. A realização do exame seriadamente permite que um exame seja comparado com o realizado no ano anterior. Uma boa nutrição e banhos de sol ajudam a prevenir a doença; cálcio e vitamina D são utilizados, havendo controvérsias com relação ao seu uso preventivo. O uso dos bifosfonados no tratamento da osteoporose ainda não foi adequadamente estudado em crianças. pacientes com dores nas costas na vigência de corticóides devem realizar radiografias e se constada fratura devem ser tratados com bifosfonados injetáveis, sem necessidade de suspensão dos corticóides. Fraturas de ossos longos não necessitam de tratamento medicamentoso a não ser que uma fratura da coluna silenciosa seja observada. O texto em inglês das conclusões está a seguir:

(In Press: Neuromuscular Disorders, 2004): Report of a Muscular Dystrophy Campaign funded workshop Birmingham, UK, January 16th 2004. Osteoporosis in Duchenne muscular dystrophy; its prevalence, treatment and prevention

Fig. 1 is a schematic outline of the proposed management plan agreed by the group. Preserving muscle function will protect long bones, prolonging walking and standing is an important element of management. Sunshine and nutrition are extremely important in maintaining healthy bones and care must be taken to ensure optimal exposure. There is a lack of published evidence for the prevention of vertebral fractures using calcium and vitamin D supplements, there is no evidence based indication to prescribe supplements alongside steroids unless there is a demonstrated deficiency or unless dietary manipulation is not possible.

USA - o comitê RCA do NIH (National Institutes of Health), uma espécie de Ministério da Saúde americano, é o responsável pela aprovação de estudos clínicos com vetores virais para o tratamento de doenças. Nesta semana este comitê aprovou a realização em território americano do primeiro estudo com terapia gênica em Duchenne. A MDA, Associação Americana de Distrofia Muscular ofereceu uma verba de 1.600.000 dólares para este estudo, que será realizado por empresas de biotecnologia e universidades. O vetor viral será injetado no braço de 6 crianças enquanto 6 outras crianças receberão uma injeção de placebo (sem vetores virais). Após 6 meses uma biópsia será realizada no músculo para avaliação do resultado. O experimento é semelhante ao realizado na França em 2003, mas o vetor que levará o gene da distrofina é diferente. O estudo deverá se iniciar em 2005.

Japão - paciente com disfunção cardíaca podem apresentar ativação da coagulação e o objetivo deste estudo é avaliar a coagulação sanguínea na doença cardíaca de pacientes com Duchenne. Neste estudo foram incluídos 47 pacientes (13 a 37 anos). Eles foram divididos em três grupos de acordo com a função cardíaca determinada pelo ecocardiograma. Os pacientes com disfunção cardíaca apresentaram ativação do sistema de coagulação. O resumo em inglês do artigo que será publicado em breve está a seguir:

(In Press: Brain & Development, 2004):Coagulation system activated in Duchenne muscular dystrophy patients with cardiac dysfunction

Toshio Saito, Yuko Yamamoto, Tsuyoshi Matsumura, Sonoko Nozaki,Harutoshi Fujimura, Susumu Shinno - Japan

Inglaterra - este ano divulgamos vários artigos com o uso de oligoribonucleotídeos que atuariam "consertando" o gene defeituoso. Neste estudo o tratamento foi realizado em camundongos com injeções semanais de oligoribonucleotídeos associados a polímeros (não são os vetores virais utilizados em outros estudos). Houve expressão da distrofina nos músculos diafragma, gastrocnêmio, músculos intercostais mas não no coração. Este é mais um significativo avanço neste método de tratamento. O resumo do artigo em inglês que será publicado em breve está a seguir:

Systemic delivery of antisense oligoribonucleotide restores dystrophin expression in body-wide skeletal muscles

Qi Long Lu, Adam Rabinowitz, Yun Chao Chen , Toshifumi Yokota, HaiFang Yin, Julia Alter, Atif Jadoon , George Bou-Gharios, and Terence Partridge - United Kingdom

Antisense oligonucleotide-mediated alternative splicinghas great potential for treatment of Duchenne muscular dystrophy(DMD) caused by mutations within nonessential regions of the dystrophin gene. We have recently shown in the dystrophic mdx mouse that exon 23, bearing a nonsense mutation, can be skippedafter intramuscular injection of a specific 2'-O-methyl phosphorothioateantisense oligoribonucleotide (2OMeAO). This skipping createda shortened, but in-frame, transcript that is translated toproduce near-normal levels of dystrophin expression. This expression,in turn, led to improved muscle function. However, because DMDaffects muscles body-wide, effective treatment requires dystrophininduction ideally in all muscles. Here, we show that systemicdelivery of specific 2OMeAOs, together with the triblock copolymerF127, induced dystrophin expression in all skeletal musclesbut not in cardiac muscle of the mdx dystrophic mice. The highestdystrophin expression was detected in diaphragm, gastrocnemius,and intercostal muscles. Large numbers of fibers with near-normallevel of dystrophin were observed in focal areas. Three injectionsof 2OMeAOs at weekly intervals enhanced the levels of dystrophin.Dystrophin mRNA lacking the targeted exon 23 remained detectable2 weeks after injection. No evidence of tissue damage was detectedafter 2OMeAO and F127 treatment either by serum analysis orhistological examination of liver, kidney, lung, and muscles.The simplicity and safety of the antisense protocol providea realistic prospect for treatment of the majority of DMD mutations.We conclude that a significant therapeutic effect may be achievedby further optimization in dose and regime of administrationof antisense oligonucleotide.

USA - a PTC, empresa de biotecnologia que recebeu uma vultuosa quantia da MDA e do Parent Project está estudando a droga PTC124 na mutação de ponto da fibrose cística e da distrofia muscular de Duchenne iniciou o estudo da droga em múltiplas doses em pessoas normais para testar a segurança do produto. O estudo de dose única já foi realizado e será divulgado no primeiro trimestre de 2005. No segundo semestre do ano serão iniciados os estudos em pacientes com distorfia muscular de Duchenne.

Canadá - os autores fizeram um estudo retrospectivo para avaliar os resultados tardios da cirurgia do pé em Duchenne, em pacientes usuários de cadeira de rodas o tempo todo. Os autores estudaram 88 pacientes que responderam ao questionário com relação ao desgaste do sapato, dor, hipersensibilidade, aspecto cosmético e tiveram seus pés examinados. Não houve nenhuma diferença entre os operados e os não operados com relação aos ítens do questionário. O movimento posterior do pé estava melhor mas a contratura era pior nos pacientes operados. O resumo do artigo em inglês está a seguir:

(In Press: J. Pediatr. 2005;25:95-7):Should Foot Surgery Be Performed for Children With Duchenne Muscular Dystrophy?

USA - Parent Project, entidade americana de pais de portadores de distrofia muscular de Duchenne investiu mais de 1 milhão de dólares na empresa PTC para pesquisa de drogas. A primeira droga que será testada é a PTC124 cujos estudos já se iniciaram (ver notícia abaixo). Neste texto eles esclarecem como serão realizados os estudos iniciais. Como já descrevemos a maior preocupação é conhecer mais sobre a droga, gosto, dose de administração, eliminação, efeitos positivos e efeitos colaterais. É uma pesquisa ainda inicial e está droga só será útil em pacientes com Duchenne portador de mutação de ponto.

USA - no ano passado já relatei algumas informações sobre osteoporose na distrofia muscular de Duchenne. Neste novo artigo os especialistas descrevem mais informações sobre este encontro. Os especialistas concordam que:

A densitometria óssea não pode ser utilizada para prever os pacientes que podem ter fraturas.

Os autores recomendam que novos estudos sejam feitos para determinar a melhor maneira de avaliar a saúde dos osso, a história natural das alterações ósseas em Duchenne, os fatores de risco, a contribuição do cálcio e vitamina D em Duchenne entre outras médidas.

(IN PRESS: Neuromuscular Disorders 15 (2005) 80–85): Bone health in Duchenne muscular dystrophy: a workshop report from the meeting in Cincinnati, Ohio, July 8, 2004 NEW

USA - Comitê de renomados especialistas se reuniram para analisar os estudos já realizados com o uso de corticóides. Após análise destes estudos eles concluiram que a prednisona, uma forma de corticóide demosntrou efeitos em Duchenne na dose de 0,75mg/Kg; no aparecimento de efeitos colaterais a dose pode ser reduzida, com menor efeito benéfico e com menos efeitos colaterais. Deflazacort pode ser utilizado na dose de 0,9mg/Kg. Os efeitos benéficos e os efeitos colaterais devem ser monitorizados e os pais devem participar da discussão do potencial benefício e efeitos colaterais dos corticóides. Esta publicação é muito importante para consolidar a utilização deste tratamento nos pacientes americanos e por conseguinte no mundo todo. Este comitê fez também um resumo, em inglês, deste trabalho para os pais. Este resumo pode ser lido ao lado: CORTICÓIDES NO TRATAMENTO DA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

USA - o artigo descrito no dia 10 de janeiro sob o título "Comitê de neurologistas americanos recomenda o uso de corticóides na distrofia muscular de Duchenne" tem a sua versão integral disponível na internet; o artigo pode ser acessado aqui

Holanda - mais um artigo esta sendo publicado descrevendo os efeitos positivos de doses intermitentes (10 dias com e 10 dias sem) de prednisona. Foram estudados 17 meninos com Duchenne de 5 a 8 anos; eles foram tratados por 6 meses com prednisona e 6 meses com placebo (comprimido sem nenhum princípio ativo). Apesar do pouco tempo de tratamento eles observaram retardo na evolução da doença durante o tratamento com prednisona. Apesar da presença de efeitos colaterais a qualidade de vida com o tratamento não foi afetada. É mais um estudo demonstrando os efeitos positivos do tratamento com corticóides na distrofia muscular de Duchenne. O resumo do artigo, em inglês, pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Arch.Neurol.2005;62:128-32) Intermittent Prednisone Therapy in Duchenne Muscular Dystrophy - A Randomized Controlled Trial NEW

Ernesto A. C. Beenakker; Johanna M. Fock; Marja J. Van Tol; Natalia M. Maurits; Hendrik M. Koop; Oebele F. Brouwer; Johannes H. Van der Hoeven - Netherland

Background Prednisone treatment is used to prolong ambulationin patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD). However,since severe adverse effects often accompany prednisone treatment,it is debatable whether the benefits of prednisone treatmentoutweigh its adverse effects.

Grécia - o objetivo deste estudo foi avaliar a membrana dos glóbulos vermelhos de pacientes com distrofia muscular de Duchenne, procurando determinar se as alterações das membranas das células vão além das alterações musculares. Eles estudaram a composição da membrana dos glóbulos vermelhos de 25 pacientes com Duchenne. Eles observaram diminuição da concentração de fosfolípides e significativa redução dos ácidos graxos insaturados como o ácido oleico, linoleico e aracdônico; a membrana tem aumento da concentração de ácido palmítico. Em conclusão os autores demonstraram que há uma desorganização da membrana dos glóbulos vermelhos em Duchenne e alteração da composição das gorduras desta membrana. Provavelmente novos estudos irão determinar quais as implicações destas alterações para os pacientes com esta forma de distrofia.

USA - Pat Furlong, presidente do Parent Project, criou um blog no qual ela faz comentários sobre os projetos da entidade e sobre as informações que ela recebe em inúmeros encontros de especialistas. Esta semana ela divulgou informações da reunião do Parent Project na França. As pesquisas na fase 1 (em voluntários normais) com anticorpo inibidor da miostatina já foi terminada e que se inciará a fase 2 (em pequeno número de pacientes com Becker e outras formas de distrofia). Há outras duas drogas sendo testadas a Myodur (Leupeptina,droga inibidora da calpaína,associada a carnitina) e a droga BBIC (inibidora do proteasoma). São caminhos diferentes e promissores para retardar a evolução das distrofias.

Grécia - os autores submeteram 17 pacientes com Duchenne à RNM e compararam os resultados com 17 meninos com idade semelhante sem Duchenne. Os pacientes com função pulmonar normal apresentavam alterações na RNM do músculo esternocleidomastoídeo e do músculo cardíaco indicando que este exame pode no futuro um bom exame não invasivo para avaliar os pacientes com distrofia muscular de Duchenne.

Europa - o ENMC é um grupo que reune os centros de pesquisas em doenças neuromusculares da Europa; em reunião em janeiro eles planejam um grande estudo, envolvendo 14 países para avaliar o melhor esquema de tratamento com corticóides na distrofia muscular de Duchenne. Os pacientes que participarem do estudo poderão receber 4 doses diferentes de corticódes: deflazacort - 0,9mg/Kg de peso/dia (grupo 1); prednisona - na dose de 0,75mg/Kg/dia (grupo 2) ou 0,75mg/Kg/10 dias com e 10 dias sem (grupo 3) ou na dose de 0,5mg/Kg/dia (grupo 4). Haverá avaliação da força muscular, da capacidade respiratória, cardíaca e os efeitos colaterais dos corticóides.

Canadá - o tratamento com corticóide aumenta a força muscular mas pode causar como efeito colateral a osteoporose (perda da massa óssea). Os meninos com Duchenne tratados com corticóides e apresentando perda de massa óssea foram tratados com alendronato, cálcio e vitamina D. Os resultados demonstraram que o alendronato (bifosfonato que fixa o cálcio no osso) reduz a perda óssea em meninos com Duchenne tratados com deflazacort, com resultados melhores quanto a droga foi administrada mais precocemente.

USA - complicações anestésicas são descritas em portadores de distrofia muscular. Todos os cuidados devem ser tomados para que a cirurgia em um portador de distrofia seja segura; os anestesicos empregados na anestesia geral são selecionados entre os que nunca causaram qualquer problema na distrofia. O maior problema é quando a cirurgia é realizada antes do diagnóstico como neste caso descrito. A criança foi submetida a uma cirurgia cardíaca antes do diagnóstico de Duchenne. O tratamento da parada cardíaca foi bem sucedido e a criança evoluiu bem. Os autores recomendam que toda criança com retardo de desenvolvimento motor que será submetida a alguma cirurgia sob anestesia geral precisa ser feita a dosagem da enzima CPK no pré-operatório.

França - a disfunção miocárdica pode acometer adolescentes com distrofia muscular de Duchenne e seu tratamento contribui para melhorar a qualidade de vida. O objetivo deste estudo foi analisar a evolução da doença cardíaca com o utilização do peindopril, uma droga inibidora da enzima de conversão da angiotensina, que tem efeito positivo na doenças cardíacas. Na distrofia muscular de Duchenne o uso de perindopril retarda a evolução da doença e as manifestações da disfunção miocárdica. O resumo em inglês deste artigo está a seguir:

(IN PRESS: J.Am.Cardiol 2005;45:855-7) Effect of Perindopril on the Onset and Progression of Left Ventricular Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy NEW

OBJECTIVES The aim of this research was to examine the effects of perindopril on cardiac function in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD).

BACKGROUND Duchenne muscular dystrophy, an inherited X-linked disease, is characterized by progressive muscle weakness and myocardial involvement.

RESULTS Phase I was completed by 56 (27 in group 1 and 29 in group 2) and phase II by 51 patients (24 in group 1 and 27 in group 2). There was no difference in baseline characteristics between the treatment groups. At the end of phase I, mean LVEF was 60.7 +7.6% in group 1 versus 64.4 + 9.8% in group 2, and was < 45% in a single patient in each group (p = NS). At 60 months, LVEF was 58.6 + 8.1% in group 1 versus 56.0 + 15.5% in group 2 (p = NS). A single patient had an LVEF < 45% in group 1 versus eight patients in group 2 (p = 0.02).

CONCLUSIONS Early treatment with perindopril delayed the onset and progression of prominent left ventricle dysfunction in children with DMD.

Austrália - a espirometria é o exame realizado para avaliar a capacidade pulmonar de portadores de distrofia muscular de Duchenne, sendo útil no acompanhamento ao longo do tempo. A eliminação de catarro depende do esforço da tosse, que pode ser medido pelo pico de fluxo de tosse, que normalmente não é medido. Quando o pico de fluxo da tosse é menor que 270 l/min, o esforço de tosse não será eficiente e será necessária a ajuda de outras técnicas para eliminação de catarro. Não há estudos relacionando a espirometria ao pico de fluxo de tosse para poder identificar os pacientes que terão dificuldade em eliminar o catarro, os pacientes que teriam pico de fluxo de tosse menor que 270 ml/min. O estudo foi realizado com pacientes entre 6 e 19 anos. Por este estudo os pacientes que apresentam na espirometria capacidade vital forçada menor que 2,11 L ou volume espiratório forçado no primeiro segundo menor que 2,1 L/seg deveriam ser submetidos ao pico de fluxo da tosse para que a indicação de medidas de auxílio a tosse possam ser feitas.

Alemanha - os autores realizaram o ecocardiograma e o eletrocardiograma para avaliar a função cardíaca de diversas instituições da Alemanha. Alterações do ecocardiograma foi observada em 24% dos pacientes e alterações no eletrocardiograma (taquicardia, deprovação do ritmo circadiano e redução da variabilidade da frequência card[iaca). Os autores recomendam os exames anualmente após os 10 anos. Outros estudos deverão ser feitos para avaliar os efeitos dos tratamentos atualmente existentes para estas alterações cardíacas.

USA - a obesidade é um problema na distrofia muscular de Duchenne mas a sua incidência é desconhecida. A obesidade ocorre na adolescência, após a parada da deambulação. O topiramato é uma droga antiepilética que está sendo testada no tratamento da obesidade em diversas situações. Os autores relatam os resultados de dois meninos que foram tratados com topiramato para perder peso e tiveram ótimos resultados: 26 e 41% do peso inicial (dieta sem medicação consegue fazer os pacientes perder 15% do peso, em estudo prévio dos autores). A perda de peso facilita o cuidado aos pacientes. Os efeitos colaterais descritos com o uso da droga em outros estudos foram pouco frequentes e bem tolerados (formigamento, sonolência e dificuldade na atividade mental). Um resumo do artigo em inglês pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Muscle and Nerve, 2005) Topiramate for weight reduction in Duchenne muscular dystrophy - Letter to the editor

Obesity may be a significant clinical problem in Duchenne muscular dystrophy (DMD) and difficult to treat due to low resting energy expenditure. The incidence of obesity in DMD is not known. However, studies of body composition in DMD have shown a high ratio of fat to lean mass and bone. Obesity often occurs in adolescents with DMD, after loss of independent ambulation. Despite the known effects of topiramate, an antiepileptic agent, on weight loss and treating obesity, there have been no studies examining its effects on weight reduction in patients with neuromuscular disease. We report two boys with DMD who lost significant weight after initiating therapy with topiramate. These cases provide anecdotal evidence that topiramate is well tolerated and may help patients with DMD to lose weight. Weight loss did not improve functional independence but did improve ease of transfers, skin care, and positioning. Neither boy had significant untoward side effects. The most frequently reported adverse effects in other studies were somnolence, difficulty with mentation, and paresthesias, although the overall incidence was low. The two boys reported here lost 26% and 41% of initial body weight, respectively, which is greater than the reported average weight loss in the prior studies (approximately 15%).

Brasil - a revista Science é uma das mais conceituadas revistas científicas do mundo. O artigo da Dra. Mayana Zatz foi comentado pelo Jornal da Ciência:

O desafio científico a partir de visões locais de diferentes partes do mundo. Esse é o mote da série especial preparada pela revista Science para comemorar os seus 125 anos de existência.
No número lançado nesta sexta-feira (01/04), a história vem do Brasil. When Science is not enough: Fighting genetic disease in Brazil (‘Quando a ciência não é suficiente: combatendo doenças genéticas no Brasil’) é o ensaio. Quem assina é a geneticista Mayana Zatz. ‘Foi durante a minha graduação, em 1960, quando conseguia realizar o meu sonho de criança de ser cientista para curar doenças, que tive uma experiência transformadora’, lembra a pesquisadora, que na época estudava ciências biológicas na Universidade de SP. A narrativa de Mayana, hoje coordenadora do Centro de Estudos do Genoma Humano da USP, um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepids) da Fapesp, revela que o caminho dos laboratórios – e das pesquisas científicas – acabou sendo decisivo. ‘Um certo dia, o professor Oswaldo Frota Pessoa me convidou para participar de sessões de aconselhamento genético com as famílias que tinham integrantes afetados por problemas como síndrome de Down e doença de Huntington’, diz. Depois de lidar diretamente com muitos pacientes, a decisão da cientista se cristalizou definitivamente: ela iria dedicar sua vida científica para, de alguma forma, ajudar pessoas como aquelas. Ao mesmo tempo em que a carreira de Mayana evoluía – e junto com ela a biologia molecular brasileira também se desenvolvia –, novos desafios foram surgindo, tanto dentro do laboratório como fora dele. Em 1981, por exemplo, a pesquisadora criou a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (Abdim), que presta auxílio a crianças portadoras da doença. Uma equipe multidisciplinar atende os pacientes, que são buscados diariamente em suas casas por veículos da entidade. A cientista conta que a Abdim está atrás de fundos para ampliar suas instalações de modo a atender até 400 crianças. Apesar de comemorar a vitória em uma das últimas batalhas genéticas de que ela participou – a recente aprovação do projeto de Lei de Biossegurança no Congresso Nacional –, Mayana é categórica em afirmar que os desafios científicos na pesquisa básica ainda serão enormes. ‘É importante que isso seja dito, para que as pessoas não fiquem frustradas’, sustenta. Mesmo assim, ela se diz confiante de que, em algum momento no futuro, as pesquisas com células-tronco embrionárias humanas poderão ajudar a pessoas com distrofia muscular ou outras doenças hoje incuráveis.

USA - neste estudo, a atividade física foi avaliada em 16 pacientes com distrofia muscular de Duchenne que caminharam utilizando um monitor de passos. A quantidade de passos medida em 3 dias foi menor nos portadores de distrofia, sendo que os períodos de inatividade também foram maiores nesta população. A frequência cardíaca em repouso foi maior nos portadores de distrofia. O resumo do artigo, em inglês, que será publicado em breve está a seguir:

(IN PRESS: Arch.Phys.Med.Rehabil 2005;86:802-8) Use of Step Activity Monitoring for Continuous Physical Activity Assessment in Boys With Duchenne Muscular Dystrophy

USA - a depressão do músculo cardíaco é uma das alterações de adolescentes com distrofia muscular de Duchenne. Neste relato os autores descrevem um caso de um menino com 16 anos que apresentava ecocardiograma normal. Quando ele foi submetido ao estresse com dobutamina o ecocardiograma revelou depressão da contratilidade do músculo cardíaco. Os autores sugerem que este exame pode ser útil para diagnosticar a doença cardíaca mais precocemente.

Austrália - os autores fazem uma revisão sistemática tentando explorar a associação entre inteligência e idade na distrofia muscular de Duchenne (DMD). A amostra estudada foi de 1224 crianças e adolescentes com DMD (2 a 27 anos). Não houve alteração da inteligência em relação a idade. No entanto o quociente de inteligência verbal aumentou com a idade. Os resultados demonstram que crianças com DMD tem déficit de raciocínio verbal e do processamento verbal. As crianças com mais de 14 anos não apresentam estas alterações.

USA - a empresa PTC, que está estudando a droga PTC 124 para tratamento da mutação de ponto da distrofia muscular de Duchenne, recebeu uma nova doação para paressar estes estudos. A MDA, associação americana da distrofia muscular, anunciou hoje a doação de 1,5 milhões de dolares para este estudo.

USA - pesquisadores americanos estudaram as células tronco da musculatura extra-ocular e observaram que eles estão aumentadas em relação a musculatura dos braços. Esta pode ser uma explicação para o pouco acometimento da musculatura extra-ocular em relação às outras na distrofia muscular de Duchenne. Esta pesquisa está descrita em dois artigos cujos resumos podem ser lidos nos links:

Brasil - a pesquisa tenta relacionar a capacidade de identificação das cores e do contraste luminoso com o tipo de deleção em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Sessenta e três por cento dos pacientes tinham esta alteração. Pacientes com deleção abaixo do exon 30 foram os que apresentaram perda da capacidade de identificação das cores e do contraste luminoso. O resumo desta pesquisa pode ser lida no link abaixo:

USA - Complicações anestésicas são frequentes em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e em outras formas de distrofia. Neste relato se descreve um caso de um paciente com 16 anos com distrofia muscular de Duchenne que apresentou parada cardíaca durante anestesia para correção de escoliose. O autor descreve a parada como devida ao uso de desflurano. Relatos como este são importantes para alertar médicos sobre os riscos dos anestésicos em distrofia muscular e para que a escolha do anestésico seja decidida com todas as informações disponíveis. No Brasil o desflurano é comercializado com o nome SUPRANE. O relato deste caso pode ser lido, em inglês, abaixo:

(IN PRESS: Reactions Weekly, 2005) Desflurane: First report of heart arrest in a patient with muscular dystrophy:case report

A 16-year-old boy undergoing surgery for scoliosis correction developed heart
arrest while receiving desflurane-based anaesthesia. The boy, who had muscular dystrophy and a history of mild chronic obstructive pulmonary disease, gastro-oesophageal reflux and symptoms of cardiomyopathy, underwent anaesthesia induction, receiving alfentanil, propofol and rocuronium bromide; anaesthesia was maintained with desflurane [dosage not stated] and piritramide in an oxygen/air mix. After 4 hours of uneventful anaesthesia, he developed ventricular tachycardia followed by ventricular fibrillation. Following external cardiac compression, defibrillation and epinephrine [adrenaline] administration, the boy's HR returned to sinus rhythm within 5 minutes and his BP and cardiac output improved. Postoperatively, his creatine kinase (CK) level and CK-MB fraction peaked at 11 056 and 253 U/L, respectively, and his myoglobulin level peaked at 62 ng/mL. He was discharged from the ICU 10 days later. Author Comment"In our patient other causes for cardiac arrest like hypoxaemia, hypercapnia, hyperkalaemia and hyperthermia were excluded, so the episode was attributed to cardiomyopathy and the use of desflurane."

1. Smelt WLH.Cardiac arrest during desflurane anaesthesia in a patient with
Duchenne's muscular dystrophy. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 49: 267-269,
No. 2, Feb 2005

Editorial Comment: A search of AdisBase and Medline did not reveal any previous case reports of heart arrest associated with desflurane. The WHO Adverse Drug Reactions database contained 12 reports of cardiac arrest associated with desflurane.

Monaco - pesquisadores se reuniram para debater modos de aumentar a força muscular, sem intervir sobre a distrofina e melhorar a distrofia muscular de Duchenne. Três alternativas foram discutidas:

As três alternativas são promissoras e drogas estão sendo desenvolvidas para aumentar a força muscular e retardar a evolução da distrofia muscular de Duchenne.

Inglaterra - dois estudos recentes abordam as alterações cardíacas em portadores de distrofia muscular. No primeiro estudo (Contribution of Doppler Tissue Imaging and Myocardial Performance Index to Assessment of Left Ventricular Function in Patients with Duchenne's Muscular Dystrophy ) os autores descrevem um aprimoramento do ecocardiograma que permite determinar com maior precisão os pacientes com distrofia muscular de Duchenne que apresentam alterações cardíacas. No segundo artigo (Cardiac involvement in muscular dystrophies: Molecular mechanisms) os autores descrevem os mecanismos envolvidos em cada tipo de distrofia, ou seja, como que a falta de uma proteína no músculo causa alterações no músculo cardíaco, abordando também aspectos do tratamento destas manifestações cardíacas. É um consenso na literatura médica que o tratamento com associação de drogas dos grupos beta-bloqueadores e inibidores da ECA contribui para reduzir os sintomas cardíacos na distrofia muscular.

China - eu já tinha colocado no site no ano passado as informações deste caso e agora o pesquisador publicou oficialmente os resultados do primeiro caso de distrofia muscular de Duchenne tratado com células tronco da medula óssea. O garoto de 11 anos foi tratado com células tronco da medula óssea de um doador compatível. Previamente ao estudo ele foi tratado com uma quimioterapia muito forte para destruir a sua medula óssea. Após um período de recuperação difícil o paciente apresentou melhora da força muscular. As células do doador desencadearam uma pequena reação ao organismo do menino. É apenas um caso isolado mas as informações obtidas com este tratamento irão auxiliar em novas pesquisas. Eu tive conhecimento que um pesquisador americano irá em futuro breve viajar para a China para avaliar os resultados deste estudo.

Suiça - o objetivo deste estudo foi avaliar a qualidade de vida de portadores de distrofia muscular de Duchenne, relacionando com as dificuldades físicas e respiratórias. Eles estudaram 35 pacientes dos 8 aos 33 anos, classificando-os em valores que variavam de 8 (para mínima alteração física) até 80 (total dependência física); todos usavam cadeira de rodas e necessitavam de ajuda para se vestir ou comer; 14 utilizavam aparelhos de ventilação não invasiva. O demonstrou que não havia correlação entre a dificuldade física e respiratória com a pior qualidade de vida, ou seja pessoas com intensa dificuldade física e respiratória apresentavam melhor qualidade de vida. Como a qualidade de vida é um dos critérios para tomada de decisão médica este trabalho pode contribuir para uma melhora do atendimento dos portadores de distrofia com maiores dificuldades físicas e motoras.

França - pesquisadores avaliaram 22 meninos com distrofia muscular, analisando a presença de dor e de osteopenia (redução do cálcio dos ossos). A perda da capacidade de andar ocorreu em média aos 8,8 + 1,7 anos; os pacientes mais jovens com capacidade de andar tiveram mais queixas de dor; a presença de dor não se relacionou com a osteopenia. Vinte e um tinha dor a mobilização e somente 1 tinha dor expontânea. A osteopenia foi observada frequentemente nos membros inferiores e houve uma maior incidência com a perda da marcha. A maioria das fraturas ocorreram após quedas. A quantidade de gordura foi superior aos pacientes sem distrofia. Os autores recomendam considerar sempre a possibilidade de dor nos pacientes com distrofia muscular, um aspecto pouco estudado. O resumo em inglês deste artigo que será publicado em breve está a seguir:

(IN PRESS: Annales de readaptation et de medicine physique, 2005) Pain, osteopenia and body composition of 22 patients with Duchenne muscular dystrophy: a descriptive study

USA - o CINRG é um grupo de pesquisadores e universidades envolvidos em pesquisas visando encontrar tratamentos para a distrofia muscular de Duchenne. Neste estudo eles testaram a utilização da creatina e da glutamina em crianças com distrofia muscular de Duchenne não tratadas com corticóides. Os pacientes foram tratados por 6 meses e não se observou efeito positivo com a utilização destes tratamentos. No entanto muitas ressalvas tem que ser feitas: o período de tratamento foi muito curto, o número de crianças tratadas foi pequeno e não se utilizou em crinaças com idade mais avançada, o que não exclui a possibilidade de que em outros estudos este resultado possa ser observado. Este estudo foi realizado por 25 autores em mais de 40 centros e apesar disso eles não conseguiram reunir um número adequado de pacientes. Eu tenho tentado de alguma forma sensibilizar os americanos da necessidade de ampliar as pesquisas para outros paises para que os resultados sejam obtidos em menor espaço de tempo.

USA - os autores deste estudo analisaram retrospectivamente os ecocardiogramas de 111 portadores de distrofia muscular de Duchenne realizados de 1997 a 2004 (com idade de 21 anos ou menos). De todos os pacientes analisados 29 tomavam prednisona, 19 deflazacort e os demais não usavam corticóides. Independentemente do tipo de corticóide utilizado os pacientes tratados apresentavam melhor desempenho cardíaco dos que os não tratados. Esta analise pode indicar que os corticóides podem retardar o declínio da função cardiaca em portadores de distrofia muscular de Duchenne.

São Paulo - o número de doações para o Centro de Pesquisa da AADM em Ribeirão Preto é muito baixo; no entanto existem pessoas que não tem nenhuma parente com distrofia muscular mas procuram ajudar, com tempo, dinheiro e muita solidariedade. No dia 3 de julho de 2005 realizou-se em São Paulo o I Karaoke Taikai Beneficente Pró-AADM; este evento arrecadou R$ 10000,00 doados integralmente para a AADM; o evento contou com a participação de cerca de 90 voluntários, entre a comissão organizadora, voluntários e corpo de jurados e mais de 400 cantores participantes. Vocês poderão ver as fotos do evento, inclusive da entrega do dinheiro no seguinte site: http://fotos.terra.com.br/album.cgi/926039 . Este dinheiro será utilizado para aquisição de um motor gerador que custa R$ 25000,00. Para completar o valor do equipamento a mesma equipe irá realizar o Yakissoba/Bingo Beneficente Pró AADM que ocorrerá no dia 30/07/04, a partir das 16:00 até as 22:00 hs no Shizuoka Kenjin do Brasil, na Rua Vergueiro 193 Liberdade. O convite custará R$10,00 dando direito a um Yakissoba e uma cartela AADM de Bingo concorrendo a um aparelho de DVD. Os convites poderão ser adquiridos com Izumi (8146-9058), Lumi (9983-2005), Eduardo/Rosa (9620-2048) e Ayaka (7199-8964). Contamos com a colaboração de todos.

Itália - os autores tentaram identificar porque os pacientes com distrofia de Duchenne apresentam maior sangramento em cirurgia de coluna. Os testes de coagulação sanguínea foram normais antes da cirurgia. No entanto os pacientes submetidos a cirurgia de coluna apresentaram maior sangramento no intraoperatório que os pacientes operados da coluna e que apresentavam outras doenças. No pós-operatório o sangramento foi igual, em todos os pacientes. As plaquetas, importantes elementos responsáveis pela coagulação não apresentam alteração na distrofia muscular de Duchenne; como os vasos sanguíneos deveriam expressar a distrofina os autores sugerem que alterações nos vasos sanguíneos pode ser a causa deste aumento do sangramento aumentado em cirurgia de coluna na distrofia muscular de Duchenne.

São Paulo - realizou-se ontem o 1^o Yakissoba-Bingo, organizado pela Associação Paulista de Karaokê, Harmonia e membros da comunidade japonesa. Toda a renda obtida com o evento será doado para a AADM, que utilizará na realização de pesquisas. Contanto com a ajuda de inúmeros voluntários que trabalharam por mais de 18 horas o evento foi uma aula de solidariedade. Utilizando telão e sistema de comunicação avançado, o bingo ocorreu em dois salões que estiveram lotados nas mais de 8 horas do evento. Além dos presentes muitas doações foram realizadas para a premiação (DVD, bicicleta, roupas, quadros, viagem, etc). Infelizmente a participação dos pais e portadores de distrofia muscular foi pequena. As fotos do evento podem ser vistas aqui.

China - periodicamente temos incluído no site informações sobre este menino de 12 anos, portador de Distrofia Muscular de Duchenne, que foi submetido em 2004 ao tratamento com células tronco do cordão umbilical. Os resultados tem melhorado ao longo do tempo e são promissores. Informações importantes sobre o procedimento: a) os pesquisadores utilizaram células tronco do cordão umbilical compatíveis com o menino; b) foi administrada uma quimioterapia potente antes do procedimento; c) drogas imunossupressoras foram administradas após o tratamento; d) houve mudança do tipo sanguíneo após o procedimento; e) as células do doador não reagiram contra o receptor; f) com 75 dias, a biópsia muscular revelou mioblastos e crescimento muscular; g) o número de fibras expressando distrofina aumentou progressivamente chegando a 2,5 a 25%; h) houve uma significativa redução dos níveis da CK; i) houve aumento da força muscular nos braços e pernas. Apesar de ser um estudo inicial e de ser preciso novos estudos, há uma perspectiva bastante positiva com relação a este procedimento em pacientes com distrofia muscular de Duchenne.

USA - o Parent Project é um grupo de pais, parentes e amigos dos portadores de Distrofia Muscular de Duchenne. O encontro anual da entidade reune renomados especialistas para apresentar aos pais as últimas novidades em pesquisas. A maioria das informações são bem elaboradas e muito úteis.

Inglaterra - em artigo que será publicado em breve os autores analisam os tratamentos existentes atualmente para a distrofia muscular de Duchenne. Os benefícios, melhora da qualidade de vida e aumento da sobrevida, são obtidos com o atendimento multiprofissional. A fisioterapia, o uso de corticóides, a intervenção ortopédica no tendão de aquiles e escoliose e a abordagem dos sintomas respiratórios e cardiácos é que proporcionam os melhores resultados. O resumo do artigo pode ser lido abaixo:

Japão - a mutação de ponto ocorre em uma porcentagem pequena de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Nestes pacientes alguns estudos tem demonstrado que a gentamicina pode ajudar. No entanto a casos que a droga não causa nenhum efeito. Este grupo de pesquisadores conseguiu identificar que os pacientes com a mutação de ponto TGA respondem ao tratamento com gentamicina e demonstraram in vitro que as células destes portadores passam a produzir distrofina quando tratadas com gentamicina. O resumo deste artigo pode ser lido a seguir:

(IN PRESS: Brain & Development (2005) 27:400–405) A novel approach to identify Duchenne muscular dystrophy patients for aminoglycoside antibiotics therapy

Japão - neste estudo foram selecionados os pacientes com Duchenne e que apresentavam deficiência cardíaca. O estudo da coagulação sanguínea revelou que estes pacientes apresentam maior atividade dos fatores de coagulação e esta alteração pode estar relacionada com a disfunção cardíaca.

França - este é o primeiro protocolo de tratamento da distrofia muscular de Duchenne/Becker com a terapia gênica. Os autores novamente publicam seus resultados. nove pacientes com Duchenne/Becker receberam injeção de plasmídeos contendo o gene da distrofina no músculo radial. Distrofina foi identificada em 6 pacientes com baixa expressão. Não foi identificada a produção de anticorpos antidistrofina nestes meninos. Este grupo pretende prosseguir com estes estudos injetando os plasmídeos em uma perna (protocolo ainda não iniciado).

Austrália - a prova de função pulmonar, também conhecida como espirometria precisa da colaboração do paciente para que o exame tenha valor; se o paciente não coopera o resultado não irá refletir a real condição da ventilação. Nesta pesquisa os autores estudaram a função pulmonar correlacionando com a inteligência e comportamento de pacientes com Duchenne e a importância do estímulo visual no computador para um bom resultado do exame. Eles concluiram que a inteligência e o comportamento podem interferir no resultado da espirometria, resslatando a importância do exame bem realizado.

Australia e Reino Unido - apnéia do sono e distúrbios ventilatórios relacionados ao sono são frequentes em portadores de distrofia muscular de Duchenne. Os autores estudaram retrospectivamente 34 pacientes com Duchenne. Vinte e dois (64%) apresentavam distúrbios do sono, sendo que 10 (31%) tinham apnéia obstrutiva (média de idade - 8 anos); 11 (32%) apresentavam hipoventilação (média de idade - 13 anos). Os que apresentavam alteração da respiração ao sono e que foram tratados com ventilação não invasiva tiveram melhora dos resultados na polissonografia. Os autores sugerem a realização do exame nas crianças com sintomas ou na fase da parada da deambulação e nos primeiros estágios da falência respiratória. O resumo em inglês do trabalho pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: J. Paediatr. Child Health (2005) 41, 500–503) Sleep-related breathing disorder in Duchenne muscular dystrophy: Disease spectrum in the paediatric population

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a progressive neuromuscular disease with death usually occurring because of respiratory failure. Signs of early respiratory insufficiency are usually first detectable in sleep. Objective: To study the presentation of sleep-related breathing disorder (SRBD) in patients with DMD. Method: A retrospective review of patients with DMD attending a tertiary paediatric sleep disorder clinic over a 5-year period. Symptoms, lung function and polysomnographic indices were reviewed. Results: A total of 34 patients with DMD were referred for respiratory assessment (1–15 years). Twenty-two (64%) reported sleep-related symptomatology. Forced vital capacity (FVC) was between 12 and 107% predicted (n=29). Thirty-two progressed to have polysomnography of which 15 were normal studies (median age: 10 years) and 10 (31%) were diagnostic of obstructive sleep apnoea (OSA) (median age: 8 years). A total of 11 patients (32%) showed hypoventilation (median age: 13 years) during the 5-year period and non-invasive ventilation (NIV) was offered to them. The median FVC of this group was 27% predicted. There was a significant improvement in the apnoea/hypopnoea index (AHI) (mean difference=11.31, 95% CI=5.91–16.70, P=0.001) following the institution of NIV. Conclusions: The prevalence of SRBD in DMD is significant. There is a bimodal presentation of SRBD, with OSA found in the first decade and hypoventilation more commonly seen at the beginning of the second decade. Polysomnography is recommended in children with symptoms of OSA, or at the stage of becoming wheelchair-bound. In patients with the early stages of respiratory failure, assessment with polysomnography-identified sleep hypoventilation and assisted in initiating NIV.

Alemanha - pacientes com distrofia muscular devem ter cuidado redobrado ao se submeterem a cirurgias pelo risco de complicações anestésicas. Os profissionais envolvidos devem estar preparados para atendimento dos portadores de distrofia, inclusive na seleção das drogas que serão utilizadas na anestesia. O mivacurio é um relaxante muscular utilizado durante alguns tipos de anestesia. O estudo desta droga em portadores de distrofia muscular de Duchenne demonstrou que o efeito da droga é prolongado e mais intenso nos portadores de distrofia; tal resultado demonstra que a utilização da droga requer um cuidado maior ou ela deve ser substituída por um outro relaxante mais seguro ou a equipe deve optar pela não utilização de relaxantes musculares.

Itália - este grupo de pesquisadores já tinha demonstrado em camundongos com distrofia que o uso do MG-132, um inibidor do proteasoma, era capaz de fazer as células musculares passar a produzir distrofina. Desta vez eles criaram um novo método de estudo de drogas em distrofia. Eles fizeram uma cultura de células musculares de portadores de distrofia muscular de Duchenne e Becker e colocaram a droga MG-132 neste meio de cultura. Após 24 horas eles observaram que estas células passaram a produzir distrofina, betadistroglican e alfasarcoglican. Este modelo poderá ser utilizado para estudo de novas drogas. O MG-132 é uma droga só utilizada em laboratório e é muito tóxica. Só existe no momento um inibidor de proteasoma liberado para uso em humanos que é utilizado no tratamento do mieloma múltiplo, uma forma de câncer.

Suiça - a empresa farmacêutica Santhera anunciou hoje o início da segunda fase de pesquisas com a droga idebenone na distrofia muscular de Duchenne; a substância é semelhante a coenzima Q10. O estudo será realizado com adolescentes de 10 a 16 anos que apresentam disfunção cardíaca. O estudo será realizado na Bélgica com 21 pacientes. O objetivo da utilização da droga é proteger o coração do estress oxidativo. O pesquisador principal do estudo será o Dr. Gunnar Buyse.

Turquia e USA - a cada dia novos estudos tem demonstrado os efeitos benéficos dos corticóides na distrofia muscular de Duchenne. Há um consenso sobre a necessidade de utilização e o mais precoce possível. Neste trabalho foram analisados os resultados de pacientes com 12 a 15 anos tratados com corticóides (prednisona ou deflazacort). Não houve diferença nos resultados observados com os dois tipos de corticóides. Os benefícios comprovados neste estudo foram: melhora do desempenho físico, redução da necessidade de cirurgia de escoliose, melhora da função respiratória. Os efeitos colaterais mais observados foram catarata, hipertensão arterial, alterações de comportamento, ganho de peso e fraturas. Os autores concluem que o uso de corticóides retarda a evolução da doença e suas complicações, não havendo diferença entre o uso de prednisona e deflazacort.

USA - é comum que os artigos publicados sofram críticas de outros pesquisadores; as vezes, quando as críticas são muito importantes elas são publicadas. Os artigos criticados podem se defender e isto enriquece o conhecimento de todos. Quando a crítica se refere a qualidade do artigo este artigo recebe uma censura e é retirado dos anais da revista. Nesta semana dois artigos foram criticados; o primeiro fala dos bons resultados do perindopril na função cardíaca de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. As críticas foram muito severas em especial sobre os métodos de acompanhamento dos pacientes. Os autores do artigo reagiram e conseguiram demonstrar que as suas informações estavam corretas. O segundo artigo que foi criticado fala da necessidade de dosar a CK antes de toda cirurgia para evitar complicações como a hipertermia maligna. O crítico fala que o custo seria muito elevado para fazer o exame indiscriminadamente e sugere que o exame seja feito se houver alguma suspeita de fraqueza muscular ou atraso do desenvolvimento motor. A crítica de ambos os artigos e a réplica podem ser lidas abaixo:

Critics and Reply: Hyperkalemic Cardiac Arrest After Cardiopulmonary Bypass in a Child with Duchenne Muscular Dystrophy

25 - Critics and Reply: Can Perindopril Delay the Onset of Heart Failure in Duchenne Muscular Dystrophy?

With interest we read the study by Duboc et al. (1) about 57 children with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and a left ventricular ejection fraction (LVEF) > 55%. Duboc et al. (1) conclude that early treatment with perindopril over 60 months delays both the onset and progression of systolic dysfunction. The study raises the following concerns: First, how to explain that within the first 36 months only one patient in each group developed systolic dysfunction, whereas within the following 24 months eight patients of group 2 (the group that received placebo during the first 36 months) deteriorated? If the deterioration after 60 months was due to not taking perindopril during the first 36 months, why did this effect not become evident earlier? Assuming that perindopril had an effect in preventing the development of systolic dysfunction in group 1 patients (the group that received perindopril during the first 36 months), it remains unclear whether this was really a drug effect, selection bias, or whether these patients were less severely affected when included. Second, did the eight patients in group 2 with LVEF < 45% after 60 months have a lower baseline LVEF than the remaining patients? How do the investigators know that it was the lack of perindopril that led to a decrease in systolic function in these patients? How could it be excluded that this was not the natural course? To claim a positive effect of perindopril in patients with normal systolic function it is not justified to claim a prophylactic effect of the drug despite a nonsignificant difference in mean values of LVEF after 60 months. How then to explain the improvement of LVEF after 36 months in two group 2 patients? Third, because LVEF decreased under angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor therapy in eight patients below 45% and the mean remained unchanged, there must have been some patients in whom LVEF has improved. How do the investigators explain that the drug given during 24 months improved LVEF in group 2 patients? Fourth, cardiac function was assessed by resting radionuclide ventriculography. As most of the DMD patients develop thoracospinal deformities from age 10 on, the accuracy of scintigraphy is limited (2). Why was no other method, like echocardiography, applied that would yield additional information about cardiac size and diastolic function? Fifth, what was the rationale to give an ACE inhibitor in patients with normal systolic function? Why was the choice perindopril, an ACE inhibitor not previously tested in muscular dystrophy patients (3,4)? Moreover, information is lacking about the exact neurological severity of the patients, especially how rapidly neurologic symptoms deteriorated, and whether respiratory function changed. How many patients had or developed rhythm abnormalities? Did the heart rate increase during follow-up, and was increased heart rate associated with a decrease of LVEF in any of the patients, suggesting tachycardiomyopathy (5)? How to explain that 17 patients developed side effects during placebo therapy? From which drug? Finally, based on the presented data, it is not justified to propose perindopril as a prophylactic medication in DMD. To assess left ventricular function accurately in DMD patients, the application of at least echocardiography is mandatory (4).

We thank Drs. Stöllberger and Finsterer for their comments about our paper (1). They point out several questions, indicating that they probably do not adhere to our conclusion of a preventive effect of perindopril in children with Duchenne muscular dystrophy. The main limitation may be the apparent delay of 60 months to observe a benefit of therapeutics. In fact, this trial investigated a preventive effect very early in the course of Duchenne disease (mean age of children 10.6 years with normal left ventricular ejection fraction [LVEF]); as a consequence, LVEF was preserved at 36 months. These children probably have cardiac involvement that is not accurately detected by conventional measurements; more sensitive methods might be useful in this setting (2). Conversely, after 60 months’ total follow-up, children were older (mean age 15.6 years) and cardiac deterioration could be demonstrated in the group receiving placebo during phase 1; this is in accordance with the natural course of the disease. Such degradation in LVEF is representative of the ineluctable course of the disease, and it was not accurately prevented by a delayed initiation of perindopril. As 1) groups were comparable for demographics, cardiac status, respiratory and peripheral muscle function, 2) drug allocation (placebo or perindopril) during phase 1 was the only difference, thus the natural conclusion is that five years of perindopril may delay the onset and progression of LV dysfunction when compared to later and shorter initiation. The trend in lower mortality in the perindopril group reinforces our conclusion. All adverse effects mentioned in our study were present during the first phase of the study, with no difference between placebo group or perindopril group. Patients with and without LVEF dysfunction at the end of the protocol had similar baseline values (64.9 + 6.5% vs. 65.0 + 5.4%, respectively, p = NS). No patient had significant increased LVEF during the study. Mean LVEF declined moderately in both groups, and some patients exhibited more severe degradation, which reflects heterogeneity in the course of the disease. In our study, radionuclide ventriculography was chosen to determine LVEF, as it is the “gold standard” method. The measurement of LVEF is a direct count of radionuclide activity. Conversely, LVEF determined by echocardiography needs a mathematical hypothesis that may not be valid in cases of severe thoracic deformation (3). Finally, patients with Duchenne disease very frequently have poor quality of acoustic echocardiographic windows. This study was focused on a possible preventive effect of perindopril on LVEF, which is an important prognosis factor, contrary to electrocardiograms, ventricular arrhythmias, and late potential signal-average (4). In conclusion, this correspondence illustrates the need for simple and adequate methodology to limit misinterpretation of investigative results, integrating the difficulties of such necessary controlled trials conducted in a rare disease.

Japão - o uso do BIPAP para assistência ventilatória é recente no Brasil; após portaria do Ministério da Saúde ele deveria ser fornecido a todo portador de distrofia muscular que apresente manifestações respiratórias. Em muitas cidades o programa de assistência ventilatória é bem estruturado e funciona bem; em outras cidades/estados só com mandado de segurança. No Japão o uso de BIPAP começou em 1990. Neste artigo os autores descrevem os resultados com relação a sobrevida e causas de morte após a introdução do BIPAP. A sobrevida média subiu de 20,4 entre não usuários para 31 anos entre usuários de BIPAP. Com a introdução do BIPAP houve uma alteração da causa de óbito: a insuficiência respiratória caiu de 59,5 para 3,5%; a insuficiência cardíaca subiu de 12,2 para 37,9% e problemas respiratórios de 0 para 10,3%. Outras causas foram infecções respiratórias, desordens do trato respiratório, doença digestiva e morte súbita. Os autores concluem que o uso do BIPAP aumenta a sobrevida mas é necessário uma estratégia para controlar as alterações cardíacas e outras causas potencialmente fatais.

USA - o diagnóstico precoce e o tratamento aumentam a sobrevida e retardam as manifestações cardíacas dos pacientes com Duchenne e Becker. Este é o resultado do estudo de 69 pacientes com Duchenne (62) e Becker (7). Após o diagnóstico das alterações cardíacas os pacientes iniciavam tratamento com drogas inibidoras da enzima de conversão da angiotensina, em alguns casos com a associação de drogas beta-bloqueadoras. Os pesquisadores observaram a normalização da função cardíaca; os autores também procuraram estabelecer as formas de mutação que mais se relacionaram com o aparecimento da doença cardíaca; as mutações dos exons 12 e 14 tiveram significantemente maior incidência de sintomas cardíacos. Em entrevista os autores recomendam que as avaliações cardíacas sejam anuais se iniciando com 10 anos ou menos e que o tratamento precoce seja instituído. Para ler o resumo do artigo click abaixo:

USA - alguns estudos iniciais demonstraram que a oxandrolona tem efeito benéfico na distrofia muscular de Duchenne, mas por mecanismo não totalmente esclarecido. Neste trabalho os pesquisadores estudaram músculos de 4 crianças com Duchenne antes e após 3 meses de tratamento com oxandrolona. O resultado demonstrou que a oxandrolona tem um efeito anabólico importante atuando em proteínas contráteis, mas novos estudos deverão ser realizados com mais pacientes e por mais tempo para determinar se a oxandrolona pode se constituir em um tratamento útil na distrofia muscular de Duchenne.

China - temos recebido muito poucas informações sobre o menino com Distrofia Muscular de Duchenne que recebeu transplante de células tronco. O resumo abaixo foi apresentado em um congresso na Ásia. O Dr. Zhang e equipe descrevem as alterações da função respiratória em três meninos com Duchenne, dois deles submetidos a fisioterapia respiratória, sendo que um é o que recebeu transplante de células tronco. O terceiro menino não fez fisioterapia. O estudo mostrou que a realização de fisioterapia respiratória intensiva melhorou a função respiratória mas o menino que recebeu transplante de células tronco apresentou melhora da capacidade respiratória muito superior ao que recebeu somente fisioterapia. A seguir o texto do resumo:

(IN PRESS: Respirology 2005;10(Suppl):A108-A208) BOTH REHABILITATION EXERCISE AND STEM CELL TRANSPLANTATION HAVE POSITIVE EFFECTS ON LUNG FUNCTION IN PATIENTS WITH DUCHENNE’S MUSCULAR DYSTROPHY

USA - Este texto é uma recomendação da Academia Americana de Pediatria com relação ao acompanhamento cardiológico das pessoas com distrofia de Duchenne e Becker; a recomendação é o acompanhamento preventivo, mesmo antes de qualquer sintomas para que o médico possa intervir o quanto antes no tratamento dos sintomas cardiológicos destas formas de distrofia. Importante também é a recomendação que as mulheres portadoras do gene defeituoso da distrofina, mesmo que não manifestem a doença, devem fazer os exames cardiológicos periodicamente.

USA - o adenovirus é um dos vírus estudados para carregar o gene da distrofina para utilização na terapia gênica; os autores neste artigo fazem uma revisão dos conhecimentos atuais sobre esta técnica para tratamento da distrofia muscular de Duchenne e discutem os avanços recentes.

USA - a gastrostomia é a colocação de uma sonda para alimentação, inidcada em pacientes com dificuldade em engolir ou com desnutrição. Pacientes com alteração respiratória correm risco de complicações com este procedimento. Os autores relatam um caso e as alternativas para realizar o procedimento com maiores benefícios e menores riscos. Discutem também alternativas à gastrostomia para nutrição dos pacientes.

Inglaterra - alterações da função cardíaca são complicações de pacientes adolescentes e adultos com distrofia muscular de Duchenne; neste estudo, 48 pacientes em torno de 8 anos de idade foram acompanhados utilizando novas medidas da função cardíaca com aparelho semelhante ao ecocardiograma. A realização do exame periodicamente permitiu identificar precocemente as alterações cardíacas e prever os pacientes que apresentariam miocardiopatia. Até que este exame esteja disponível, a realização periódica de ecocardiograma, em especial após os 10 anos de idade é fundamental na distrofia muscular de Duchenne.

USA - os autores estudaram a prevalência de autismo entre portadores de distrofia muscular; encontraram 6 meninos com expectro de autismo entre 158 com distrofia de Duchenne; a prevalência é semelhante a da população geral e novos estudos devem ser feitos para identificar se há alguma relação entre autismo e distrofia muscular de Duchenne.

USA - a empresa de biotecnologia Ceptor solicitou autorização ao FDA para iniciar os estudos clínicos com o Myodur em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. A droga é um inibidor da calpaína e demonstrou bons resultados em estudos experimentais em camundongos. os estudos clínicos deverão começar em abril de 2006.

USA - a empresa VASTox divulgou hoje que identificou algumas pequenas moléculas com capacidade de aumentar a produção de utrofina. A utrofina é uma proteína da célula que pode substituir as funções da distrofina, a proteína defeituosa da distrofia muscular de Duchenne. A empresa irá selecionar dentre estas moléculas a que tem melhor capacidade e menos efeitos colaterais para iniciar testes em 2007.

USA - a droga PTC124 demonstrou em animais a capacidade de corrigir a mutação de ponto que é observada em 15% dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Nesta semana os primeiros pacientes com a doença iniciaram o tratamento com a droga. É um estudo limitado de pacientes, a maioria dos Estados Unidos que testarão a droga. Resultados estão sendo esperados para o final do ano.

USA e Inglaterra - entidades de apoio aos portadores de distrofia muscular de Duchenne organizaram independentemente duas conferências para discutir alternativas para o tratamento da doença. Na conferência americana realizada em dezembro em Los Angeles e cujo resumo em inglês pode ser lido aqui, foram discutidas as drogas anti-inflamatórias, cuidados aos pacientes, tratamento e acompanhamento cardiológico e formas de organizar pesquisas clínicas no menor tempo possível. Na conferência da Inglaterra foram discutidos os aspectos da terapia gênica com oligonucleotídeos. O resumo do encontro pode ser lido aqui. O Parent Project da Inglaterra está arrecadando verba para realização de estudos clínicos com os oligonucleotídeos para 2007.

USA - este artigo de revisão discute as possibilidade de tratamento da Distrofia Muscular de Duchenne, abordando o uso de corticóides e o uso de suplementos nutricionais. A terapia gênica e o uso de células tronco também é abordado neste artigo. O resumo em inglês do artigo recentemente publicado pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Neuromuscular Disorders, 2006) Therapeutics in Duchenne Muscular Dystrophy - Review article

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal disorder affecting approximately 1 in 3500 live born males, characterized by progressive muscle weakness. Several different strategies are being investigated in developing a cure for this disorder. Until a cure is found, therapeutic and supportive care is essential in preventing complications and improving the afflicted child’s quality of life. Currently, corticosteroids are the only class of drug that has been extensively studied in this condition, with controversy existing over the use of these drugs, especially in light of the multiple side effects that may occur. The use of nutritional supplements has expanded in recent years as researchers improve our abilities to use gene and stem cell therapies, which will hopefully lead to a cure soon. This article discusses the importance of therapeutic interventions in children with DMD, the current debate over the use of corticosteroids to treat this disease, the growing use of natural supplements as a new means of treating these boys and provides an update on the current state of gene and stem cell therapies.

Japão - muitos pesquisadores tem estudado os oligonucleotídeos para tratamento da distrofia muscular de Duchenne; várias equipes iniciarão os estudos ainda este ano (na Alemanha em dois meses por exemplo). Os oligonucleotideos corrigem o defeito genético, melhorando os sintomas da doença. No caso da distrofia muscular de Duchenne ela seria transformada na distrofia de Becker e poderia haver um retardo na evolução da doença. Este grupo japonês divulga os resultados iniciais do primeiro caso tratado, um menino de 10 anos, tratado com oligonucleotídeos, por via venosa, uma vez por semana por quatro semanas. O tratamento se demonstrou seguro, sem causar efeitos colaterais. A biópsia realizada uma semana após o tratamento demonstrou a expressão do gene da distrofina em apenas 6% das fibras. Este grupo está realizando esta pesquisa em outros pacientes e estas informações precisam ser analisadas mais a longo prazo para se saber se funcionará para o tratamento da doença. O resumo em inglês do artigo recentemente publicado pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Pediatric Research, 2006) Intravenous Infusion of an Antisense Oligonucleotide Results in Exon Skipping in Muscle Dystrophin mRNA of Duchenne Muscular Dystrophy

TAKESHIMA, YASUHIRO; YAGI, MARIKO; WADA, HIROKO; ISHIBASHI, KAZUTO; NISHIYAMA, ATUSHI; SAKAEDA, MIKIO KAKUMOTO TOSHIYUKI; SAURA, RYUICHI; OKUMURA, KATSUHIKO; MATSUO, MASAFUMI - Japan

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal muscle wasting disease that is characterized by muscle dystrophin deficiency. We report that intravenous (IV) infusion of an antisense oligonucleotide created an in-frame dystrophin mRNA from an out-of-frame DMD mutation (via exon skipping) which led to muscle dystrophin expression. A 10-year-old DMD patient possessing an out-of-frame, exon 20 deletion of the dystrophin gene received a 0.5 mg/kg IV infusion of an antisense 31-mer phosphorothioate oligonucleotide against the splicing enhancer sequence of exon 19. This antisense construct was administered at one-week intervals for 4 wk. No side effects attributable to infusion were observed. Exon 19 skipping appeared in a portion of the dystrophin mRNA in peripheral lymphocytes after the infusion. In a muscle biopsy one week after the final infusion, the novel in-frame mRNA lacking both exons 19 and 20 was identified and found to represent approximately 6% of the total reverse transcription PCR product. Dystrophin was identified histochemically in the sarcolemma of muscle cells after oligonucleotide treatment. These findings demonstrate that phosphorothioate oligonucleotides may be administered safely to children with DMD, and that a simple IV infusion is an effective delivery mechanism for oligonucleotides that lead to exon skipping in DMD skeletal muscles.

Suiça - Guenter Schuerbrand entrevistou o Dr. Thomas Meier, PhD, pesquisador chefe da empresa suiça Santhera Pharmaceuticals Ltd.. A empresa está estudando o idebenone, uma droga que atua como a coenzima Q10 para prevenção da força muscular e uma droga inibidora da calpaína para retardar a evolução da doença. Nesta entrevista são abordados aspectos da pesquisa da empresa, quando serão feitos os estudos, pacientes que serão selecionados perspectivas para a liberação das drogas na Europa e nos Estados Unidos.

Alemanha - Guenter Schuerbrand entrevistou o Professor Rudolf Korinthenberg, neurologista da Universidade de Freiburg na Alemanha sobre o tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Ela fala da pesquisa que está fazendo com ciclosporina e corticóides (ele já estudou 120 pacientes e faltam mais 30), fala da dose de corticóides, do uso da creatina, da coenzima Q10, etc. Há um alerta bastante esclarecedor sobre terapias milagrosas que não existem, especialmente sobre o uso de células tronco em Kiev, cuja credibilidade é nenhuma no meio científico, tendo só objetivo de explorar o desespero dos pais e obter lucro fácil. Há informações bastante claras quanto a falta de evidências quanto ao uso da homeopatia no tratamento da distrofia de Duchenne.

USA - esta semana começou o primeiro estudo clínico com terapia gênica em distrofia muscular nos Estados Unidos. O estudo será feito pela AskBio uma empresa de biotecnologia que desenvolveu um vetor viral com o gene da distrofina. Seis meninos com Duchenne deverão ser estudados. Andrew Kilbarger de 8 anos foi o primeiro. Ele recebeu 3 injeções em cada braço; os médicos que examinarão o garoto e os que analisarão os resultados dos exames não saberão em qual braço foi injetado o vetor viral e em qual braço foi injetado placebo (injeção só de soro). Após algumas semanas serão realizadas biópsias para análise dos resultados dos músculos. O estudo é ainda bem inicial e novos estudos deverão ser feitos até que este tratamento seja considerado eficiente e seguro. A maior importância do estudo é ter sido feito nos Estados Unidos. O FDA tinha proibido estudos com terapia gênica em 1999 devido a um incidente fatal com este tratamento. A autorização para este estudo abrirá as portas para outros estudos com terapia gênica em Duchenne e em outras formas de distrofias. Esta notícia teve uma grande repercussão e poderá ser lida em outras páginas da internet com estas abaixo:

França - pesquisas tem demonstrado feito positivo da glutamina, um aminoácido, no tratamento da distrofia muscular de Duchenne; neste estudo a glutamina foi administrada por apenas 10 dias em meninos com Duchenne e houve uma significante redução da quebra das proteínas do organismo. Não é possível prever se este efeito se manteria por mais tempo se a droga fosse dada por tempo prolongado. Mas é mais uma evidência em favor do uso da glutamina no tratamento da doença.

Chipre - a utrofina é uma proteína análoga a distrofina e pode substituir parcialmente a sua função. Neste trabalho foi medida a quantidade de utrofina em biópsias musculares de meninos com Duchenne. Os pesquisadores analisaram os resultados, comparando com a evolução da doença. Os resultados demonstraram que a utrofina aumenta com a idade e há uma correlação entre os níveis de utrofina e a época que a criança perde a capacidade de deambulação.

USA - estudantes americanos do segundo grau Lalith Polepeddi e Mike Polmear identificaram uma substância que pode contribuir para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne; a substância funciona com um "cimento" protegendo a membrana celular e reduzindo as alterações patológicas dos músculos; o trabalho foi realizado em camundongos com distrofia muscular. Para ver um vídeo em inglês desta notícia é só acessar aqui.

Reino Unido - três artigos sobre a coluna na distrofia muscular de Duchenne estão nesta edição da Journal of Bone and Joint Surgery. No primeiro os autores estudaram a função pulmonar a longo prazo após a cirurgia de escoliose. Eles observaram uma perda progressiva da função pulmonar mas em uma velocidade menor a observada antes da cirugia. No segundo artigo eles analisaram a densitometria óssea da coluna em pacientes que iriam se submeter a cirurgia de escoliose e observaram que os pacientes com doença neuromuscular apresentam mais osteoporose do que os que apresentam escoliose por outras causas. No terceiro artigo os autores descrevem uma nova técnica para correção da escoliose que poderia ter vantagens em relação a técnica convencional (menor tempo de cirurgia e menor sangramento). Os resumos em inglês dos três artigos pode ser lido abaixo:

1 )(IN PRESS: Journal of Bone and Joint Surgery - British Volume, Orthopaedic Proceedings Vol 88-B, Issue SUPP II, 228, 2006) SCOLIOSIS SURGERY IN DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY: THE EFFECT ON RESPIRATORY FUNCTION

Background: There are conflicting reports regarding the effectof scoliosis surgery on respiratory function in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)^1,2. Galasko et al² found that the PercentagePredicted Forced Vital Capacity (%PFVC), remained static forthirty six months following surgery, in patients with DMD thatunderwent spinal stabilisation for scoliosis. The aim of the current study was to support or refute the above finding ina large series of patients with DMD.

Methods: A retrospective analysis of data on 55 consecutivepatients with DMD that underwent single stage posterior surgicalcorrection for scoliosis. We analysed the data of 55 boys withDMD who underwent scoliosis surgery between 1990 and 2002. Ageat surgery, pre-operative Cobb angles, pre-operative %PFVC,and post-operative %PFVC at 6 months, 12-18 months and 2–3years were collected. We documented the pre-operative Cobb angle± SD to assess the difficulty level of our surgical cases.Percentage PFVC was used as our outcome measure to assess respiratoryfunction. The mean pre-operative %PFVC was compared to the post–operative mean %PFVC at three different time intervals;at 6 months, 12 to 18 months and at 2 to 3 years.

Results: The mean age was 14.6 years (range 11.2–18yrs).The mean pre-operative Cobb angle was 65.4 degrees ±14.8. The mean %PFVC pre-operatively was 33.9 ± 10.4.The mean post-operative %PFVC’s were: 6 months (29.1 ±10.4), 12 to 18 months (27.6 ± 12.1) and 2 to 3 years(25.4 ± 8.7). Therefore the mean % PFVC following surgeryat 6 months, 12 to 18 months and 2 to 3 years decreased fromthe mean pre-operative % PFVC by 4.8%, 6.3% and 8.5% respectively.

Conclusion: The natural history of patients with DMD is a gradualdecline in respiratory function. In the current study the meanpost –operative %PFVC was less than the mean pre-operative%PFVC at 6 months, 12 to 18 months and at 2 to 3 years postsurgery. Our series would suggest that respiratory functiondeclines post-operatively, even in the short term, in patients with DMD that undergo spinal stabilisation. The decline in respiratoryfunction in our study was progressive over the 3 year followup period.

2)IN PRESS: Journal of Bone and Joint Surgery - British Volume, Orthopaedic Proceedings Vol 88-B, Issue SUPP II, 232, 2006) BONE DENSITOMETRY IN PATIENTS WITH DIFFERENT TYPES SCOLIOSIS

Background: To evaluate bone mineral density in patients withscoliosis of different causes and compare it to the expectedvalues for the age, gender and body mass.

Methods: A Prospective, observational case series. From October2003 to December 2004, Bone Mineral Density (BMD) of patientswith different types of Scoliosis was recorded. Patients listedfor corrective spinal surgery in our institute were includedin the study (Total of 68 patients). BMD on lumbar spine and whole body was measured by DXA scan and recorded in form ofZ-scores. Z-scores = number of Standard Deviations (SD) aboveor below age matched norms; it is age and gender specific standarddeviation scores. Data collected using the same DXA scan equipmentand software.

There were 29 patients with Adolescent Idiopathic Scoliosisand 7 patients with congenital or infantile scoliosis. Z-scoresfrom patients with neuromuscular scoliosis also included, 10patients with cerebral palsy and 11 with muscular dystrophies(mainly Duchenne MD). There were also 3 patients with Neurofbromatosisand 8 patients with other conditions (miscellaneous). Outcomemeasures were bone mineral density in patients with differenttypes of scoliosis in form of Z-scores.

Results: Bone mineral density was significantly lower than normalfor the age, gender and body mass in all patients with neuromuscularscoliosis; whole body z-score in group with cerebral palsy was–1.00 and –1.30 in muscular dystrophies group. Lumbarspine BMD was even lower in lumbar spine, mean z-score, –4.51 in cerebral palsy and –2.36 in muscular dystrophies(mainly Duchenne MD). In idiopathic Scoliosis group mean BMDwas markedly lower than normal for the age, gender and bodymass, mean z-score = – 1.87, however whole body BMD waswithin the normal range, mean z-score = +0.124. Similar resultswere found in congenital and infantile scoliosis group, meanlumber z-score= – 1.36 and whole body z-score, –0.30. In patients with neurofibromatosis, there were low BMDon spine, mean z-score was –1.19 while whole body z-scorewas + 0.19. In group of patients with other miscellaneous causesof scoliosis or syndromic scoliosis lumbar mean z-score= –2.22 and whole body mean z-score was –1.67.

Conclusion: This study showed that BMD on spine was lower thannormal for the age, gender and body mass in all patients withscoliosis and the condition was even worse in neuromuscularand sydromic scoliosis. There was no correlation between spine BMD and whole body BMD. Spine BMD was lower than normal in almostall patients even when whole body BMD was within normal range.Thus we believe that DXA scan is a useful adjunct in the preoperative assessment of scoliotic patients prior to spinal surgery

3) IN PRESS: Journal of Bone and Joint Surgery - British Volume, Orthopaedic Proceedings Vol 88-B, Issue SUPP II, 269, 2006) EVALUATION OF SINGLE ROD FUSION TECHNIQUE FOR SCOLIOSIS SECONDARY TO DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY.

Introduction: Duchenne’s Muscular Dystrophy (DMD) is aprogressive sex linked recessive disease, predominantly involvingskeletal muscle. Scoliosis is almost universal in patients with DMD. Surgical stabilization carries a significant risks and complications with peroperative mortality of <6%. Cardiopulmonary complications along with severe intraoperative blood loss requiring massive blood transfusion are the major cause of morbidity

Aim: To evaluate the efficacy of single rod fusion techniquein reducing the peroperative and post operative complicationsespecially blood loss, duration of surgery and progression ofcurve

Material & Methods: Retrospective review – 14 patientswith scoliosis secondary to DMD with an average age of 14.5 years (range, 11–17) underwent single rod fusion techniqueusing Isola rod system and pelvic was not included in fixation.Blood loss was measured directly from the peroperative suctionand post operative drainage, indirectly by weighing the swabs.Vapour free hypotensive anesthesia was used in all case. Progressionof curve was monitored over a period of five years.

Results: The mean operative time was 110 min (range, 80 –180). The average blood loss was 1.6L (range, 0.7 – 5).The mean follow up was 32 months (range, 4 – 60). Therewas no progression noticed in the curve on follow up. Two patientsdevelop complications, one had loosening & migration ofthe rod, required revision and superficial wound infection treatedwith intravenous antibiotics.

Conclusion: In our experience, single rod stabilization is asafe and quick method of stabilizing the spine in DMD with lessblood loss and complications compared to traditional methods.

Holanda - 25 meninos holandeses com distrofia muscular de Duchenne, média de 10,1 anos foram estudados. Cinco deles apresentaram alterações severas de leitura e 5 tinham alterações moderadas de leitura. Este estudo sugere que alterações de leitura são mais frequentes na distrofia muscular de Duchenne que na população em geral. O resumo em inglês deste artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Pediatr Neurol 2006;34:296-300) Are Males With Duchenne Muscular Dystrophy at Risk for Reading Disabilities?

Coréia - os músculos inspiratórios e expiratórios são fundamentais para que a tosse seja efetiva na distrofia muscular de Duchenne. Neste estudo os autores correlacionam a força dos músculos inspiratórios e a capacidade de tosse. Os resultados demonstraram que a máxima pressão inspiratória e a máxima pressão expiratória que são marcadores da capacidade dos músculos respiratórios podem ser paramêtros a serem considerados na avaliação da capacidade de tosse na distrofia muscular de Duchenne.

USA - em 3 de dezembro de 2005 eu divulguei um artigo sobre o acompanhamento cardiológico dos portadores de distrofia muscular de Duchenne (Acompanhamento cardiológico de pessoas com distrofia muscular de Duchenne e Becker). No último número da mesma revista um outro artigo saiu criticando algumas colocações do primeiro artigo. O autor do primeiro artigo também publicou uma réplica as informações. Isto demonstra que não há um consenso médico sobre o melhor modo de acompanhar e tratar as manifestações cardíacas da distrofia muscular de Duchenne. No entanto eles são concordantes de que é preciso fazer exames periódicos e tratar precocemente. O texto desta polêmica pode ser lido abaixo:

Canadá - este grupo continua pesquisando as possibilidades do uso de mioblastos no tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Eles retiraram e cultivaram mioblastos de um dos pais de 9 pacientes com Duchenne. Estes mioblastos foram injetados em apenas um músculo. A distrofina foi detectada em 3,5 a 26% das células. O resultado foi positivo mas o efeito observado ocorreu somente no local da aplicação dos mioblastos. Os pacientes foram mantidos com droga imunossupressora.

Inglaterra - 75 a 90% dos pacientes com Duchenne que não deambulam apresentam escoliose. A cirurgia da escoliose é frequentemente realizada mas as indicações variam de centro para centro. Nesta pesquisa os autores estudaram a escoliose de 123 pacientes com Duchenne que tinham ao menos 17 anos na época do estudo. Eles compararam os resultados obtidos com a cirurgia de escoliose em comparação com aos pacientes que não realizaram a cirurgia. Não houve diferença significativa entre os operados e não operados com relação a sobrevida, dificuldade respiratório e conforto ao sentar.

USA - pacientes adultos com distrofia muscular de Duchenne precisam de maiores cuidados de saúde. Esta população está aumentando e neste artigo os autores revisam a literatura médica sobre o assunto, incluindo a experiência deles no tratamento de 23 adultos na faixa dos 19 aos 38 anos. Aproximadamente 25% se utiliza de doses moderadas de corticóides. Exercícios são necessários em especial para as mãos. O diagnóstico precoce e o tratamento da doença cardíaca é fundamental. Cuidados respiratórios com ventilação mecânica não invasiva e assistência da tosse também são recomendados. Atenção também deve ser dada à osteoporose, aos sintomas digestivos e urinários. O tratamento multidisciplinar com a participação de vários especialistas e profissionais de saúde é recomendável. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2006) Current Treatment of Adult Duchenne Muscular Dystrophy

Inglaterra - neste artigo o autor faz uma revisão das várias técnicas de terapia gênica em estudo para tratamento de distrofia muscular de Duchenne. Os conhecimentos adquiridos nos últimos quatro anos possibilitam que estudos clínicos já possam ser realizados.

Bélgica - este estudo teve como objetivo avaliar o uso de ventilação não invasiva por bocal em complemento a ventilação não invasiva noturna. Quarenta e dois pacientes com idade entre 15 e 33 anos foram estudados. Os resultados observados neste estudo que se prolongou por 5 anos demonstraram que a ventilação diurna por bocal é segura, prolonga a sobrevida e estabiliza a capacidade vital.

Japão - a disfunção cardíaca é uma das complicações das distrofias musculares; o tratamento pode ser feito com duas classes de medicação os betabloqueadores e os inibidores da enzima de conversão (IECA). Neste estudo japonês foram comparados os resultados do tratamento com IECA isoladamente e com a associação de IECA com carvedilol, um betabloqueador. Os resultados demonstraram melhora da função cardíaca com o tratamento, mas os melhores resultados foram obtidos nos pacientes tratados com a associação entre IECA e carvedilol.

USA - neste estudo o enalapril, um inibidor da ECA, foi utilizado em pacientes com distrofia muscular de Duchenne na segunda década de vida, tentando entender o efeito desta droga na prevenção e tratamento dos sintomas cardíacos. Dos 26 pacientes estudados 10 responderam positivamente ao tratamento com enalapril. O tipo de mutação e a idade dos pacientes

(IN PRESS:THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, 2006) Left Ventricular Function and Response to Enalapril in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy During the Second Decade of Life

Claudio Ramaciotti, Lisa C. Heistein, Melanie Coursey , Matthew S. Lemler, Reenu S. Eapen, Susan T. Iannaccone and William A. Scott - Texas

The role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in the management of cardiomyopathy related to Duchenne muscular dystrophy has not been completely defined. The purposes of this study were to describe the response to enalapril and its relation to dystrophin mutation type, ventricular size, or age at the onset of left ventricular (LV) systolic dysfunction. Serial clinical and echocardiographic data from 50 patients with Duchenne muscular dystrophy (aged 10 to 20 years) were retrospectively reviewed. Twenty-seven patients (46%) developed LV systolic dysfunction (mean age 13.2 ± 2.4 years). Ten (43%) responded to enalapril with the normalization of function. Responders and nonresponders developed LV systolic dysfunction at similar ages (p = 0.91). At the onset of LV systolic dysfunction, only 2 patients (1 responder, 1 nonresponder) had dilated left ventricles. The positive response to enalapril was sustained in 7 patients (median follow-up 23 months, range 5 to 58). No specific mutation was associated with the response to enalapril (p = 0.66) or predictive of the development of LV systolic dysfunction (p = 0.8). In conclusion, 10 of 26 patients (43%) with Duchenne muscular dystrophy responded to the use of enalapril with normalization of the shortening fraction. Age at the onset of LV systolic dysfunction and the type of mutation were not predictors of response to enalapril

USA - neste estudo os autores descrevem o resultado do tratamento de três pacientes com distrofia muscular de Duchenne com milrinone/dobutamina, medicações injetáveis estimulantes da função cardíaca. O tratamento foi realizado em pacientes com falência cardíaca grave, refratária aos outros tratamentos. este tratamento melhorou a função cardíaca por mais de 30 meses e pode ser considerada como uma alternativa de tratamento até que um transplante cardíaco seja possível. O resumo do trabalho em inglês pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:Neuromuscular Disorders, 2006) Outpatient continuous inotrope infusion as an adjunct to heart failure therapy in Duchenne muscular dystrophy

USA - a osteoporose é uma complicação das distrofias e do uso de corticóides. Neste estudo os autores decidiram estudar a densitometria óssea da parte mais inferior do fêmur em paciente com distrofia muscular de Duchenne. Em geral a densitometria óssea estuda a coluna lombar e a parte mais superior do fêmur. Os resultados demonstram que a densitometria na parte mais inferior do fêmur se relaciona melhor com a capacidade de deambulação e as fraturas do que a densitometria convencional. O resumo do trabalho em inglês pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:Journal of Clinical Neuromuscular Disease 8(1):1-6, 2006) Assessment of Bone Mineral Density in Duchenne Muscular Dystrophy Using the Lateral Distal Femur

Harcke, H Theodore; Kecskemethy, Heidi H RD; Conklin, Dolores BA; Scavina, Mena; Mackenzie, William G; McKay, Charles P - USA

Objectives: To document lateral distal femur (LDF) bone mineral density (BMD) values in children with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and to examine the potential for these measures to aid in their care.
Methods: Forty-seven boys with DMD had a total of 82 studies of BMD at multiple sites (whole body, lumbar spine, distal femur). Measures were converted to age-adjusted z-scores and analyzed for ambulatory status, steroid use, and fracture history.
Results: Bone mineral density z-scores were significantly lower in the whole body and LDF in children who were partially ambulatory and nonambulatory when compared with children who were always ambulatory. With a positive history of fracture, mean LDF z-scores were significantly lower when compared with mean z-scores of children with no fractures. Lateral distal femur BMD correlated with ambulation and fracture better than whole body and lumbar spine BMD.
Conclusions: The LDF is recommended as a more sensitive alternative to lumbar spine for measure of BMD in children with DMD.

USA - a progressiva perda de força muscular e o apareciemento de contraturas são justificativas para o uso de órteses. Há ainda controvérsias quanto ao uso e ao melhor momento de uso. Nesta pesquisa os autores fazem uma revisão do uso das órteses em Duchenne. O resumo em inglês deste artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:Journal of Prosthetics & Orthotics. 18(4):111-19, 2006) Lower Limb Orthotic Management of Duchenne Muscular Dystrophy: A Literature Review.

Phillip M. - USA

Although currently incurable, Duchenne muscular dystrophy remains treatable. The characteristic gradual loss of functional muscle and the concurrent developments of progressive contracture are often indications for orthotic interventions. As the disease progresses through the abbreviated life of the young man, he will encounter three functional stages: independent ambulation, assisted ambulation, and wheelchair mobility. Although controversy continues as to the appropriate role of orthoses during each of these stages, some generalities may be gleaned from a review of published literature. Specific patterns of weakness, accommodation, and contracture development characterize the initial stage of independent ambulation. Orthotic intervention is often confined to nighttime splints to slow the development of equinus contracture. As weakness and contracture progress, balance becomes increasingly precarious, and independent ambulation is ultimately precluded. Many authors have suggested that a degree of ambulation may be maintained during this phase by combinations of surgery, knee-ankle-foot orthoses and aggressive rehabilitation. The popularity of such procedures has declined since its peak in the 1970s and 1980s. Appropriate timing, patient selection, and rehabilitation appear to be essential in obtaining optimal outcomes. Weakness and contracture continue to progress until even assisted ambulation is precluded and wheelchair confinement ensues. Some authors have suggested a limited role of orthotic intervention in the form of postoperative positional ankle-foot orthoses to prevent recurrence of deformities. The relevance of corticosteroids, fracture incidence, and cognitive ability are also discussed.

Itália - neste estudo através de um questionário os pesquisadores avaliaram as alterações para alimentação e o ganho de peso em 118 pacientes com distrofia muscular de Duchenne (de 13,8 a 35,8 anos). Com o aumento da idade há aumento das dificuldades para alimentação. Há alguns casos de pneumonia por aspiração de alimentos e casos de refluxo gastroesofágico. Com o aumento da sobrevida faz se necessário um acompanhamento dos sintomas digestórios em pacientes com Duchenne. O resumo em inglês desta pesquisa pode ser lida abaixo:

(IN PRESS:European Journal of Paediatrics Neurology, 2006) Feeding problems and weight gain in Duchenne muscular dystrophy

Marika Pane, Isabella Vasta, Sonia Messina, Domenica Sorleti, Annie Aloysius, Federico Sciarra, Fortunato Mangiola, Maria Kinali, Enzo Ricci and Eugenio Mercuri - Italy

The aim of the study was to conduct a survey using a dedicated questionnaire to estimate feeding difficulties, gastrointestinal involvement and weight gain in a population of 118 Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients (age range 13.80–35.8 years). All the answers were entered in a database and the data analysed subdividing the cohort into age groups (3–9, 9–13, 13–18, 18–24, 24–30, 30–36 years). The results indicate that chewing difficulties are frequent and become increasingly present with age, associated with a progressive increase of the duration of meals. Episodes of choking or other clinical signs of swallowing difficulties are in contrast much less frequent even after age 18. Aspiration pneumonia were also not very frequent and only occurred in 7/118. Clinical signs of gastroesophageal reflux requiring treatment were only found in 5 while 43/118 complained of constipation requiring treatment. Very few of our patients had their weight above 2 SD (n=4) and this was always found in patients between 9 and 18 years while after this age there was an increasing number of patients with weight below 2 SD. The results of our survey suggest that although choking is one of the most feared complications in patients with DMD, clinical signs of swallowing abnormalities are infrequent when collecting clinical information retrospectively. Further studies using an objective evaluation such as videofluoroscopy are needed to identify minor signs that may not be obvious on clinical examination

Austrália e Itália - neste artigo os pesquisadores que estão envolvidas no estudo de drogas para tratamento da distrofia muscular de Duchenne fazem uma revisão das possibilidades de tratamento medicamentoso da doença com ênfase para as intervenções nutricionais e a possibilidade do uso de anti-inflamatórios. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2006) Duchenne Muscular Dystrophy: Focus on pharmaceutical and nutritional interventions

Duchenne muscular dystrophy is a lethal X-linked muscle disease resulting from a defect in the muscle membrane protein dystrophin. The absence of dystrophin leads to muscle membrane fragility, muscle death (necrosis) and eventual replacement of skeletal muscle by fat and fibrous connective tissue. Extensive muscle wasting and respiratory failure results in premature death often by the early 20s. This short review evaluates drug and nutritional interventions designed to reduce the severity of muscular dystrophy, while awaiting the outcome of research into therapies to correct the fundamental gene defect. Dietary supplementation with amino-acids such as creatine in combination with specific anti-inflammatory drugs might have immediate realistic clinical benefits although rigorous research is required to determine optimal combinations of such interventions.

USA - no suplemento da revista Chest deste mês são publicados três resumos referentes a distrofia muscular de Duchenne. O primeiro, chinês, reforça a importância da fisioterapia respiratória para a melhora da função pulmonar; o segundo, americano, fala das complicações não cardiorespiratórias que os portadores de Duchenne podem vir a apresentar com o aumento da sobrevida (cálculos biliares, problemas de alimentação, trombose venosa, doença inflamatória intestinal, etc). O terceiro, americano, fala da importância em iniciar o uso de ventilação não invasiva na UTI quando o paciente apresenta alguma complicação que justifique a sua internação. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

LUNG FUNCTION IMPAIRMENT AND REHABILITATION STRATEGY FOR PATIENTS WITH MUSCULAR DYSTROPHY

Li, Zhiping RRT; Zhong, Yun ; Guo, Yubiao ; Huang, Jianqiang; Peng, Lihong; Yao, Xiaoli; Zhang, Cheng - China

PURPOSE: To compare the characteristics of lung function impairment in three groups of patients with Becker’s Muscular Dystrophy(BMD) and Duchenne’s Muscular Dystrophy(DMD) and try to approach the rehabilitation strategy.

METHODS: Lung function were measured and compared among three groups of Muscular Dystrophy patients. Patients in Group A suffered from BMD. Patients in Group B were those with DMD and insisted on long-term rehabilitation exercise, while patients in Group C were those with DMD and nearly never had rehabilitation exercise.

RESULTS:Lung function parameters of Group A were in normal range as the following: FVC% was 82±15%, FEV1% was 91±18%•MVV% was 98±32%. Lung function was impaired in both Group B and Group C. In Group B, FVC% was 64±11%•FEV1% was 74±13%•MVV% was 82±19%. In Group C, FVC% was 37±12%•FEV1% was 43±15%•MVV% was 52±19%. There were statistically significant differences among the three groups in FVC%, FEV1% and MVV% (P<0.05), while no significant differences in FEV1/FVC (P>0.05).

CONCLUSION: Although the main lung function parameters of BMD patients were in normal range, the abnormally increased FEV1/FVC in both BMD and DMD patients demonstrated that restrictive ventilation disorder was common characteristic in patients with muscular dystrophy.

CLINICAL IMPLICATIONS:Rehabilitation exercise might be helpful for slowing the lung function deterioration, while rehabilitation exercise specifically aiming at respiratory muscles might be more helpful in that it could improve the restrictive ventilation disorder in muscular dystrophy patients.

MAJOR NONCARDIOPULMONARY COMPLICATIONS AMONG PATIENTS WITH DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY WHO EXPERIENCE PROLONGED SURVIVAL THROUGH ASSISTED VENTILATION

PURPOSE: Survival among patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) has increased due to improved cardiopulmonary management. However, due to prolonged survival, patients are now exposed to the risk of developing major medical complications. In this report, we describe the frequency and nature of major non-cardiopulmonary complications in patients with DMD and prolonged survival due to use of assisted ventilation.

METHODS: Retrospective chart review of all pts with DMD in our clinic who are alive and over 20 years of age. Prolonged survival was attributed to assisted ventilation if the pt lived for > 5 years after vital capacity fell below 1 liter (Phillips et al AJRCCM, 2001).

RESULTS: 27 pts in our clinic are alive and > 20 yrs old. Complications: 15 pts have malnutrition/dysphagia requiring gastrostomy tube placement; 6 pts have renal calculi; 2 pts have diabetes and use insulin; 2 pts have deep venous thrombosis and were anti-coagulated; 1 pt has gallstones; 1 pt has inflammatory bowel disease. Of the 19 pts with one or more of these complications, 16 use noninvasive positive pressure ventilation (NPPV) and 2 are ventilated via tracheostomy. The 18 pts using assisted ventilation have thusfar survived a mean (+/- SD) of 6.5 +/- 4.3 yrs after their vital capacity fell below one liter (with 12 of 18 pts surviving > 5 years past the fall below one liter). Their mean survival thusfar after starting assisted ventilation is 7.6 +/- 3.8 yrs. Twelve of the 18 pts are ventilated 24 hrs/day.

CONCLUSION: Our pts with DMD who achieve prolonged survival through the use of assisted ventilation experience a high incidence of major non-cardiopulmonary medical complications. Therapy for these complications, such as gastrostomy placement, urologic procedures, anti-coagulation and insulin use, imposes additional risks.

CLINICAL IMPLICATIONS: These findings have significant implications regarding potential morbidities, burden of care and medical management in pts with DMD whose survival is prolonged by long-term mechanical ventilation.

BENEFIT OF THE PEDIATRIC INTENSIVE CARE UNIT TO INITIATE LONG-TERM NONINVASIVE VENTILATION IN PATIENTS WITH MUSCULAR DYSTROPHY: AN EXAMPLE OF FORWARD-DIRECTED ICU CARE (FDIC)

PURPOSE: Acute medical care is the primary goal of the pediatric intensive care unit (PICU). Another potential benefit of admission to the PICU for patients (pts) with chronic diseases is the initiation of long-term therapies which may improve survival. We call this use of the ICU to initiate beneficial chronic therapies “forward-directed ICU care” (FDIC). We hypothesized that pts with severe Duchenne muscular dystrophy (DMD) who start long-term noninvasive positive pressure ventilation (NPPV) during acute respiratory illness in the PICU may benefit by prolonged survival (an example of FDIC).

METHODS: Retrospective chart review of all pts with DMD who had NPPV initiated in our PICU during the time period 9/93 to 3/01. Definition of prolonged survival: survival for > 5 yrs after fall in vital capacity below 1 liter (Phillips et al, AJRCCM, 2001).

RESULTS: 9 pts with DMD started NPPV in the PICU during the time period. Reason for admission: pneumonia (7 pts), acute respiratory failure (2 pts). Age at NPPV initiation: 18.0 +/- 4.6 yrs (all data mean +/- SD). 8 of 9 pts are alive and 7 pts still use NPPV, 5 of them 24 hrs/day. One pt required tracheostomy after 5.6 yrs on NPPV. Current age of survivors: 27.2 +/- 5.4 yrs. Duration of NPPV use (to current date for 7 pts; to date of tracheostomy or death for 1 pt each): 8.9 +/- 2.7 yrs. Mean survival with NPPV after vital capacity fell below 1 liter: 7.4 +/- 4.1 yrs (with 6 of 9 pts thusfar surviving > 5 yrs after v.c. fell below 1 liter).

CONCLUSION: Initiation of NPPV during acute illness in the PICU resulted in prolonged survival for most of our 9 pts with severe DMD, and the majority of them now use NPPV 24 hrs/day.

CLINICAL IMPLICATIONS: This use of the acute care setting of the PICU to initiate a therapy with long-term benefit is an example of forward-directed ICU care or FDIC, a concept with potential applications to many chronic illnesses.

Holanda - no Congresso Mundial de Músculo que ocorreu na Bélgica esta semana foi anunciado o resultado do primeiro paciente com Duchenne tratado com oligonucleotídeos. A finalidade deste tratamento é consertar o gene e permitir a produção de uma parte da proteína distrofina tentando retardar a evolução da doença. Os oligonucleotídeos foram injetados em apenas um músculo e após um mês a biópsia demonstrou a presença da distrofina no local aplicado. Este tratamento já foi realizado em três pacientes sem efeitos colaterais. É importante lembrar que é um resultado muito promissor mas a pesquisa foi feita em apenas um músculo e o resultado divulgado é de apenas uma criança. O texto em inglês do comunicado pode ser lido abaixo:

UPDATE ON EXON SKIPPING

Dear all,
Today Judith van Deutekom, Prosensa and LUMC Leiden, will present on the World Muscle Society conference in Brugge the preliminary results of the ongoing clinical trial in the Netherlands.
After intra muscular injection of AON skipping exon 51 in the first patiënt, they were able to demonstrate the presence of truncated Dystrophin in the biopsy which was taken earlier this week, one month after injection. So far 3 patients are injected without side effects.
Although more results will follow in the next month we felt you all might like to know this first information.
Kind regards,
Elizabeth Vroom
Amsterdam, October 2006
UPPMD
and
Pat Furlong, President
Parent Project Muscular Dystrophy

França - em um estudo teórico este artigo analisa a possibilidade de corrigir a distrofia muscular de Duchenne com oligonucleotídeos. O objetivo é transformar a distrofia de Duchenne em distrofia de Becker, fazendo com que o músculo produza alguma forma de distrofina. Em geral os pesquisadores constroem oligonucleotídeos para corrigir alguma mutação. Eles sugerem que oligonucleotídeos multiexon poderia corrigir mais de um tipo de mutação e permitir a correção de 63% dos casos da doença.

Brasil - no dia 9 de outubro de 2006 a revista Época publicou um artigo (Terças-feiras que salvam) sobre o trabalho voluntário no Hospital das Clínicas de São Paulo para tratamento de crianças com distrofia muscular de Duchenne. Devido a um grande número de e-mails que recebi a respeito desta reportagem gostaria de exprimir a minha opinião:

a) a reportagem dá a entender que só no Hospital das Clínicas de São Paulo existe tratamento para a doença. Na realidade o tratamento da distrofia pode ser feito em qualquer hospital e está disponível em inúmeros hospitais e clínicas do Brasil

b) lendo a reportagem fica-se com a impressão que o medicamento usado só está disponível lá. Na realidade o tratamento é feito com corticóides que são usados por diversos centros brasileiros. Os corticóides são medicamentos aprovados para tratamento da distrofia muscular de Duchenne no mundo todo. Os estudos demonstram que a utilização dos corticóides retarda a evolução da doença, aumenta a capacidade respiratória, retarda a escoliose e melhora a qualidade de vida. Quanto mais precoce a utilização melhores resultados podem ser observados.

c) a reportagem fala em terapia salvadora. Os corticóides não são a cura da doença mas são medicamentos eficazes. A resposta nem sempre é igual em todos os pacientes. Muitos pacientes não apresentam melhora tão expressiva quanto outros e muitas pesquisas são feitas para entender o porque desta diferença.

d) para que se estabeleça a correção das informações de uma revista de circulação nacional é importante dizer que a introdução do uso de corticóides no tratamento da distrofia muscular de Duchenne foi feito no Brasil pela Dra. Ana Lúcia Langer na década de 90, muitos anos antes que qualquer hospital universítário ou qualquer Centro de pesquisa. Em outros países os primeiros tratamentos foram feitos no final dos anos 80.

e) apesar de meritório o trabalho voluntário da doutora, é triste perceber que um dos maiores hospitais públicos universitários brasileiros necessita de voluntários para tratamentos dos portadores de distrofia muscular de Duchenne. Em outras cidades e hospitais a situação é calamitosa e pelos e-mails que eu recebo não tem melhorado nos últimos anos. Espero que outros locais possam contar com voluntários tão capazes como a Dra. Bernardete.

f) Aproveito também para esclarecer que o site é um trabalho que eu (David Feder) realizo voluntariamente. As opiniões e comentários aqui expressas são de minha responsabilidade. Não pertenço a nenhuma associação. Não são poucos os e-mails que recebo com críticas ao site e ao meu "trabalho". Muitas pessoas fazem cópias de todas as informações e nem colocam a citação do site como referência o que me desagrada muito. O meu único objetivo é tentar ajudar. Não preciso de elogios só quero que as pessoas entendam que eu faço o que é possível e que outros sites possam fornecer as informações atualizadas, em especial o das Associações.

Inglaterra - no encontro dos pais realizado na Inglaterra hoje a empresa PTC anunciou os resultados preliminares da fase II com o uso do PTC124 uma droga dada por via oral para tratamento da mutação de ponto na distrofia muscular de Duchenne (cerca de 15% dos pacientes tem mutação de ponto). Os resultados mostraram que houve produção de distrofina em muitas crianças e redução dos níveis da enzima CK; os efeitos colaterais foram pequenos e não necessitaram da suspensão da medicação. Não houve uma avaliação física das crianças mas muitas relataram melhora da força muscular (o tratamento foi feito por 28 dias). As análises continuam a ser feitas e o resultado final será divulgado no começo de 2007 e esperá-se para 2007 um novo estudo, com tratamento por tempo maior, com doses diferentes (talvez maiores) e com maior número de crianças. É um resultado preliminar mais muito promissor. Mais informações sobre este tratamento pode ser lido nestes links:

SOUTH PLAINFIELD, NJ – October 21, 2006 - PTC Therapeutics, Inc. (PTC), a biopharmaceutical company focused on the discovery and development of small-molecule drugs targeting post-transcriptional control processes, today announced encouraging data from a Phase 2 clinical trial of PTC124 in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) due to a nonsense mutation. The results imply pharmacological activity based on preliminary data that suggest increases in dystrophin in muscle biopsies in a number of patients and statistically significant improvements in muscle enzymes in serum. The preliminary data were presented today at the PPUK 4th International DMD Conference in London, England.
“These results are the first example of an oral therapy addressing the underlying cause of DMD by restoring dystrophin production,” said Dr. Richard Finkel, Director of the Neuromuscular Program, Children’s Hospital of Philadelphia, PA, one of the trial’s lead investigators. “There are limited therapeutic options for patients living with DMD, and these data strongly indicate PTC124 warrants further clinical investigation in this patient population, which has a great unmet medical need.”

Langdon Miller, M.D., Chief Medical Officer, PTC, stated, “These preliminary results in patients with DMD provide confirmation of proof of concept that PTC124 can induce ribosomal readthrough of nonsense mutations as an approach to treating genetic disorders. Given that PTC124 was very well-tolerated and activity was observed at lower-than-expected plasma concentrations, we are amending this trial to evaluate higher dose levels and the potential to further increase dystrophin expression.”

“In the first half of 2007, we expect to present the final data set from this Phase 2 clinical trial and meet with regulatory authorities to determine the next steps for further clinical development of PTC124. Following these discussions, we hope to initiate longer-term clinical trials for PTC124 in 2007,” said Dr. Miller.

Patients with DMD who lack dystrophin, a protein that is critical to the structural stability of muscle fibers. This Phase 2 multi-site, open-label, dose-ranging clinical trial is evaluating muscle dystrophin expression in patients with nonsense-mutation-mediated DMD. Blood levels of muscle-derived creatine kinase are being measured as assessments of muscle integrity. PTC124 safety, compliance, and pharmacokinetics are also being evaluated.

Patients included in the interim analysis were enrolled at three clinical sites in the United States: Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania; Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio; and the University of Utah, Salt Lake City, Utah. In the study, patients received 28 days of PTC124 treatment at one of two dose levels. All patients were boys with a nonsense mutation in the dystrophin gene, substantially elevated serum creatine kinase, and symptoms associated with DMD.

Assessment of the in vitro effects of PTC124 on dystrophin expression showed dose-dependent production of full-length dystrophin in myocytes obtained from multiple study subjects; these data suggest the potential for response across of range of early to late nonsense mutations within the dystrophin gene. Evaluation of the in vivo effects of PTC124 over the 28-day treatment course suggest an increase in dystrophin expression in muscle biopsies in a number of the boys participating in the trial, although quantitative analysis is not yet complete. Statistically significant reductions in the concentrations of muscle-derived creatine kinase levels in the blood were observed during PTC124 treatment. Although no formal questionnaire was used to collect data on changes in DMD-related symptoms, several parents and teachers reported that boys participating in the study had improvements in terms of greater activity level and increased endurance during treatment.

PTC124 was well tolerated among the 26 patients included in the study. Potentially drug-related adverse events were infrequent, mild to moderate in severity, did not result in therapy interruptions or discontinuations, and were reversible. There were no safety concerns based on physical examinations, vital sign measurements, electrocardiograms, or laboratory parameters. Compliance was excellent at both dose levels.

“These preliminary results are very encouraging and add to the growing body of clinical evidence supporting the potential of PTC124 as a treatment for genetic disorders due to a nonsense mutation,” said Stuart W. Peltz, Ph.D., President and Chief Executive Officer of PTC Therapeutics. “The findings in the DMD trials are consistent with the results observed in Phase 2 clinical trials of PTC124 in patients with cystic fibrosis. We intend to extend this concept into other nonsense-mediated genetic disorders.

São Paulo - "Crianças que sofrem de distrofia muscular de Duchenne (DMD) - doença ligada ao cromossomo X que causa uma atrofia dos músculos do corpo - podem apresentar uma alteração na visão das cores verde ou vermelho, semelhante ao que acontece no daltonismo, e uma menor sensibilidade às variações de contraste preto / branco. Esses resultados, apresentados em uma pesquisa do Instituto de Psicologia (IP) da USP, poderão contribuir para estudos genéticos da doença e na melhoria da qualidade de vida desses pacientes.

A DMD, que afeta 1 em cada 3.500 nascimentos vivos do sexo masculino, é causada por uma mutação ou deleção (ausência total ou parcial) no gene da distrofina, o maior do genoma humano. Os primeiros sintomas, como dificuldade para subir escadas e para levantar após uma queda, surgem entre os 3 e os 5 anos de idade. A expectativa de vida, atualmente, gira entre 20 e 30 anos e ainda não existe cura para o mal.

Segundo o autor do estudo, o ortoptista (especialista em visão) Marcelo Fernandes da Costa, a literatura científica indicava que os portadores de DMD não apresentavam nenhum problema relacionado à visão de cores. Ele conta que alguns autores citavam apenas alterações encontradas nos eletrorretinogramas, exames que medem as respostas elétricas da retina para flashes de luz. "Mas não havia nenhuma pesquisa que abordava a funcionalidade visual de crianças com Duchenne", afirma Costa, que atualmente é professor do IP.

Exon 30

O pesquisador constatou que as perdas visuais são mais acentuadas quando a mutação ou a deleção acontece após o exon 30 - exon é cada um dos segmentos de bases nitrogenadas (adenina, guanina, citosina e timina) - do gene da distrofina, que apresenta no total 79 exons.

Os testes de cores, contrastes, acuidade visual e eletrorretinograma foram aplicados em 54 meninos, com idade média de 14 anos. Eles foram divididos em três grupos, de acordo com o lugar do gene onde ocorrem as alterações ou mutações: antes ou depois do exon 30, além de um grupo sem deleção ou mutação (7, 27 e 20 integrantes, respectivamente).

Os resultados indicaram que 52% dos meninos com mutação ou deleção após o exon 30 apresentavam problemas com a visualização de cores. Esse mesmo grupo também se mostrou com pior visão no teste de contraste. Na acuidade visual (teste da tabela de letras usado rotineiramente em consultas oftalmológicas), nenhum dos grupos apresentou alteração. Já no eletrorretinograma, os resultados foram semelhantes aos encontrados na literatura, mostrando uma redução da amplitude de um dos componentes medidos (onda-b), o que sugere um prejuízo na comunicação entre os fotorreceptores (células que captam a luz e transformam em atividade neural) e as demais células que compõem o processamento visual na retina.

Problemas de visão X aprendizagem

"Existe uma relação entre problemas de visão e de aprendizagem. Pode acontecer, por exemplo, dessa criança ter dificuldade para aprender pois não enxerga bem o que está escrito na lousa por causa da cor do giz", afirma Costa. "Ou então, ela pode não responder à estimulação durante uma terapia porque tem dificuldade de ver diferenças de brilho em determinado brinquedo ou desenho", explica.

Costa esclarece que os participantes com deleção depois do exon 30 apresentavam essas deleções entre os exons 30 e 50. Problemas cognitivos ligados à distrofia, como dificuldades de memória e de atenção, costumam ocorrer mais frequentemente naqueles que têm a alteração genética posterior a estes éxons.

A pesquisa, que fez parte do doutorado de Costa, foi realizada no Setor de Psicofísica e Eletrofisiologia Visual Clínica do Laboratório de Psicofisiologia Sensorial do Instituto de Psicologia da USP, que é coordenado pela professora Dora Selma Fix Ventura. A avaliação genética das crianças ocorreu no Centro de Estudos do Genoma Humano e as crianças foram selecionadas na Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM).

Fonte: USP

USA - o peptídeo natriurético tipo B aumenta na disfunção cardíacas em diversas situações como na cardiopatia da distrofia muscular de Duchenne. Nesta pesquisa este fator foi dosado com o objetivo de avaliar se a sua elevação poderia ser uma maneira de determinar precocemente a doença cardíaca na distrofia muscular. O resultado desta pesquisa mostrou que o peptídeo natriurético tipo B está normal em pacientes com Duchenne e que apresentam disfunção cardíaca assintomática e muito pouco elevado em reduções importantes da função cardíaca. Este resultado demonstra que a dosagem do peptídeo natriurético B não tem utilidade para diagnóstico precoce da distrofia muscular de Duchenne. O resumo do artigo em inglês pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:International Journal of Cardiology, 2006) B-type natriuretic peptide and cardiac dysfunction in Duchenne muscular dystrophy - Letter to the Editor

Inglaterra - os cuidados no período perioperatório da cirurgia de coluna (escoliose) não está bem estabelecido. Os autores relatam os cuidados ventilatórios utilizados nos pacientes acompanahados por eles. Os resultados foram: 76,2% dos pacientes ao término da cirugia foram extubados e não tiveram complicações, ou seja, terminada a cirurgia eles não tiveram problemas respiratórios. Os demais 23,8% tiveram problemas para respirar, 40% deles com distrofia muscular de Duchenne. Na análise das características dos pacientes não foi encontrado nenhum dado que pudesse prever os pacientes que iriam apresentar complicações, mas os que tiveram complicações estavam entre os que tinha menor capacidade pulmonar. Os autores concluem que a cirurgia de escoliose pode ser realizada com segurança desde que cuidados sejam tomados, tais como o uso de anestésicos de ação curta, anestesistas experientes para acompanhamento de cirurgia de coluna, controle para a redução da perda sangúinea e o suporte intensivo no pós-operatório. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: British Journal of Anaesthesia, 2006 97(6):851-7) Spinal fusion surgery in children with non-idiopathic scoliosis: is there a need for routine postoperative ventilation?

Background. The perioperative management of children with non-idiopathicscoliosis undergoing spinal deformity surgery has not been standardizedand the current practice is to routinely ventilate these patientsin the postoperative period. This study reports the experiencefrom a single institution and evaluates the need and reasonsfor postoperative ventilation. Details of ventilated patientsare presented.

Methods. All patients undergoing spinal fusion surgery for non-idiopathicscoliosis were recorded prospectively (2003–4). Patientswere anaesthetized according to a standardized technique. Physicalcharacteristics, cardiopulmonary function, intraoperative bloodloss and fluid requirement, postoperative need for ventilationand all perioperative adverse events were recorded on a computerdatabase.

Results. A total of 76.2% of patients were safely extubatedat the end of surgery without any further complications or needfor re-ventilation; 23.8% of patients required postoperativeventilation with half of the cases being planned before operationand 40% of all patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) required postoperative ventilation. There were no specific factors that could predict the need for postoperative ventilation, although an increased tendency for children with DMD and those with a preoperative forced vital capacity <30% towards requiring postoperative ventilation was observed.

Conclusions. Early extubation can be safely performed afterspinal deformity surgery for non-idiopathic scoliosis. The useof short-acting anaesthetics, drugs to reduce blood loss, experiencedspinal anaesthetists and the availability of intensive caresupport are all essential for a good outcome in patients withneuromuscular disease and cardiopulmonary co-morbidity

Canadá - este grupo de pesquisas continua pesquisando o uso de mioblastos para tratamento da distrofia muscular de Duchenne; neste relato eles acompanharam um paciente de 26 anos que recebeu em diversos músculos injeções de grandes volumes de mioblastos acompanhado do uso de tacrolimus como imunossupressor. Não houve complicações do procedimento. No acompaanhamento a longo prazo houve expressão significativa da distrofina nos locais de aplicação. Nos locais em que a injeção não tinha mioblastos não houve expressão da distrofina. Este tratamento que já foi usado há muitos anos e sem sucesso está sendo aperfeiçoado por este grupo de pesquisadores.

USA - este estudo procura determinar as alterações de comportamento de meninos com distrofia muscular tentando estabelecer a causa destas alterações, se decorrentes da doença crônica com limitação física ou se esta alteração de comportamento poderia se dever ao defeito genético. O estudo demonstrou que os meninos com distrofia muscular de Duchenne tem significantemente mais alterações de comportamento do que seus irmãos e de portadores de paralisia cerebral, indicando que em parte a ausência de distrofina possa estar envolvida nesta alteração.

Noruega - Tid for Livet que poderia ser traduzido como Tempo para a Vida é o nome da entidade norueguesa criada por Berit Sofie Segtnan e Vegard Wollan, pais de portadores de distrofia muscular de Duchenne. Esta entidade irá arrecadar fundos para pesquisas para tratamento da distrofia muscular de Duchenne. O diferencial desta entidade é que 100% do dinheiro arrecadado será empregado em pesquisas que possam trazer resultados em curto espaço de tempo, em especial para esta geração de pacientes. Os projetos a serem financiados serão analisados por um comitê de pesquisadores e a verba só será liberada para projetos que realmente atendam aos objetivos do Tid for Livet. Eu recebi o convite e aceitei participar do Comitê científico que irá analisar os projetos a serem financiados.

USA - a empresa PTC testou a droga PTC124 na mutação de ponto de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. O estudo realizado em 2006 demonstrou que a dose utilizada foi baixa e não deu o resultado esperado em meninos muito jovens. Com isto o laboratório pediu e conseguiu em tempo recorde uma autorização para recrutar mais pacientes, até 12, para administrar uma dose maior do medicamento. Esta nova pesquisa denominada fase 2A deverá ser completada até maio de 2007 e espera-se para breve o início de um novo estudo com maior número de pacientes.

USA - os autores fazem uma revisão de estudos experimentais em animais com distrofia muscular e analisam as dificuldades em transpor estas informações para os estudos clínicos. Não há nenhum estudo conclusivo sobre o assunto e os autores relacionam uma série de critérios para que os estudos em seres humanos sejam feitos. A conclusão em inglês deste artigo podem ser lida abaixo:

USA - o desvio de coluna ou escoliose pode comprometer o sentar, a postura e a função respiratória de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Há controvérsias ainda com relação a cirurgia. Neste estudo retrospectivo o autor analisou os resultados obtidos com pacientes que operaram a coluna, os que não tinham indicação de cirurgia e os que se recusaram a fazer a cirurgia. Os resultados demonstram que uma porcentagem de pacientes consegue se manter bem sem fazer a cirurgia. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

BACKGROUND: Most patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) develop scoliosis, which can compromise sitting posture and respiratory function. There is controversy as to whether and when scoliosis should be corrected surgically.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of an individualized approach to managing scoliosis in DMD.

DESIGN AND INTERVENTION: In this retrospective study, the investigators reviewed case notes on 123 boys with DMD who were at least 17 years old at the time of the study and who had been evaluated at a British hospital for at least 10 years (1992-2002). At the loss of ambulation, patients were remobilized in lightweight knee-ankle-foot orthoses. In the 90% of the study population who developed scoliosis, sitting anteroposterior spinal radiographs were taken every 6 months. The Cobb method was used to determine the degree of the spinal curvature. Patients with a Cobb angle above 20[degrees] were offered thoracolumbar spinal orthoses, and patients with rapidly progressing scoliosis (progress of at least 10[degrees] per month) or with severe scoliosis (Cobb angle >50[degrees]) were considered for surgery. Respiratory function was assessed every 6 months by recording forced vital capacity (FVC). The investigators compared the outcome at 17 years of age between surgical candidates (n = 70) and conservatively managed patients (n = 53). The surgical-candidate group comprised 43 patients who underwent surgery, 11 patients who refused surgery and 16 patients with severe scoliosis who were unfit for surgery because of poor cardiopulmonary function.

OUTCOME MEASURES: Outcome measures were sitting posture (referral to a specialized sitting clinic) and respiratory function (requirement for nocturnal ventilation) at 17 years of age.

RESULTS: The conservatively managed group included nine patients who had severe scoliosis at the age of 17 years. The maximum annual Cobb-angle deterioration was less than 20[degrees] in eight of these nine cases and tended to occur after 14 years of age. By contrast, the maximum annual Cobb-angle deterioration among surgical candidates tended to be greater than 20[degrees] and to occur before the boys were 14 years old. At 17 years of age, patients in the conservatively managed group tended to have a better sitting posture than candidates for surgery, as indicated by the proportion of patients who were referred to a sitting clinic-19% of patients considered not to require surgery were referred, compared with 33% of patients who received surgery, 36% of patients who refused surgery and 44% of patients who were unfit for surgery. Similarly, patients in the conservatively managed group tended to have higher FVC values and were less likely to develop nocturnal hypoventilation than surgical candidates (incidence of noninvasive ventilation: 19% among patients who were considered not to require surgery, 40% among patients who received surgery, 36% among patients who refused surgery and 56% among patients who were unfit for surgery).

CONCLUSION: A substantial proportion of DMD patients with scoliosis can be managed effectively without surgery.

USA - a autora desta revisão analisa as manifestações cardíacas nas distrofias, enfatizando que elas são responsáveis por uma boa parte das complicações da doença. Ela analisa os sintomas cardíacos das diferentes formas de distrofia e as pesquisas para tratamento geral da doença e em particular dos sintomas cardíacos.

USA - pela primeira vez as entidades MDA-USA (Associação Americana de Distrofia Muscular), Parent Project USA, AFM (Associação Francesa contra as miopatias) e a PPUMD (United Parents Projects Muscular Dystrophy) irão unir os esforços para a pesquisa de tratamentos e cura da distrofia muscular de Duchenne. Elas formarão um consórcio que irá direcionar as verbas, organizar pesquisas e pesquisadores para buscar uma cura para a doença. Entre os objetivos desta coalização está a realização de um cadastro mundial de todos os doentes, gestões políticas para obter verbas que serão direcionadas para tratamento e organização de protocolos clínicos.

Canadá - este grupo de pesquisa estuda o tratamento da distrofia muscular de Duchenne com mioblastos. Nesta pesquisa os mioblastos de um paciente com distrofia muscular de Duchenne foram tratados em laboratório com vetor viral carregando gene. Estes mioblastos submetidos ao tratamento foram injetados em macacos e se observou a expressão da distrofina, demonstrando a viabilidade deste

Índia - a calcineurina é uma enzima envolvida na atividade do cálcio. Neste estudo os autores demonstraram que os níveis de calcineurina estava reduzida nos linfócitos do sangue dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne. As mulheres portadoras do gene defeituoso também apresentaram diferença na calcineurina dos linfócitos em relação a mulheres do grupo controle. Os autores sugerem que esta dosagem pode contribuir para diagnóstico da doença.

Este é um artigo médico nos quais os pesquisadores fazem uma revisão sobre todas pesquisas feitas sobre um determinado tema. Neste os pesquisadores fizeram um levantamento de todas as pesquisas sobre cirurgia de escoliose na distrofia muscular de Duchenne. Os autores não encontraram nenhum estudo que permitisse concluir algo sobre o tratamento da escoliose na distrofia muscular de Duchenne. Eles sugerem que estudos controlados sejam feitos com relação a esta cirurgia. O assunto deve ser discutido com médicos que acompanham os pacientes para avaliar benefícios e riscos da cirurgia com relação a melhora da qualidade de vida, capacidade respiratória, etc.

USA - testes de memória e habilidade verbal foram realizados em pacientes com distrofia muscular de Duchenne em comparação com pessoas sem distrofia. Os testes demonstraram pequeno déficit na habilidade verbal de repetição imediata. Nos demais testes as habilidades dos portadores de distrofia muscular de Duchenne foi adequada.

USA - a função pulmonar e a eficiência da tosse foram comparadas em 10 pacientes com Duchenne tratados com corticóides com 25 que não recebiam a medicação. O pico de fluxo de tosse e a pressão expiratória máxima eram significantemente maiores nos pacientes tratados com corticóides, demonstrando os benefícios a longo prazo deste tratamento.

USA - neste estudo os pacientes com distrofia muscular de Duchenne que se submeteram a cirurgia de escoliose tiveram a sua capacidade respiratória comparada aos que não fizeram a cirurgia. Mais uma vez ficou demonstrado que a cirurgia retarda a perda de função respiratória na distrofia muscular de Duchenne.

Reino Unido - o encurtamento do tendão aquileo em portadores de distrofia muscular frequentemente justifica a cirurgia para alongamento do tendão. Nesta pesquisa os autores tentam um novo método não cirúrgico para previnir o encurtamento do tendão. Neste tratamento são utilizadas órteses progressivamente "apertadas" para retardar o encurtamento do tendão. O resultado observado em número pequeno de pacientes com Duchenne mostrou um resultado bom, mas inferior ao obtido com a cirurgia. No entanto quando houver impedimentos para a realização da cirurgia este procedimento pode ser uma alternativa para o tratamento desta complicação.

São Paulo - vídeo da participação de Ítalo, paciente da ABDIM, na novela Páginas da Vida. No vídeo a participação dele pode ser vista do minuto 5:57 até 8:43.

USA - os corticóides são o melhor tratamento para a Distrofia Muscular de Duchenne. No entanto há debates quanto ao melhor corticóide para ser usado, dose, duração do tratamento, etc. O Departamento de Saúde americano decidiu organizar um estudo com 300 meninos de vários centros de pesquisa, de vários países, com objetivo de obter respostas a estas dúvidas. os corticóides que serão testados são a prednisona e o deflazacort em meninos de 4 a 7 anos com distrofia muscular de Duchenne.

Brasil - esta é a cópia do blog da Dra. Mayana Zatz a respeito da novela "Páginas da Vida" publicado em 16 de março de 2007. Quem não viu o vídeo ainda tenho uma cópia do trecho da novela, com alguns problemas, mas que dá para ver. É só clickar aqui.

“O encontro da médica Regina Duarte com o garoto que sofre de distrofia muscular foi exemplar. Foram cinco minutos de aula sobre o assunto, recitada da maneira mais didática possível. Manoel Carlos tem todo direito de dar suas aulas de qualidade de vida”, escreve o jornalista Luis Carlos Merten (do jornal “O Estado de S.Paulo”, em 07 de março de 2007) no decorrer de um artigo sobre a novela “Páginas da Vida”. Ao ler esse comentário, achei que valeria a pena contar um pouco mais sobre Ítalo, um jovem de 19 anos, afetado por distrofia muscular de Duchenne (DMD), que participou do penúltimo capítulo da novela – não só atuando como personagem, mas também apresentando ao Brasil a sua própria história. Ítalo era um menino aparentemente normal até 3-5 anos de vida, embora tenha nascido com uma mutação em um gene responsável pela produção de uma proteína essencial para nossos músculos: a distrofina. Como conseqüência desse “erro” genético, a sua musculatura (assim como a de tantos outros garotos que sofrem do mesmo problema) começou a se degenerar pouco a pouco, o que causava uma fraqueza progressiva. De fato, a mãe de Ítalo começou a notar que ele caía muito, não conseguia correr ou pular como seus amiguinhos.
Lentamente foi perdendo suas forças; e, aos 10 anos de idade, estava confinado a uma cadeira de rodas. Seus braços e pernas, musculatura cardíaca e também respiratória ficaram comprometidas com a progressão da doença. Dessa maneira, atualmente Ítalo depende de um aparelho respiratório (denominado Bipap), que garante a normalização da entrada e saída de ar dos seus pulmões. Felizmente, esse dispositivo só é usado para dormir, e, por isso, não o impede de estudar, ter amigos e levar uma vida normal. Existem pelo menos 30 formas diferentes de distrofias musculares progressivas, mas todas são igualmente caracterizadas por uma degeneração progressiva da musculatura em geral. Atingem 1 em cada 2.000 nascimentos. Ou seja: cerca de 100 mil brasileiros, independentemente de raça ou classe social. Ítalo tem a forma de Duchenne; infelizmente a mais grave e a mais comum, que só atinge o sexo masculino, pois o gene que é responsável por essa forma de distrofia está no cromossomo X. Explico: como as mulheres têm dois cromossomos X, basta uma cópia normal para garantir uma distrofina ((proteína muscular) normal. Porém, quero lembrar-lhes que os meninos só têm um cromossomo X. Portanto, quem tiver uma mutação em um gene localizado nesse cromossomo não tem escapatória. Até alguns anos atrás, meninos com DMD dificilmente ultrapassavam a faixa etária dos 15 anos. Hoje, graças a medicamentos que protegem o coração e ao Bipap (já citado acima), a sobrevida aumentou em pelo menos 10 anos. Em países como os Estados Unidos e os da Europa, é possível encontrar pacientes com 30 e até 40 anos de idade. Esse é o trabalho que a ABDIM (Associação Brasileira de Distrofia Muscular) vem desenvolvendo: lutar (em todos os sentidos) para melhorar a qualidade e expectativa de vida desses pacientes. É muito importante divulgar essa doença, que é pouco conhecida – e, apesar disso, é mais comum que o câncer infantil. Precisamos de urgente ajuda e atenção a essa causa. Talvez um período de dez anos possa ser o tempo necessário para que as pesquisas com células-tronco se transformem em tratamento. Nesse tempo, nossa esperança é que a musculatura defeituosa seja substituída por novas células, capazes de produzir um músculo normal. Por isso, estender a vida desses pacientes é absolutamente fundamental!
Quando perguntamos ao Ítalo se ele gostaria de falar sobre sua doença na novela “Páginas da Vida”, sua resposta foi imediata. “SIM!”, disse ele, com os olhos brilhando de ansiedade e alegria. Só estava preocupado em passar uma pomada para tirar as espinhas do rosto! Uma reação típica de qualquer adolescente...
Outra questão era: será que ele não irá se inibir frente às câmeras? Essa era uma possibilidade plausível, afinal, ele nunca havia atuado. Contudo, Ítalo sabia que não falaria somente de si. Tinha consciência sobre seu real papel: ser o porta voz de milhares de jovens como ele. Assim, preparou-se arduamente e desempenhou seu papel com perfeição. É difícil avaliar qual foi impacto de sua fala. Não sabemos ao certo se todos perceberam que ele tem uma importante doença progressiva, ou atinaram para o fato de que ele não estaria vivo, aos 19 anos de idade, se não tivesse tido acesso ao tratamento adequado. Torcemos para que tenham entendido a delicada mensagem daquele jovem ator...
Mas se os milhões de telespectadores pudessem ler pensamentos teriam ouvido Ítalo falar: “MUITO OBRIGADO MANOEL CARLOS, pela oportunidade, pela confiança, por ter acreditado em mim! Valeu a pena ter alcançado os 19 anos, só para viver essa experiência!”.

USA - o Dr. John Bach é considerado a maior autoridade em distúrbios ventilatórios em doenças neuromusculares. Ele estudou a respiração glossofaríngea e o empilhamento de ar em 78 pacientes com distrofia muscular de Duchenne. 94,9% conseguiram realizar o empilhamento de ar e 27% a respiração glossofaríngea. Os resultados demonstraram que as manobras aumentaram os volumes pulmonares e o pico de fluxo de tosse e a respiração glossofaríngea em muitos casos conseguiu reduzir a necessidade de uso da ventilação não-invasiva diurna ou retardou a sua indicação. O resumo do artigo em inglês pode ser lido abaixo:

(Am J Phys Med Rehabil 2007;86:295-300) Lung Inflation by Glossopharyngeal Breathing and "Air Stacking" in Duchenne Muscular Dystrophy.

Bach JR, Bianchi C, Vidigal-Lopes M, Turi S, Felisari G - USA

Objective: To compare the use of glossopharyngeal breathing (GPB) and air stacking to increase lung volumes and cough peak flows (CPF), and GPB to increase ventilator-free breathing ability (VFBA), for patients with Duchenne muscular dystrophy.

Design: A case series of all referred patients with declining vital capacity (VC). Seventy-eight patients underwent training in and monitoring of the efficacy of air stacking (retaining consecutively delivered volumes of air delivered via manual resuscitator and held by glottic closure) to maximum insufflation capacity (MIC). GPB also was demonstrated to all 78 patients, and 32 were formally trained and prescribed GPB as their VCs decreased below 400 ml. To be successful, the MIC or GPB maximum single-breath capacity (GPmaxSBC) had to exceed VC. Improvements in VFBA were determined by requiring fewer ventilator-assisted breaths per minute. CPFs were measured by peak flow meter.

Results: Seventy-four (94.9%) of the patients could air stack (MIC > VC), and, thus far, 21 (27%) are able to GPB. Fifteen could GPB sufficiently to delay onset of daytime ventilator use and, later, to require 1.9 fewer ventilator assisted breaths per minute. For the 47 patients with multiple data points, as VC deteriorated from 1080 +/- 870 to 1001 +/- 785 ml, MIC increased from 1592 +/- 887 to 1838 +/- 774 ml. For 21 patients, GPmaxSBC significantly exceeded VC (824 +/- 584 vs. 244 +/- 151 ml, respectively, P < 0.001). The ability to increase lung volume by air stacking (MIC) was better retained than was the ability to increase lung volume by GPB (GPmaxSBC). Air stacking also permitted assisted CPF to exceed unassisted CPF: 289 +/- 91 and 164 +/- 76 liters/m, respectively (P < 0.001).

Conclusions: GPB and air stacking can increase lung volumes and, thereby, cough flows. GPB also can be used in many cases to delay and decrease daytime ventilator use.

USA - o PTC-124 é uma droga original indicada para tratamento da mutação de ponto (menos de 15% dos pacientes com distrofia muscular). Neste estudo a droga foi administrada a voluntários normais para testar a segurança, dose, tolerabilidade da droga (é o estudo chamado de fase 1). Os estudos demonstraram que a droga é segura e permitiram indicar as doses que deverão ser usadas na fase 2 (em fase final de finalização).

Japão - esta pesquisa foi apresentada no Colégio Americano de Cardiologia este mês. Os autores estudaram por dois anos os níveis de troponina, CK e ecocardiograma em 58 pacientes com Duchenne. Os pacientes com troponina elevada apresentavam disfunção cardíaca. No entanto alguns pacientes com com disfunção cardíaca não apresentavam troponina elevada, mostrando que a troponina não serve como marcador de disfunção cardíaca em Duchenne. No entanto 12 pacientes que apresentavam troponina alta tiveram redução dos valores após tratamento com carvediolol (2,5-5 mg/dia), que é uma das drogas indicadas no tratamento da doença cardíaca. O resumo do artigo em inglês pode ser lido abaixo:

(American College of Cardiology Meeting 2007) Cardiac Myolysis And LV Dysfunction In Patients With Duchenne Muscular Dystrophy -Inhibitory Effect Of Carvedilol On Cardiac Myolysis

Takao Nishizawa, Fumihiko Yasuma, Akiko Noda, Hideo Izawa, Kohzo Nagata,Mitsuhiro Yokota, Toyoaki Murohara - Japan

Background: Cardiac myolysis is observed in idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) and elevation of a biochemical marker leads to poor prognosis. Patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) often have cardiomyopathy. However it is unclear that how cardiac myolysis occurs in patients with DMD and how it relates to cardiac function.

Methods: Fifty-eight Duchenne muscular dystrophy patients were subjected of this study. Serum CPK and plasma cardiac troponin I (cTnI) were repeatedly (every 3 months) measured for 2 years and LV function was assessed by echocardiography.

Results: Patients with positive cTnI (Cut off 0.06ng/mL) showed lower LVEF(42± 2%) than those of negative cTnI (52± 2%). However, 28% of the impaired LV function (LVEF<50%) never showed positive cTnI. The frequency of detecting positive cTnI was decreased according to age and decreased serum CPK level. Some patients in less than 20 years old showed positive cTnI with preserved LV function. On the other hand, patients with preserved LV function in more than 20 years old never showed positive cTnI. Administration in carvedilol (2.5-5 mg/day) in 12 patients with positive cTnI for 6 months decreased the frequency of positive cTnI (From 100% to 25%).

Conclusions: Plasma cTnI was associated with impaired LV function. Positive plasma cTnI precedes the impaired cardiac function and the frequency of detecting plasma cTnI decreased with decreased LVEF suggesting that persistent myolysis become intermittent as progression of LV dysfunction. Repeated measurements of plasma cTnI may be useful to predict development of LV dysfunction. Carvedilol administration is one of the effective therapies to prevent cardiac myolysis.

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Estudo clínico sobre a eficácia e segurança do uso da oxandrolona em distrofia muscular de Duchenne

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3) Language disorders in Duchenne's muscular dystrophy

4) Sleep apnoea does not simply attribute to respiratory failure in myotonic dystrophy: evaluation by somnography


	*Tecnica rivoluzionaria al Policlinico per curare otto bambini distrofici. «Papà, se iniziate le terapie voglio essere il primo»*
	*Cremonese Antonella*


	venerdì, 30 gennaio, 2004
	MEDICINA MALATTIE
	Pag. 049