Últimas Notícias - Função Cardíaca 

Califórnia - Pesquisadores retiraram células tronco da musculatura esquelética, cultivaram as mesmas em laboratório, e injetaram as células no miocárdio durante uma cirurgia de revascularização (popularmente conhecidas como "pontes de safena"); o objetivo principal é saber se o procedimento é seguro e estabelecer rotinas para todas as etapas, mas há também interesse em avaliar se estas células injetadas em áreas lesadas do coração irão contribuir para a melhora da função cardíaca.

http://www.cnn.com/2001/HEALTH/conditions/05/29/heart.stem.cells/index.html

Nesta semana quatro pesquisas relatam avanços com a terapia gênica em outras doenças genéticas:

Cardiomiopatia dilatada - hamsters com deleção da delta sarcoglican(SG) e que não expressam a alfa, beta e gama SG foram tratados com injeção intramural no miocárdio de vetor viral contendo o gene normal delta SG com melhora clínica e funcional.

Fenilcetonúria -  trabalho realizado pela Universidade da Flórida em camundongos conseguiu reverter esta doença com  a  injeção de vetor viral contendo o gene responsável pela correção do distúrbio metabólico.

Deficiência de Arilsulfase A - usando stem cells em camundongos com a injeção do gene por vetor viral  pesquisadores alemães conseguiram corrigir o distúrbio metabólico e algumas alterações neurológicas, sem melhoras histológicas.

Hemofilia A - seis pacientes portadores de hemofilia A foram tratados com a implantação de fibroblastos retirados da pele e corrigidos em laboratório com plasmídeos com correção parcial do distúrbio e sem complicações após 12 meses do experimento

USA - pesquisa do Baylor College of Medicine (Houston,Texas), patrocinada pela MDA, demonstrou regeneração de vasos e do músculo cardíaco com a utilização de stem cells em um modelo experimental de isquemia miocárdica; os autores discutem as possibilidades de utilização das células tronco em doenças neuromusculares.

http://www.mdausa.org/news/010629stemcells_miceheart.html

Leia o artigo completo

Israel - Lior Gepstein e colaboradores conseguiram em laboratório transformar células embrionárias em células musculares cardíacas em todas as suas características, físicas e funcionais. O trabalho estará sendo publicado na revista "The Journal of Clinical Investigation"

http://www.iwon.com/home/news/news_article/0,11746,150489|top|08-01-2001::00:40|reuters,00.html

 http://news.independent.co.uk/uk/science/story.jsp?story=86559

http://www.msnbc.com/news/608399.asp

http://www.sciam.com/news/080101/1.ht

Berlim - a notícia divulgada abaixo (24/07/2001) sobre o uso de stem cells em um portador de doença muscular cardíaca ganha as manchetes da imprensa com o informe que os resultados até o momento demonstram uma significativa melhora na função cardíaca.

http://chicagotribune.com/news/nationworld/chi-0108250136aug25.story?coll=chi%2Dnewsnationworld%2Dhed

http://www.alertnet.org/thenews/newsdesk/L24332703

http://www.nandotimes.com/healthscience/story/67438p-960501c.html

Inglaterra - nesta pesquisa  a avaliação cardíaca foi realizada com 91 mulheres (56 portadoras do gene da distrofia e 35 controles);  anormalidades não anteriormente diagnosticadas foram identificadas no ECG  (eletrocardiograma) e ecocardiograma em 18% das pacientes (10/56); 7 apresentavam cardiomiopatia; em muitos casos as mulheres estudadas eram assintomáticas; muitas vezes as alterações observadas foram medidas das câmaras cardíacas fora das dimensões normais no ecocardiograma; a prevalência de fraqueza muscular foi de 12%, em geral leves, sem prejuízo das atividades diárias.

Rio de Janeiro - conforme notícia da revista Época (n. 189, pg. 71) no dia 16/12/2001 um brasileiro portador de doença coronariana recebeu no Hospital Pró-Cardíaco um implante de células tronco retiradas de sua medula óssea e implantadas por cateter em seu miocárdio. A finalidade é produzir células miocárdicas ou artérias em áreas de seu músculo cardíaco que não recebem adequada irrigação sanguínea. A pesquisa descrita como inédita no mundo repete o estudo experimental que está sendo realizado na Alemanha (descrito no site em 25/08/2001).

Bahia (Brasil) -  A Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) da Bahia realizará o implante de células tronco experimentalmente em 20 portadores da Doença de Chagas. Em estudos em ratos este método conseguiu controlar a inflamação e fibrose provocados pelo parasita da doença. As células tronco serão retiradas da medula óssea do próprio paciente.

http://www.estadao.com.br/ciencia/noticias/2002/jan/01/98.htm

 

USA - pesquisa  realizada no Beith Israel Deaconess Medical Center  demonstrou os benefícios do uso de stem cells em animais com insuficiência cardíaca em decorrência de infarto  do miocárdio. Os ratos  foram analisados 6 semanas após  receber células tronco na área do coração doente; as células sobreviveram nesta área do coração e reduziram o tamanho da área lesada além de melhor o desempenho funcional do coração.

USA - este interessante estudo foi realizado em pacientes masculinos que receberam transplante cardíaco em que a doadora era do sexo feminino; nesta situação a presença de células no coração com o cromossomo Y deveria indicar a possibilidade de células indiferenciadas do receptor terem migrado para o coração transplantado (que só deveria ter cromossomo X). Os resultados demonstraram alta incidência de células primitivas tanto no coração transplantado como em controles (cerca de 12 a 16% de algumas amostras obtidas continham cromossomo Y). Estes resultados deverão ser completados com outros para demonstrar o real papel das células primitivas na tentativa de regeneração de um coração doente e renovar a necessidade de pesquisas com células tronco no tratamento de doenças crônicas e degenerativas.

Japão - uma preocupação das pesquisas com células tronco é que elas se transformem em células adultas com as mesmas características funncionais das células em que se transformaram. Nesta pesquisa in vitro as células tronco tratadas com 5-azacitidina se transformaram em células musculares cardíacas (cardiomiócitos). O estudo revelou que após a transformação em células musculares elas passaram a expressar receptores característicos do músculo cardíaco (beta 1 e 2, muscarínico 1 e 2). Este estudo é importante por mostrar que as células transformadas serão funcionalmente eficazes.

http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/105/3/380

 

USA - utilizando um modelo experimental em hamster de doença do músculo cardíaco (por deficiência de delta sarcoglican) os pesquisadores utilizaram a terapia gênica com o adenovirus preparado com a proteína deficiente. Após 3 semanas do tratamento os pesquisadores encontraram a presença da proteína em porcentagem grande de fibras e uma redução da disfunção do miocárdio. 

Inglaterra - As manifestações cardíacas das doenças neuromusculares são comuns, especialmente a cardiomiopatia dilatada. A função cardíaca pode diminuir progressivamente pela história natural da doença, mas drogas como os inibidores do sistema renina angiotensina, beta bloqueadores e diuréticos podem aliviar os sintomas.  Alterações da condução elétrica do coração são observadas na distrofia de Emery Dreifuss e na distrofia miotônica e a implantação de marca-passo pode  salvar vidas. Arritmias cardíacas também são descritas (fibrilação atrial e taquiarritmia ventricular); o tratamento das arritmias também é necessário e ajuda a prevenir outras complicações (como os fenômenos embólicos). Alguns pacientes com doenças neuromusculares raramente apresentam cardiomiopatia hipertrófica.

Japão - muitas formas de distrofia dentre as quais a de Duchenne podem apresentar na sua evolução redução da função cardíaca; há muita discussão sobre a melhor maneira de avaliar esta função em portadores de distrofia e qual a melhor maneira de identificá-la precocemente. Com a possibilidade de dosagem do fator natriurético atrial e fator natriurético cerebral (também já disponível no Brasil) eles tem sido estudados em portadores de insuficiência cardíaca de várias origens. Neste trabalho com 63 portadores de Distrofia Muscular de Duchenne de 8 a 21 anos os pesquisadores encontraram que estes fatores não são sensíveis para determinar precocemente a disfunção do músculo cardíaco; no entanto o aumento destes fatores em pacientes que apresentam alteração no ecocardiograma representa um pior prognóstico.

Itália - há uma semana incluimos um artigo sobre o prognóstico de portadores de Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) analisado pelo ecocardiograma e pelo fator natriurético. Neste trabalho oitenta e quatro pacientes com DMD  (média de idade de 18,6 anos) realizaram eletrocardiograma (ECG), Holter (eletrocardiograma 24hrs) e ecocardiograma. Alterações no ECG variaram de 28 a 71% com acompanhamento que variou entre 5 e 106 meses; as alterações no ECG apesar de frequentes  não se relacionaram com o prognóstico. As alterações observadas no ecocardiograma (disfunção sistólica do ventrículo esquerdo) se relacionaram com o prognóstico do paciente.

USA -  doenças cardíacas graves (cardiomiopatias dilatadas)  evoluem com aumento do tamanho do coração e redução da sua capacidade contrátil. Mutações que levam a alterações da proteínas da membrana celular são observadas nestes pacientes. Os pacientes estudados tinham doença cardíaca grave e não tinham distrofia. Alteração da distrofina foram encontradas em 18 de 20 pacientes. Os autores consideram que a alteração da distrofina pode ser um marcador de gravidade de doentes com cardiomiopatias. Eles também fazem uma hipótese que todas as causas deste tipo de doença cardíaca evoluam em sua fase final com ausência de distrofina e que o uso de drogas que reduzem o stress celular podem reverter estas alterações. IMPORTÂNCIA DO ESTUDO: várias formas de distrofia evoluem com alterações do coração e muitos pacientes apresentam cardiomiopatia dilatada. Todos os estudos realizados em portadores de cardiomiopatia que não tem distrofia podem ajudar a desenvolver tratamentos que retardem o aparecimento de doença cardíaca em quem tem distrofia.

Rio de Janeiro -  pesquisadores do Hospital Pró-Cardíaco, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e Texas Heart Institute apresentaram os resultados dos quatro primeiros pacientes que receberam injeção de células tronco no miocárdio retiradas da medula óssea. Os pacientes escolhidos apresentam isquemia miocárdica, após múltiplos infartos, com função cardíaca muito prejudicada a ponto de necessitar de transplante cardíaco. Segundo Hans Dohmann, coordenador da pesquisa, os parâmetros avaliados são o fluxo de sangue no músculo cardíaco, a força de contração e o volume do coração. Dois pacientes apresentaram melhora de 100%, um não apresentou melhora e um quarto paciente faleceu. Nesta semana foi realizado o procedimento em mais 6 pacientes.

USA - Cardiomiopatia (insuficiência cardíaca com dilatação do músculo cardíaco) é uma complicação de varias formas de distrofia como a de Duchenne e Becker. Alguns pacientes com Becker são submetidos a transplantes quando a função cardíaca se deteriora muito. Há relatos de pacientes com Distrofia de Becker que apresentaram cardiomiopatia alguns anos antes de apresentar sintomas neuromusculares (seis deles recebendo transplante do coração). Há um outro estudo que mostra que 72% de pacientes com mínimos sintomas neuromusculares já apresentavam disfunção cardíaca. Neste relato de caso os autores descrevem um paciente de 42 anos, com Distrofia Muscular de Becker e com apnéia do sono, que apresentava uma função cardíaca muito baixa (fração de ejeção de 11%), que o colocava como candidato a transplante cardíaco. Após iniciar terapia medicamentosa com doses crescentes de inibidor da ECA (captopril) e beta-bloqueador (carvedilol) ele apresentou melhora significativa da função cardíaca chegando a uma fração de ejeção de 50% após 15 meses. Não há na literatura médica muitos relatos bem sucedidos de terapia da cardiomiopatia em portadores de distrofia muscular e o autor sugere que estudos clínicos sejam realizados para comprovar esta eficiência em maior número de pacientes.

Alemanha - neste estudo 2 cães com distrofia muscular que foram submetidos a retirada das células de um marca-passo natural do coração receberam células musculares cardíacas fetais, injetadas na parede do músculo cardíaco; o resultado mostrou que estas células fetais se diferenciaram nas células do marca-passo e passaram a exercer a sua função.

Japão - os pesquisadores analisaram o efeito do carvedilol, uma droga beta-bloqueadora, em 4 portadores de Duchenne em comparação a outros quatro utilizados como controle. Após 6 meses de tratamento não houve diferença significativa entre os sintomas clínicos e exames realizados nos dois grupos de pacientes. Apesar do insucesso da terapia com carvedilol para melhorar a função cardíaca devemos observar que o número de pacientes é muito pequeno.

USA - neste trabalho os pesquisadores utilizaram camundongos com deficiência de sarcoglican que receberam correção genética das alterações dos músculos esqueléticos. Apesar do tratamento genético para os músculos periféricos as alterações do coração persistiram demonstrando a independência de ambas as alterações.

 USA - Na evolução da Distrofia Muscular de Duchenne disfunção miocárdica pode ser detectada na adolescência; como os pacientes apresentam redução da atividade física eles podem toleram essa alteração cardíaca; neste estudo com 17 adolescentes com Duchenne com idade média de 14 anos, disfunção miocárdica foi detectada em graus variados pelo ecocardiograma; ecocardiograma alterado  foi detectado em 14 dos 17 pacientes (82%);  níveis de nor-adrenalina (nor-epinefrina) elevado foram encontrados em 3 pacientes e todos os 17 pacientes apresentavam dosagem do fator natriurético normal. O acompanhamento cardiológico é muito importante na Distrofia Muscular de Duchenne.

França - o estudo eletrofisiológico é uma forma de cateterismo utilizado para identificar arritmias do coração; nesta pesquisa os autores avaliaram os resultados da ressonância magnética dos pacientes com distrofia miotônica que necessitavam de estudo eletrofisiológico. A capacidade de identificação das alterações cardíacas com a ressonância foi significante e possibilitará a sua utilização no futuro como método não invasivo de anormalidades cardíacas.

França - os tratamentos avançados são realizados cada vez mais em portadores de distrofia muscular. Neste trabalho é relatado um caso de um portador de distrofia muscular de Becker com 28 anos e portador de insuficiência cardíaca grave com indicação de transplante cardíaco; o paciente apresentou piora progressiva necessitando de medicação injetável e sem controle adequado do quadro clínico. Para poder aguardar o transplante o paciente foi submetido a colocação de um coração artificial total; durante o período em que ficou com coração artificial apresentou algumas complicações como dois ataques isquêmicos transitórios (derrames cerebrais reversíveis). Após 88 dias ele foi submetido ao transplante cardíaco com sucesso. Após um ano do transplante ele permanece em boas condições de saúde, utilizando drogas imunossupressoras.

USA -  as infecções por enterovírus no coração e a ausência de distrofina podem causar cardiomiopatia. A interação destes dois fatores  é desconhecido. Os autores já haviam descrito que a protease do enterovírus pode quebrar a distrofina. Os autores decidiram testar se a falta de distrofina predispõe a cardiomiopatia pelo enterovirus. Os pesquisadores observaram que a infecção por enterovirus causava cardiomiopatia mais severa, com piora ao longo do tempo, nos camundongos com distrofina dos que não apresentavam esta deficiência. Provavelmente a ausência da distrofina pode favorecer a entrada dos vírus nos músculos cardíacos. Os autores concluem que a infecção viral pode influenciar a severidade e a penetrância da cardiomiopatia que ocorre em camundongos com distrofia muscular.

Itália -  Alterações dos níveis do fator de necrose tumoral (TNF-alfa) tem sido observado nos pacientes com distrofia muscular miotônica tipo 1 sem que tivesse sido determinado se haveria alguma implicação clínica desta alteração. Neste trabalho o fator de necrose tumoral foi medido em pacientes com distrofia miotônica tipo 1 e em pessoas saudáveis. Os níveis de TNF-alfa foram significativamente maiores entre os portadores de distrofia em relação ao grupo controle e se correlacionaram com o estágio da doença. Níveis de TNF-alfa estiveram relacionados à alterações genéticas e do ECG e foram mais altos em pacientes com tendência a arritmias cardíacas. Os autores concluiram que os níveis de TNF-alfa representam um critério adjuvante do estágio da doença e os seus níveis elevados pode desencadear alterações cardíacas

Itália e Alemanha - 28 pacientes com Becker, 20 mulheres portadoras do gene e 38 controles foram submetidos ao ecodopplercardiograma para avaliação da função cardíaca. O estudo demonstrou que alguns pacientes com Becker  apresentavam alteração da função cardíaca ao ecodopplercardiograma (8 pacientes); as mulheres portadoras do gene apresentaram função cardíaca diminuída em relação as pessoas do grupo controle. Os resultados confirmam que o ecodopplercardiograma é um exame válido para avaliação cardíaca na Distrofia Muscular de Becker e reforça a importância de dua realização visto que alguns pacientes apresentam alterações importantes da função cardíaca quando ainda apresentam poucos sintomas de fraqueza muscular 

França - na distrofia miotônica há um risco maior de morte súbita relacionada com bloqueios e arritmias ventriculares, mas a indicação do marca passo não é feita como prevenção. O objetivo deste estudo foi analisar a incidência de arritmias, morte súbita e bloqueios em portadores de distrofia miotônica submetidos a colocação de marca passo, mesmo assintomáticos (era realizado um exame eletrofisiológico cardíaco que determinava  uma determinada alteração característica). Quarenta e nove pacientes (45,5 ± 8,9 anos de idade) com distrofia miotônica e intervalo HV>70ms foram seguidos por  53,5 ± 27,2 meses após a colocação do marca-passo. Arritmias paroxísticas foram encontradas em 41 pacientes (83,7%) consistindo em bloqueio atrio-ventricular total (21 pacientes), bloqueio sino-atrial (4 pacientes) ou taquiarritmia atrial (25 pacientes ) ou ventricular (13 pacientes). Nenhum paciente morreu de bloqueio atrio-ventricular total mas 10 faleceram, 4 subitamente. Em dois casos foi possível excluir arritmia cardíaca entre os que tiveram morte súbita. Os autores demonstram que a incidência de arritmias é comum na distrofia miotônica e a colocação de marca-passo preventivo em pacientes que apresentam alteração do estudo eletrofisiológico é apropriada. A colocação de marca passo previne a consequência de bradiarritmias paroxísticas e facilita o diagnóstico e tratamento das taquiarritmias frequentes.

Canadá -  pesquisa apresentada por um grupo canadense no Congresso Americano de Cardiologia demonstrou que a terapia gênica é eficiente em pacientes com infarto do miocárdio. Utilizando a injeção do gene do hormônio de crescimento diretamente no músculo cárdiaco de pacientes que foram comparados aos que recebiam a medicação convencional. Após 3 meses não havia diferença entre os grupos mas após 6 meses os que receberam terapia gênica apresentavam condição cardíaca muito melhor.

USA -  Pesquisadores apresentaram no Congresso Americano de Cardiologia estudo na qual células musculares foram utilizadas para corrigir lesão cardíaca consequente ao infarto. Este estudo foi realizado em vários centros de cardiologia dos Estados Unidos.  As células musculares foram retiradas e cultivadas em laboratório por 3 a 4 semanas e injetadas diretamente no coração (1 a 30 injeções com 10 milhôes de células cada). Os exames realizados demonstraram que as células sobreviveram e conseguiram regenerar o músculo cárdiaco. Uma técnica muito parecida esta sendo estudada no Canadá retirando células musculares de pais de portadores de Distrofia, cultivando em laboratório e inoculando nos pacientes.

Turquia - neste trabalho 42 pacientes com distrofia muscular congênita merosina positiva foram submetidos ao ecodopplercardiograma para avaliação da função cardíaca em comparação a 22 pacientes normais. Os pacientes com distrofia muscular apresentavam função cardíaca significantemente menor que o grupo controle, sendo que em 3 deles a função estava em níveis abaixo do normal. Os autores concluem que o prejuízo da função cardíaca pode ocorrer em pacientes com distrofia muscular congênita merosina positiva sendo que estes pacientes devem ser submetidos periodicamente a avaliação cardíaca.

Assessment of left ventricular systolic and diastolic functions in children with merosin-positive congenital muscular dystrophy 

Naci Ceviz, Fusun Alehan, Dursun Alehan, Sencan Ozme, Zuhal Akçoren, Gulsev Kale, Haluk Topaloglu

Abstract
Cardiopathy is an expected finding in X-linked Duchenne and Becker muscular dystrophies. This holds true for some other forms such as autosomal recessive limb-girdle dystrophies. However, data on early-onset and usually severe congenital muscular dystrophies are limited. The purpose of this study was to investigate the presence of cardiac involvement in children with merosin-positive congenital muscular dystrophy. A total of 42 patients and 22 healthy subjects were evaluated by M-mode, 2D, and Doppler echocardiography. Cardiac anatomy, left ventricular dimensions, wall thickness and systolic and diastolic functions were investigated in patients and
compared with those of healthy control subjects. Mean left ventricular ejection fraction and shortening fraction were significantly lower in the patient group (P<0.05 and P<0.001, respectively) and in three patients ejection fraction was below 55%. Although some impairments in left ventricular inflow indexes which were suggestive of left ventricular diastolic dysfunction were detected in patients with merosin-positive congenital muscular dystrophy they were not statistically significant. Our results suggest that left ventricular systolic abnormalities may occur in children with merosin-positive congenital muscular dystrophy

Itália -  entender como a lesão cardíaca ocorre é importante para prevenir seu aparecimento. Nesta pesquisa os cientistas identificaram uma proteína no músculo cardíaco, a melusina, que é importante para prevenir a dilatação do coração durante a insuficiência cardíaca.

- Reprogramação das células tronco para se transformar em cardiomiócitos nesta pesquisa realizada no Japão os pesquisadores conseguiram reprogramar as células tronco da medula óssea que se transformaram em células musculares cardíacas, com todas as características funcionais destas células. Este procedimento deverá ser estudado na distrofia muscular no futuro.

- Transplante de células tronco da medula óssea em pacientes com doença cardíaca neste trabalho realizado na Alemanha os cientistas injetaram células tronco retiradas da medula óssea do próprio paciente; as células tronco foram injetadas em pacientes que sofreram infarto do miocárdio. Os resultados após 3 a 9 meses do procedimento mostraram melhora da função cardíaca. Há necessidade de acompanhamento dos pacientes por mais tempo e estudar um grande número de pacientes.

Australia - alguns casos são descritos de doença cardíaca em mulheres que tem o gene da distrofina (não tem a distrofia, mas tem o gene). Um estudo anterior tinha identificado 15% de alterações cardíacas em portadoras do gene com menos de 16 anos. Estes pesquisadores realizaram avaliação cardíaca (eletrocardiograma e ecocardiograma) em 23 meninas dos 6,2 a 15,9 anos de idade. Nenhuma anormalidade cardíaca foi encontrada. Este resultado demonstra que nesta faixa etária não seria necessário a realização de exames cardíacos nestas meninas. Este trabalho será publicado em breve na revista Neuromuscular Disorders.

Cardiac assessment in childhood carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies 

M.A. Nolan, O.D.H. Jones, R.L. Pedersen, H.M. Johnston

Cardiac disease in adult female carriers of the X-linked dystrophinopathies, Duchenne and Becker muscular dystrophies, is a wellrecognised entity. A single study has reported a 15% incidence of cardiac abnormalities in female carriers under 16 years. Our study aims, clinically and with electrocardiograph and echocardiograph, to determine the incidence of cardiac abnormality in young girls who are proven carriers of X-linked dystrophinopathies. Twenty-three girls aged 6.2–15.9 years were assessed. All had normal cardiac examination. None had electrocardiograph abnormalities consistent with dystrophic cardiomyopathy. Left ventricular fractional shortening ranged from 33 to 55% (normal . 28%). Septal thickness, posterior wall thickness and wall thickness ratio were within normal limits. No cardiac abnormalities have been demonstrated in young girls who are proven carriers of X-linked dystrophinopathies in our study. This has important implications for planning timing of carrier determination and cardiac assessment.

Turquia - temos insistido na importância da avaliação cardíaca e respiratória em pacientes com distrofia muscular congênita. Neste estudo 42 pacientes com distrofia muscular congênita merosina positiva foram comparados a 42 pessoas sem distrofia. Os resultados mostraram que os pacientes com distrofia congênita apresentavam função cardíaca reduzida em relação aos que não apresentavam distrofia, apesar da diferença não ser significativa do ponto de vista estatístico. Três pacientes com distrofia congênita apresentavam fração de ejeção (uma medida realizada no ecocardiograma para determinar a função cardíaca) menor que 55%. Os autores concluem que a disfunção cardíaca pode ocorrer em crianças com distrofia muscular congênita merosina positiva.

Holanda - Dezesseis participantes de diversos locais da Europa, especialistas em cardiologia e em distrofia muscular,  se reuniram para estabelecer recomendações para os cuidados cardíacos de pacientes com distrofia muscular e para definir áreas que necessitam de futuras pesquisas. Este artigo está no número de fevereiro de 2003 da revista Neuromuscular Disorders.

 Distrofia Muscular de Duchenne:

1)   Pacientes deverão fazer exames cardiológicos  (ecocardiograma e eletrocardiograma) ao diagnóstico.

2)  Os exames devem ser repetidos a cada dois anos até os 10 anos e anualmente após esta idade.

3)   Avaliação da função respiratória deve ser realizada em paralelo com a avaliação da função cardíaca.

4)  O tratamento recomendado inclue as drogas inibidoras da enzima conversora da  angiotensina e com beta bloqueadores.

5)  Não há evidência que o uso concomitante de corticóides possa Ter um efeito deletério sobre a função cardíaca e não há contra-indicação para o seu uso concomitante com os inibidores da enzima conversora da angiotensina.

6)  A presença de escoliose ou insuficiência respiratória pode ser critério para não indicação de transplante cardíaco.

7)  Há necessidade de novos estudos para avaliar quando iniciar o tratamento e se o tratamento prévio ao aparecimento dos sintomas possa retardar a evolução da doença.

8)  Exames mais sofisticados que estão sendo desenvolvidos irão auxiliar nesta avaliação e não fazem parte da rotina no momento.

 Distrofia Muscular de Becker:

Envolvimento cardíaco é frequente na dostrofia muscular de Becker e frequentemente é desproporcional ao envolvimento muscular.

1) Pacientes deverão fazer exames cardiológicos  (ecocardiograma e eletrocardiograma) ao diagnóstico

2) Os exames devem ser repetidos a cada 5 anos

3) Os tratamento utilizados são os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os betabloqueadores.

4) O transplante cardíaco é um tratamento viável para estes pacientes.

 Mulheres portadoras do gene da distrofia muscular de Duchenne e Becker:

Cerca de 10% da mulheres portadoras de mutação do gene da distrofina apresentam insuficiência cardíaca sem envolvimento muscular.

1)     Todas as portadoras devem fazer o ecocardiograma e o ECG ao diagnóstico ou após a idade de 16 anos e os exames devem ser repetidos a cada 5 anos ou menos dependendo das alterações encontradas.

2)     Mulheres que apresentam os sintomas musculares ou cardíacos devem ser acompanhadas mais de perto.

3)     Inibidores da enzima conversora da angiotensina ou betabloqueadores são os tratamentos mais indicados.

4)     Em caso de necessidade o transplante cardíaco pode ser utilizado.

Holanda - no mesmo encontro relatado anteriormente os especialistas estabeleceram diretrizes para os cuidados cardíacos dos portadores de distrofia miotônica. As pessoas que tem distrofia miotônica tem mais frequentemente alterações no sitema de condução do coração que pode levar a arritmias e morte súbita. Alterações do ECG podem ser evidentes e um exame mais detalhado (estudo eletrofisiológico)  pode ser necessário quando há alteração do ECG. O uso da ressonância nuclear magnética pode ser útil na detecção das pessoas com maior risco de arritmias. Os exames recomendados são:

a) ECG anual após o diagnóstico

b) monitorização do ECG nas 24 horas (Holter) pode ser útil em pacientes adultos.

c) ecocardiograma deverá ser realizado ao diagnóstico da distrofia muscular miotônica congênita.

d) Holter de 24 horas deve ser feito se ocorrer alteração do ECG anual e o estudo eletrofisiológico deve ser feitoem pacientes com alterações eletrocardiográficas mais importantes.

e) antiarrítmicos podem ser necessários em pacientes que apresentam arritmias sintomáticas; mas, eventualmente, eles podem agravar algumas alterações elétricas do coração já existentes.

f) o uso de marcapasso deve ser indicado em arritmias progressivas mesmo antes de sintomas. 

g) ainda não há justificativa para o uso de desfibriladores internos rotineiramente.

USA - nesta pesquisa realizada pela equipe da Universidade de Pittsburgh os animais deficientes em distrofina no coração receberam injeções no músculo cardíaco de células tronco derivadas dos músculos de camundongos normais. Os animais foram estudados após 2, 4 e 8 semanas deste procedimento. As células sobreviveram no músculo cardíaco e passaram a produzir  distrofina após 4 a 8 semanas do procedimento. Novos estudos serão feitos para avaliar a função cardíaca com este procedimento.

USA -  Adolescente sobreu grave lesão do coração após acidente com revolver utilizado para pregar. Ele foi operado e seu coração foi reconstruído. Após 17 dias ele recebeu através de um cateterismo a injeção no seu músculo cardíaco de células tronco retiradas de seu sangue. Os médicos que o acompanham observaram aumento de 10% na função cardíaca e vai demorar alguns meses para uma avaliação definitiva do resultado deste tratamento.

Mais detalhes com vídeo aqui.

http://www.cnn.com/2003/HEALTH/conditions/03/06/teen.heart.ap/

http://www.heartcenteronline.com/myheartdr/home/research-detail.cfm?reutersid=3432

http://story.news.yahoo.com/news?tmpl=story2&cid=571&ncid=751&e=3&u=/nm/20030305/hl_nm/stemcell_transplant_dc

Itália - o hormônio de crescimento exerce um efeito positivo na insuficiência cardíaca. Como os pacientes com Duchenne e Becker podem desenvolver cardiomiopatia dilatada (insuficiência cardíaca com aumento do tamanho do coração) os pesquisadores decidiram testar o hormônio de crescimento em 6 pacientes com distrofia de Duchenne e 10 com Becker com evidência de envolvimento cardíaco. Os pacientes foram tratados por 3 meses com o hormônio de crescimento humano e os resultados foram comparados com pacientes que não receberam a medicação. Os resultados demonstraram que o hormônio de crescimento induz a hipertrofia do músculo cardíaco com uma significante redução do fator natriurético e um pequeno aumento da função cardíaca e sem alterações nos músculos esqueléticos e sem efeitos colaterais.

IMPORTANTE: o excesso de hormônio de crescimento pode induzir a prejuízo da função cardíaca. Este resultado precisa ser avaliado após maior tempo de tratamento e com maior número de pacientes.

European Heart Journal (2003): A preliminary randomized study of growth hormone administration in Becker and Duchenne muscular dystrophies

Antonio Cittadinia, Lucia Ines Comi, Salvatore Longobardi, Vito Rocco Petretta, Cosma Casaburia, Luigia Passamano, Bartolomeo Merola, Emanuele Durante-Mangoni, Luigi Saccà, Luisa Politano

Naples, Italy

Aim Since growth hormone (GH) has proven beneficial in experimental heart failure, and the natural history of Duchenne muscular dystrophy (DMD) and Becker muscular dystrophy (BMD) is frequently complicated by the development of dilated cardiomyopathy, we administered GH to six patients with DMD and 10 with BMD, with the evidence of cardiac involvement.

Methods and results Patients were randomized to receive for 3 months either placebo or recombinant human GH, in a double-blind fashion. In GH-treated patients, left ventricular (LV) mass increased by 16% in BMD and by 29% in DMD (both p<0.01), with a significant increase of relative wall thickness (+19%). Systemic blood pressure remained unchanged, while LV end-systolic stress fell significantly by 13% in BMD and by 33% in DMD, with a slight increase of systolic function indexes. No changes were observed related to cardiac arrhythmias and skeletal muscle function in the patient groups during the treatment period, nor any side effects were observed. Brain natriuretic peptide, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alfa circulating levels were elevated at baseline. While brain natriuretic peptide decreased by 40%, cytokine levels did not exhibit significant variations during the treatment period.

Conclusions The 3-month GH therapy in patients with DMD and BMD induces a hypertrophic response associated with a significant reduction of brain natriuretic peptide plasma levels and a slight improvement of systolic function, no changes in skeletal muscle function, and no side effects.

Canadá - o envolvimento do coração na distrofia muscular de Duchenne é bem conhecido. Não existem relatos dos efeitos dos corticóides sobre a função cardíaca. Para fazer este estudo eles analisaram retrospectivamente os exames de crianças com distrofia muscular de Duchenne tratados com deflazacort, um tipo de corticóide, em um protocolo padronizado (cada criança recebia uma determinada dose dependendo da idade. Foram incluídas crianças de 10 a 18 anos. A administração de corticóides se iniciou com 8,4 + 2 anos. A dose inicial de deflazacort foi de 0,9mg/Kg/dia acompanhada de suplemento de vitamina D e cálcio. Os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos. As crianças que receberam deflazacort, comparadas com as que não receberam apresentavam melhor função cardíaca. A melhora da função cardíaca se acompanhou de melhora da função respiratória e da função muscular. Os efeitos colaterais mais comuns foram retardo do crescimento e catarata assintomática. Novos estudos devem ser feitos para avaliar a duração do benefício desta modalidade de tratamento.

 Effects of Deflazacort on Left Ventricular Function in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy  

Cardiac involvement in Duchenne muscular dystrophy (DMD) is well described. Although the effect of deflazacort, an oxazolone derivative of prednisone, on skeletal and pulmonary muscle function has been described, there is no information on the effects of deflazacort on myocardial function. The purpose of this report is to examine the effect of deflazacort on cardiac function in patients with DMD. This is a retrospective cohort study of patients seen at the Bloorview MacMillan Children’s Center, Toronto, Canada. Patients with DMD between the ages of 10 and 18 years were included in the study. Administration with deflazacort was begun at a mean age of 8.4 + 2 years. The initial dose of deflazacort was 0.9 mg/kg/day along with daily oral supplements of vitamin D and calcium. As per standard protocol, the dose of deflazacort decreased with the duration of treatment (at 10 years, the mean dose of deflazacort was 0.76 + 0.19 mg/kg/day; at 15 years 0.61+ 0.20 mg/kg/day; and at 18 years 0.59 + 0.15mg/kg/day). All patients took deflazacort for at least 3years.This is the first published study examining the effects of deflazacort treatment on cardiac function in patients with DMD. We found that patients who had been receiving deflazacort for > 3 years were more likely to have preserved cardiac function than those who had not received the medication. Preservation of cardiac muscle function was associated with better pulmonary and skeletal muscle function. Cardiac dysfunction did not correlate with patient age, blood pressure, or weight. Significant adverse effects from the medication were uncommon apart from growth limitation and asymptomatic cataracts. Long-term studies are important to determine the duration of benefit on gross motor, pulmonary, and cardiac function.

 

USA - em artigo a ser publicado na revista Circulation pesquisadores demonstraram que a vitamina C auxilia em laboratório as células tronco se transformarem em células musculares cardíacas. Os cientistas estudaram 880 substâncias, incluindo drogas e vitaminas, e obtiveram resultado positivo com a vitamina C (ácido ascórbico); não há evidência que a ingestão de vitamina C possa ter o mesmo efeito; este experimento foi realizado com células tronco em meio de cultura.

USA - neste artigo que será publicado na Revista Neuromuscular Disorders os pesquisadores conseguiram demonstrar que a distrofina tem o mesmo papel na célula muscular cardíaca que ela tem na musculatura esquelética.  A sua ausência é responsável pela doença cardíaca e a sua reposição no músculo cardíaco consegue impedir a doença cardíaca. Portanto o tratamento da distrofia muscular pela terapia gênica deverá proporcionar a correção também da célula muscular cardíaca.

Cardiomyopathic features associated with muscular dystrophy are independent of dystrophin absence in cardiovasculature

T.A. Hainsey, S. Senapati, D.E. Kuhn, J.A. Rafael*

Department of Molecular and Cellular Biochemistry, College of Medicine, The Ohio State University, 410 Hamilton Hall, 1645 Neil Avenue,Columbus, OH 43210, USA

Abstract

The loss of dystrophin results in skeletal muscle degeneration and cardiomyopathy in patients with Duchenne muscular dystrophy. In skeletal muscle, dystrophin strengthens the myofiber membrane by linking the submembranous cytoskeleton and extracellular matrix through its direct interaction with the dystroglycan/sarcoglycan complex. In limb-girdle muscular dystrophy, the loss of the sarcoglycans in cardiovasculature leads to cardiomyopathy. It is unknown whether the absence of dystrophin in cardiomyocytes or cardiovasculature leads to the cardiomyopathy associated with primary dystrophin deficiency. We show here that the cardiomyopathic features of the utrophin/dystrophin-deficient mouse can be prevented by the presence of dystrophin in cardiomyocytes but not in cardiovasculature. Furthermore, restoration of the dystroglycans and sarcoglycans to the cardiomyocyte membrane is not sufficient to prevent cardiomyopathy. These data provide the first evidence that dystrophin plays a mechanical role in cardiomyocytes similar to its role in skeletal muscle. These results indicate that treatment of cardiomyocytes but not cardiovasculature is essential in dystrophinopathies.

Itália -  cardiomiopatia, doença muscular cardíaca, é rara nas sarcoglicanopatias; os pesquisadores italianos estudaram neste trabalho que será publicado em um dos próximos números da Revista Neuromuscular Disorders,  6 pacientes com beta sarcoglicanopatias, uma das formas de distrofia tipo cinturas. Em três destes pacientes foram encontradas alterações cardíacas nos exames realizados. Os resultados sugerem que a avaliação cardíaca deve ser realizada nos portadores desta forma de distrofia muscular que tem uma grande incidência de doença muscular cardíaca.

LGMD2E patients risk developing dilated cardiomyopathy

M. Fanina,*, P. Melacinib, C. Boitoa, E. Pegoraroa, C. Angelinia

Abstract

Sarcoglycan gene mutations cause various limb-girdle muscular dystrophies. The sarcoglycans are expressed both in skeletal and cardiac muscle but, surprisingly, so far only a few sarcoglycanopathy patients have had documented cardiomyopathy. We studied six patients with betasarcoglycanopathy. Immunohistochemical and immunoblot analysis performed on skeletal muscle biopsies from five patients, showed the loss of all sarcoglycans in three cases and marked reduction in two patients. Non-invasive cardiac examinations revealed that three patients had cardiac involvement: one had a severe Duchenne-like dystrophy, lethal dilated cardiomyopathy, and shared the same mutation reported in another cardiomyopathic patient; the other two patients had limb-girdle dystrophy and moderate cardiac involvement (one of them has a novel gene mutation). Given the age profile of the patients studied, the 50% cardiac involvement found in our LGMD2E patients is likely to be a conservative estimate. Careful cardiac monitoring should be carried out in beta-sarcoglycanopathy patients who are at high risk of developing cardiomyopathy.

Alemanha - complicações de cirurgias são comuns em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Muitas vezes os sintomas de doença cardíaca podem não ser percebidos. Os autores deste trabalho relatam o caso de um paciente com Duchenne que apresentava eletrocardiograma e ecocardiograma normais antes da cirurgia e que durante a operação da coluna desenvolveu a insuficiência cardíaca.

Espanha - portadores de distrofia muscular raramente são submetidos a transplante cardíaco. Neste estudo os autores relatam os bons resultados de transplante cardíaco em portadores de miopatias (três com distorfia muscular de Becker e 1 com distrofia tipo cinturas). Os autores concluem que desde que haja uma condição muscular mínima ou razoável as condições para realizar o transplante são as mesmas que os demais pacientes.

Brasil - dois grupos de pesquisa, um do Rio de Janeiro e outro da Bahia, receberam importantes verbas de pesquisa para utilização de células tronco injetadas no coração. Um dos grupos utilizará estas células em pacientes que apresentam falência cardíaca por doença de Chagas e outro grupo utilizará na insuficiência cardíaca decorrente de infarto do miocárdio. Esta terapêutica também pode ser útil na doença cardíaca das distrofias musculares. Esta notícia foi divulgada por vários jornais com este.

Austrália - este trabalho foi apresentado no Congresso Internacional de Genética em Melbourne na Austrália. Mulheres portadoras da mutação no gene da distrofina podem apresentar alterações cardíacas em frequência variável. Os pesquisadores australianos estudaram a função cardíaca de  mulheres de famílias de portadores de distrofinopatias (Duchenne e Becker). Uma mulher com 63 anos  apresentava. Duas apresentavam estrutura cardíaca normal (60 e 42 anos). Duas mulheres portadoras, 21 e 39 anos, apresentavam alterações no ecocardiograma (dilatação do ventrículo esquerdo e mínima redução da função cardíaca. Os autores sugerem que apartir do final da adolescência as mulheres devem se submeter a avaliação cardíaca periódica.

 Evaluation of cardiac disease in adult female carriers in familial dystrophinopathies (abstract presented on The International Congress of Genetics, July 6-11, Melbourne, Australia)

ROBYN OTWAY1, Jian Janet Liu1, Guanglan Guo1, Jasmine Hessell1, Peter Macdonald2, Anne Keogh2, Christopher Hayward2, Diane Fatkin1

1Sr Bernice Research Programme in Inherited Heart Diseases, Victor Chang Cardiac Research Institute, Darlinghurst, NSW Australia; 2 Cardiac Transplant Unit, St Vincent’s Hospital, Darlinghurst, NSW Australia

Dystrophinopathies are a group of X-linked myopathies, including Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), Becker Muscular Dystrophy (BMD) and X-linked Dilated Cardiomyopathy (XLDCM) caused by mutations in the DMD gene, that encodes the large cytoskeletal protein, dystrophin. In males, dystrophinopathies exhibit variable skeletal muscle and cardiac involvement. Clinically evident DCM has been reported to occur in 0-26% of female carriers of DMD and BMD. There is a paucity of data regarding cardiac disease in female carriers with XLDCM. Traditionally, cardiac disease in female carriers has been presumed to be relatively mild and occur in later adult life. We performed clinical and genetic evaluation of 10 adult members of a 4-generation kindred with an atypical BMD/XLDCM phenotype. Sequence analysis of the DMD gene showed a 5’ splice site mutation, exon 1+1G>T. Five females (71%), aged 21 to 64, were carriers for this mutation. Cardiac investigations (ECG, echocardiogram) were performed in all female carriers. One individual, aged 63 years, presented with symptomatic DCM. Two individuals, aged 60 and 42 years, respectively, had structurally normal hearts. In 2 female carriers, aged 39 and 21 years,  asymptomatic echocardiographic abnormalities (mild left ventricular dilation with normal or borderline contractile function) were identified. These data indicate that the severity and age of onset of cardiac disease in female carriers with DMD mutations is variable. Regular cardiac screening of all female carriers is warranted from late adolescence. Elucidation of the pathophysiological basis for variable phenotypic expression in female carriers may facilitate rationalisation of cardiac screening strategies.

Itália - neste artigo os pesquisadores descrevem um novo método, que poderia ser descrito como um ultrassom cardíaco sofisticado, que poderia determinar precocemente as alterações cardíacas na distrofia muscular de Duchenne. Comparando o método em crianças com Duchenne com 7 a 10 anos ele observou que havia uma significante diferença em relação as crianças que não apresentavam distrofia. Entre os pacientes com distrofia muscular havia uam variação de resultados muito maior que os normais. No excelente editorial a respeito deste artigo Towbin relata que a maioria dos médicos  só indica os  exames cardiológicos quando a criança já apresenta os sintomas. Na opinião dele e na nossa também, nesta situação a lesão cardíaca já esta estabelecida e os resultados dos tratamentos não são  bons. Ele acredita que o diagnóstico precoce das alterações cardíacas deveria ser tentado para que se possa instituir um tratamento precoce com inibidores da enzima de conversão e beta bloqueadores. O tratamento precoce pode impedir ou retardar o aparecimento das alterações cardíacas e melhorar a qualidade de vida e a sobrevida. Ele acha este método de diagnóstico bastante promissor.

USA - as manifestações cardiacas nas diferentes formas de distrofia muscular são frequentes (mais de 90% na distrofia muscular de Duchenne). Nesta pesquisa foi utilizada uma forma reduzida da distrofina que já tinha demonstrado efeito nos músculos dos membros. O vírus contendo o microgene foi injetado na cavidade do coração. Após 10 meses os resultados demonstrarm um aumento significativo de fibras expressando a distrofina mas o que é mais importante a restauração do complexo proteico da membrana da célula demonstrando  que a integridade da célula tinha sido recuperada. Este trabalho demonstra ser viável o uso da terapia gênica para tratamento das manifestações cardíacas da distrofia muscular.

USA - realizou-se na última semana de setembro uma conferência patrocinada pelo MDA com alguns renomados especialistas para discutir as manifestações cardíacas nas distrofias musculares. Cardiomiopatias estão presentes em todas as formas de distrofia. O relatório trás uma série de recomendações quanto aos exames necessários em todas as formas de distrofia muscular:

Distrofia muscular de Duchenne:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- exames cardiológicos antes de qualquer cirurgia e a cada 2 anos até os 10 anos; anualmente após os 10 anos;

- avaliação e tratamento das alterações respiratórias em paralelo com a investigação cardiológica;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.

Distrofia muscular de Becker:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- exames cardiológicos a cada 5 anos;

-  quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.

Mulheres portadoras do gene da Distrofia muscular de Duchenne e Becker:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico ou após os 16 anos e a cada 5 anos, com frequência maior se alguma anormalidade é observada ou se há alterações severas dos músculos esqueléticos ou manifestações cardíacas.

- tratamento com  inibidores da enzima de conversão da angiotensina se alterações cardíacas são detectadas, com a possibilidade de associação de medicações;

- considerar as possibilidade de transplante cardíaco na presença de alterações severas, não controláveis com a medicação.

Distrofia Miotônica Tipo 1:

- eletrocardiograma anual iniciando ao diagnóstico;

- eletrocardiograma contínuo (24 a 48 horas)  ao diagnóstico (Holter) em pacientes adultos;

- ecocardiograma ao diagnóstico em distrofia miotônica congênita;

- Holter se o eletrocardiograma anual mostrar anormalidades;

- considerar a possibilidade de usar drogas antiarrítmicas;

- instalar marcapasso se anormalidades do ritmo cardíaco for detectado;

- não instalar desfibrilador interno até uma evidência que justifique seu uso.

Distrofia muscular congênita:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- ecocardiograma antes de cirurgia os se apresentar sintomas sugestivos exceto em portadores de mutação do gene da merosina, nos quais a cardiomiopatia não é progressiva

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss:

- eletrocardiograma ao diagnóstico e após anualmente;

- avaliação por um cardiologista se ocorrer alterações do eletrocardiograma ou se houver dificuldade de interpretação do exame;

- Holter de 24 a 48 horas anualmente;

- ecocardiograma;

- implantação de marca-passo permanente se houver alterações do marca-passo natural do coração (nó sinusal) ou do nó-atrioventricular.

- considerar a possibilidade de realização do estudo eletrofisiológico;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Mulher portadora do gene da distrofia muscular de Emery-Dreifuss:

- eletrocardiograma periódico para detectar distúrbio de condução atrial ou atrioventricular até que os conhecimentos aumentem a cerca da evolução natural das portadoras deste gene.

Cromossomo 1 Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss:

- considerar o implante de desfibrilador interno;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Distrofia Tipo Cinturas 2C, 2D, 2E e 2F (deficiência de sarcoglican):

- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker;

- Holter periodicamente;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;

- considerar a utilização de antagonistas do cálcio para reduzir as alterações do fluxo da artéria coronária visto que esta alteração pode estar presente nesta forma de distrofia;

- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.

Distrofia tipo cinturas 2I :

- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker; considerar que a severidade da cardiomiopatia pode ser proporcional as alterações do músculo esquelético;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;

- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.

Distrofia tipo cinturas 1B:

- considerar o implante de desfibrilador interno;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Distrofia facio-escápulo-umeral:

- eletrocardiograma e ecocardiograma ao diagnóstico, com realização de novos exames dependendo da sintomatologia clínica; necessidade de mais exames em pacientes com sintomas severos.

USA - No encontro dos cardiologistas foram apresentados poucos artigos sobre o coração na distrofia muscular. Selecionei os dois mais importantes: no primeiro os pesquisadores franceses utilizaram o peridropril em portadores de Duchenne com função cardíaca adequada. O peridropril é uma droga inibidora da enzima de conversão da angiotensina. Os resultados demonstraram que o medicamento  foi bem tolerada pelos pacientes e retardaram o aparecimento da disfunção cardíaca nestes pacientes. No segundo artigo os autores ingleses apresentaram os resultados de um novo método de diagnóstico da doença cardíaca em portadores de distrofia muscular de Duchenne. Este método se demonstrou mais eficiente e permitiu o diagnóstico mais precoce que o ecocardiograma.

Perindopril Prevents the Onset and Progression of Left Ventricular Dysfunction in Children with Duchenne Muscular Dystrophy

Henri-Marc Becana, Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, France; Christophe Meune, Cochin Hospital, Paris, France; Guy Lerebours, Pitie-Salpetriere Hospital, Paris, France; Jean-Yves Devaux, Denis Duboc, Cochin Hospital, Paris, France; The French Working Group on Heart Involvement in Myopathies

Background: Duchenne Muscular disease (DMD) is an inherited X-linked disease due to the absence of dystrophin and clinically characterized by progressive muscle weakness and constant myocardial involvement responsible for sudden death or end-stage heart failure in 40% of patients between the age of 15 and 30. The aim of this study was to evaluate the preventive effect of early ACEI treatment on left ventricular (LV) dysfunction in young patients with DMD and normal LVEF at inclusion. Methods: In phase I, children with genetically proven DMD and radionuclide ejection fraction (EF) superior than 55% were enrolled in a multicentric, controlled, randomized, double blind trial of perindopril 2-4 mg/day versus placebo for 3 years. In phase II, all patients then received open-label perindopril for 24 more months. Radionuclide LVEF was performed at 0, 36 and 60 months. Student's t-tests and chi-square analysis were used for comparisons. Results: 60 children asymptomatic for heart disease were included in the phase I study (10.6±1.2 years, EF 65.0±5.4%)(31 in the perindropil group and 29 in the placebo group) and 46 in the phase II study (n=23 in both groups). No adverse effect related to treatment was documented. At the end of phase I, LVEF remained stable in both groups (from 64.8±5.3% to 59.6±8.5% in the perindopril group and 65.5±5.4% to 64.5±9.9% in the placebo group, p=0.114). However, at 60 months, 6 patients in the control group (26%) had a LVEF of less than 45, versus one in the perindopril group (4%)(p=0.0319). Conclusions: Early treatment with ACEI perindopril is well tolerated in these young patients and delay onset of LVEF deterioration. This preventive efficacy of ACEI has to be evaluated in other groups of patients genetically exposed to develop LV dysfunction.

Impaired Strain Rate Measurements in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy

Nickolaos Giatrakos, Cardiology dept, Hammersmith Hospital, NHLI, ICSM, London, United Kingdom; Maria Kinali, Dubowitz Neuromuscular Centre, Department of Paediatrics, Hammersmith Hospital, ICSM, London, UK, London, United Kingdom; George Koutroulis, Cardiology dept, Hammersmith Hospital, NHLI, ICSM, London, United Kingdom; Francesco Muntoni, Dubowitz Neuromuscular Centre, Department of Paediatrics, Hammersmith Hospital, ICSM, London, UK, London, United Kingdom; Petros Nihoyannopoulos; Cardiology dept, Hammersmith Hospital, NHLI, ICSM, London, United Kingdom

Background: Patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) develop dilated cardiomyopathy at the later stages of the disease. Strain rate (SR) has been used to study myocardial function in ischeamia and cardiomyopathies. The aim of this study was to investigate the usefulness of SR for the early detection of cardiac involvement in young, asymptomatic patients with DMD.
Methods: We studied 53 patients with genetically confirmed diagnosis of DMD (mean age 8.7±2.8 years) without clinical symptoms from the cardiovascular system and normal conventional echocardiographic studies, and compared with 22 normal controls matched for age (mean age 8.5±2.5 years). We used the HDI 5000 (Philips Medical Systems) to acquire from the parasternal long axis the colour M-mode tissue Doppler (TDI) of the posterior wall of the LV. Images were digitally stored for offline analysis with dedicated software HDI-lab (Philips Medical Systems). We calculated the SR using the formula SR=Ua-Ub/d where U the velocities of the endocardium a and epicardium b, and d the distance of a and b at each time point.
Results: There was no significant difference for the parameters from conventional echocardiographic studies between the two groups. The velocities derived from the TDI, mean velocity at systole (26,99±7,12mm/sec vs. 33,4±7,3mm/sec, p<0,000), at early diastole (-45,79±13,93mm/sec vs.-60,46±7,58mm/sec, p<0,000) and late diastole (-10,93±3,41mm/sec vs.-13,32±6,4mm/sec, p<0,02) were significantly different in patients with DMD when compared with controls. SR was found to be significantly lower at systole (1,78±0,75s-1 vs. 2,82±0,5s-1, p<0,000) and early diastole (-5,17±1,98s-1 vs.-9,02±1,25s-1, p<0,000) but not at late diastole (-1,52±0,84s-1vs.-1.6±0,46s-1, p<0,568) in patients with DMD.
Conclusions: Estimation of SR of the posterior wall of the LV showed systolic and diastolic dysfunction at early stages in asymptomatic patients with DMD and when the conventional echocardiography is still normal. Estimation of SR could be a sensitive method to investigate the pathophysiology of the disease and identify early impairment of the cardiac function.

Canadá - pesquisadores canadenses demonstraram o potencial das células tronco em regenerar o músculo cardíaco em pacientes que sofreram ataque cardíaco. O aperfeiçoamento desta técnica permitirá o seu uso também em pacientes com distrofia muscular. São pesquisas promissoras, mas ainda iniciais.

USA - neste artigo os autores descrevem dois casos de Duchenne com alterações laboratoriais que evidenciam lesão muscular transitória aguda do músculo cardíaco. O mecanismo de desenvolvimento de cardiomiopatia em Duchenne não é bem entendido e estas alterações destes pacientes podem indicar que a piora progressiva da função cardíaca possa ser devido a episódios agudos de dano celular.

USA - Alex Rowe, de 16 anos, portador de distrofia muscular, apresentava falência muscular cardíaca progressiva. Ao ser submetido a um cateterismo cardíaco em outubro deste ano, ele apresentou parada cardíaca. Os médicos constataram que a única chance dele seria o transplante cardíaco.  Com a autorização da família ele recebeu um coração artificial total até que um doador fosse encontrado. Ele ficou com este coração artificial até o começo de dezembro quando ele foi submetido a um transplante cardíaco. Ele tem apresentado uma ótima recuperação conforme as notícias divulgadas hoje.

News Conference - Teen-age Patient at UMC is Youngest in World to be Placed on Total Artificial Heart

Christmas gift- Youngest artificial patient survives

França - as manifestações cardíacas são frequentes em meninos com distrofia muscular de Duchenne e muitos pesquisadores procuram avaliar métodos de detecção precoce desta alteração. Neste estudo 19 meninos com Duchenne fizeram ecodopplercardiograma e a cintilografia miocárdica após perfusão com dobutamina, uma droga estimulante da contração cardíaca. O teste realizado após a administração da dobutamina evidenciou precocemente alteração da função cardíaca não detectada no ecodopplercardiograma.

Japão - neste artigo são relatados os procedimentos utilizados nos últimos anos para melhorar o controle da insuficiência respiratória e cardíaca na distrofia muscular de Duchenne. Ao longo dos anos a introdução dos equipamentos de ventilação não invasiva e o tratamento precoce da insuficiência cardíaca propiciaram uma melhora na qualidade de vida e aumento da sobrevida dos portadores da doença (aumento da sobrevida superior a 8 anos em média).

USA -  sob o patrocínio da MDA realizou-se em setembro de 2003 uma reunião de especialistas para debater os aspectos cardíacos das distrofias musculares. Neste artigo são relatadas as conclusões e as informações sobre o tema que foram discutidas neste encontro. Mecanismos de aparecimento das manifestações cardíacas e as possiblidades de terapia gênica forma discutidos neste encontro. Com relação aos aspectos clínicos os especialistas concordam com a necessidade de diagnóstico precoce destas alterações com o eletrocardiograma e o ecocardiograma e o uso de drogas que possam retardar a evolução dos sintomas tais como os inibidores da ECA e os beta bloqueadores. Infelizmente, não há estudos bem controlados sobre estes tratamentos por que o número de pacientes é pequeno para a realização destes estudos. As informações sobre as manifestações clínicas deste encontro podem ser lidas abaixo:

IN PRESS (Neuroscience Letters, 2004): Cardiomyopathy in Muscular Dystrophy Workshop 28–30 September 2003, Tucson, Arizona

Clinical Recomendations:

The European Neuromuscular Centre convened a meeting in 2002 on Cardiomyopathy and Muscular Dystrophy. Kate Bushby presented the findings and recommendations from that gathering. At the 2002 meeting and the present meeting, it was agreed that clinical studies were not available to provide specific recommendations regarding the management of cardiomyopathy in muscular dystrophy. The rare nature of these disorders leads to difficulty in assembling sufficient numbers of subjects for controlled clinical trials. As such, multicenter-based trials are needed, and multicenter trials are just beginning. The complexity in conducting these trials also includes the determination of adequate endpoints and uniformity in performance and interpretation of noninvasive studies. Carolyn Spencer reviewed the use of echocardiography as a tool to predict outcome in subjects with cardiomyopathy. In some studies, left ventricular function has been used as an endpoint for studies of heart failure, and it may be useful for studies of the heart failure that accompanies muscle disease. Paula Clemons is working with Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) to begin a study of the efficacy of Co enzyme Q10 and prednisone in children with DMD. An arm of this study will evaluate the effect of these medications on cardiac function including wall stress, shortening fraction, and tissue Doppler imaging. Valerie Cwik discussed the ongoing MD STARNet study sponsored by the Centers for Disease Control. Its goals are to determine whether there has been a change in the prevalence of DMD and to determine what treatment is being offered to children with DMD. Until controlled clinical trials are available for cardiomyopathy with muscular dystrophy, recommendations for clinical care should rely on controlled clinical trials of heart failure and cardiomyopathy. The mainstay of pharmacologic treatment for left ventricular dysfunction for adults with cardiomyopathy and CHF relies on (1) afterload reduction with ACE inhibitors as a first line option and angiotensin receptor blockade if ACE inhibitors cannot be used, (2) beta adrenergic receptor blockade, (3) spironolactone, (4) diuretics as needed to manage fluid overload, and (5) aggressive surveillance for cardiac arrhythmias. The role of additional pharmacologic agents such as digoxin is not clear. Arrhythmias, if detected or suspected, can be treated by device implantation and/or pharmacologic therapy with antiarrhythmic agents. Surveillance should include regular EKGs, Holter monitoring and/or event monitoring. Syncope, if noted, may warrant treatment for presumed arrhythmias. Similar therapies in children, with the use of ACE inhibitors and b-blockers with or without diuretics and digoxin, are first line approaches. The specific recommendations may be modified with regard to the precise gene defect. In DMD, heart involvement generally occurs later than skeletal muscle involvement and may not be present until the late second decade. It is not known at this time whether early treatment, before the visible onset of left ventricular dysfunction may slow the course of cardiomyopathy. Future clinical trials should be designed to determine at what age and at what stage therapy to prevent cardiomyopathy should be initiated. As these problems can become evident in the early second decade, monitoring should begin at that time. Cardiologists, whether specialized in the care of adult or pediatric patients, should be experienced in caring for subjects with muscular dystrophy. The Muscular Dystrophy Association may wish to identify a referral base of cardiologists who work with the MDA clinics throughout the country. In BMD, cardiac involvement may occur later but may eventually become a prominent feature. Cardiac transplantation can be offered if pharmacologic therapy fails. Monitoring should begin in the late second decade for BMD. Finally, female carriers of dystrophin mutations should be evaluated beginning in their late 3rd to 4th decade since cardiomyopathy may develop in these subjects.

Japão - Vinte e oito meninos foram incluídos neste estudo de avaliação da função cardíaca (idade de início de acompanhamento de 19,1+ 7,4 anos). Eles utilizaram um mapeamento cardíaco sofisticado, que mede a função das células musculares cardíacas. O final do estudo foi o momento que os pacientes apresentaram insuficiência cardíaca (13 pacientes). Através deste exame pode-se observar que as alterações do septo do coração foram relacionadas com o aparecimento da insuficiência cardíaca. Este exame ainda não é disponível para estudos clínicos visto que seu preço é extremamente elevado.

Itália - os efeitos antimiotônicos dos derivados da mexeletina e da tocainamida foram testados em camundongos em um modelo experimental de distrofia miotônica. Estas drogas são potentes bloqueadoras dos canais de sódio e são usadas como antiarrítmicos. Todos as drogas demonstraram efeito antiomiotônico em camundongos. Este artigo será publicado em um dos próximos números da revista Neuromuscular Disorders e o resumo em inglês está abaixo:

New potent mexiletine and tocainide analogues evaluated in vivoand in vitro as antimyotonic agents on the myotonic ADR mouse

Annamaria De Luca, Sabata Pierno, Antonella Liantonio, Jean-Franc¸ois Desaphy,Fedele Natuzzi, Maria Paola Didonna, Ermanno Ferrannini, Harald Jockusch, Carlo Franchini, Giovanni Lentini, Filomena Corbo, Vincenzo Tortorellab, Diana Conte Camerino - Itália

Abstract

The antimyotonic activity of chiral derivatives of mexiletine and tocainide, selected as potent use-dependent blockers of skeletal muscle sodium channels, was evaluated in vivo acutely in myotonic ADR mice. The compounds had either aromatic (Me4 and Me6) or branched isopropyl groups (Me5 and To1) on the asymmetric centre, or had this latter one methylene apart from the amino group (Me2). Therapeutic doses of mexiletine (5–10 mg/kg) and tocainide (7–20 mg/kg) significantly reduced the long time of righting reflex (TRR), typical of ADR mice. Me4, Me5 and Me6 were 2-fold more potent than mexiletine. To1 fully normalised the TRR at 7 mg/kg. The electromyographic analysis confirmed a muscle-based activity for drug effectiveness on TRR. All the compounds reduced the myotonic hyperexcitability of intercostal muscle fibres when tested in vitro by current-clamp recordings, with a potency correlated with their action on sodium channels. On stimulus-evoked firing, the isopropyl analogues were 2–4-fold more potent than parent compounds, while the aromatic analogues were about 10-fold more potent than mexiletine. Patch-clamp recordings confirmed a normal-like pharmacological sensitivity of sodium channels of native ADR muscle fibres. Finally, the in vivo antimyotonic activity is due to the block of sodium channels and divergences with in vitro potency can be related to structure-based changes in drug pharmacokinetics.

Japão - em artigo que será publicado em breve na Revista Neuromuscular Disorders (resumo em inglês abaixo) pesquisadores japoneses compararam os níveis do peptídeo natriurético cerebral e o ecocardiograma em portadores de distrofia e em portadores de outras cardiopatias. Os níveis de peptídeo natriurético cerebral foram mais baixos  e o diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo mais curto nos portadores de distrofia muscular. Diferenças entre a distensão do ventrículo e a quantidade de atividade física pode explicar porque os níveis do peptídeo natriurético cerebral foi diferente nestes dois grupos de doentes.

(In Press: Neuromuscular Disorders, 2004) Characteristics of the increase in plasma brain natriuretic peptide level in left ventricular systolic dysfunction, associated with muscular dystrophy in comparison with idiopathic dilated cardiomyopathy NEW

Jun Demachi, Yutaka Kagaya, Jun Watanabe, Masahito Sakuma, Jun Ikeda, Yasunori Kakuta, Iyoko Motoyoshi, Takeshi Kohnosu, Hiroaki Sakuma, Shigeru Shimazaki, Hideaki Sakai, Teiko Kimpara, Toshiaki Takahashi, Kiyoshi Omura, Miho Okada, Hiroshi Saito, Kunio Shirato - Japan

Abstract

To determine whether the plasma brain natriuretic peptide level increases differentially in muscular dystrophy and idiopathic dilated cardiomyopathy, we investigated the plasma brain natriuretic peptide level and echocardiographic parameters in patients with similarly low left ventricular ejection fraction. The plasma brain natriuretic peptide level was lower, and the left ventricular end-diastolic diameter was shorter in the patients with muscular dystrophy than in those with idiopathic dilated cardiomyopathy. The correlation between the plasma brain natriuretic peptide and left ventricular ejection fraction was shifted downward in the patients with muscular dystrophy compared with those with idiopathic dilated cardiomyopathy. Those between the brain natriuretic peptide and left ventricular end-diastolic diameter were superimposable, although the data from the muscular dystrophy patients were located at the shorter left ventricular end-diastolic diameter side. The plasma brain natriuretic peptide level may differentially increase in the two diseases with similar left ventricular systolic dysfunction. Differences in the left ventricular distension and in the physical activity might explain at least partially the different plasma brain natriuretic peptide levels.

Brasil - pesquisadores da Clínica Pró-Cardiaco no Rio de Janeiro em associação com a Universidade do Texas divulgaram os primeiros resultados do uso de células da medula óssea, ricas em células tronco, no coração de pessoas com doença cardíaca grave, que estavam na espera de transplante cardíaco. Até o momento 14 pacientes já foram tratados com esta técnica e há um grupo de pacientes com tratamento convencional para controle. Os paciente com mais tempo do tratamento sairam da fila dos candidatos a transplante. Um dos pacientes faleceu devido a um derrame cerebral e o seu músculo cardíaco esta sendo estudado para determinar se houve sucesso no tratamento. É um grande avanço para o tratamento da doença cardíaca e pode abrir caminho para o uso em outras doenças como a distrofia.

França - arritmias cardíacas são raras em pacientes jovens com distrofia miotônica do tipo 1. Os autores encontraram neste estudo arritmias cardíacas em 11 pacientes com idade entre 10 e 18 anos. As taquiarritmias são mais frequentes do que as alterações do sistema de condução do coração. Como o exercício é desencadeante de arritmias os autores sugerem que testes cardiológicos ao esforço sejam realizados em jovens com distrofia miotônica do tipo 1.

França - a disfunção miocárdica pode acometer adolescentes com distrofia muscular de Duchenne e seu tratamento contribui para melhorar a qualidade de vida. O objetivo deste estudo foi analisar a evolução da doença cardíaca com o utilização do peindopril, uma droga inibidora da enzima de conversão da angiotensina, que tem efeito positivo na doenças cardíacas. Na distrofia muscular de Duchenne o uso de perindopril retarda a evolução da doença e as manifestações da disfunção miocárdica. O resumo em inglês deste artigo está a seguir:

(IN PRESS: J.Am.Cardiol 2005;45:855-7) Effect of Perindopril on the Onset and Progression of Left Ventricular Dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy NEW

Denis Duboc, ,Christophe Meune, Guy Lerebours,  Jean-Yves Devaux, Guy Vaksmann,Henri-Marc Bécane, Paris, France

OBJECTIVES The aim of this research was to examine the effects of perindopril on cardiac function in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD).

BACKGROUND Duchenne muscular dystrophy, an inherited X-linked disease, is characterized by progressive muscle weakness and myocardial involvement.

METHODS In phase I, 57 children with DMD and a left ventricular ejection fraction (LVEF) >55% (mean 65.0 + 5.4%), 9.5 to 13 years of age (mean 10.7+ 1.2 years), were enrolled in a three-year multicenter, randomized, double-blind trial of perindopril, 2 to 4 mg/day (group 1), versus placebo (group 2). In phase II, all patients received open-label perindopril for 24 more months; LVEF was measured at 0, 36, and 60 months.

RESULTS Phase I was completed by 56 (27 in group 1 and 29 in group 2) and phase II by 51 patients (24 in group 1 and 27 in group 2). There was no difference in baseline characteristics between the treatment groups. At the end of phase I, mean LVEF was 60.7 +7.6% in group 1 versus 64.4 + 9.8% in group 2, and was < 45% in a single patient in each group (p = NS). At 60 months, LVEF was 58.6 + 8.1% in group 1 versus 56.0 + 15.5% in group 2 (p = NS). A single patient had an LVEF < 45% in group 1 versus eight patients in group 2 (p = 0.02).

CONCLUSIONS Early treatment with perindopril delayed the onset and progression of prominent left ventricle dysfunction in children with DMD.

Alemanha - os autores realizaram o ecocardiograma e o eletrocardiograma para avaliar a função cardíaca de diversas instituições da Alemanha. Alterações do ecocardiograma foi observada em 24% dos pacientes e alterações no eletrocardiograma (taquicardia, deprovação do ritmo circadiano e redução da variabilidade da frequência card[iaca). Os autores recomendam os exames anualmente após os 10 anos. Outros estudos deverão ser feitos para avaliar os efeitos dos tratamentos atualmente existentes para estas alterações cardíacas.

USA -  a depressão do músculo cardíaco é uma das alterações de adolescentes com distrofia muscular de Duchenne. Neste relato os autores descrevem um caso de um menino com 16 anos que apresentava ecocardiograma normal. Quando ele foi submetido ao estresse com dobutamina o ecocardiograma revelou depressão da contratilidade do músculo cardíaco. Os autores sugerem que este exame pode ser útil para diagnosticar a doença cardíaca mais precocemente.

USA - nos músculo existem células com capacidade semelhante as células tronco; neste estudo  estas células forma injetadas em camundongos com distrofia muscular. O tratamento levou a formação de células híbridas, com características dos músculos esqueléticos e dos músculos cardíacos. Este estuda demonstra que estas células, após novos estudos experimentais, possam ser utilizadas no tratamento da disfunção cardíaca da distrofia muscular de Duchenne.

USA - a coenzima Q10 tem sido estudada em distrofia muscular para retardar a evolução da doença; os estudos clínicos com a droga ainda não foram concluídos. No entanto neste trabalho os autores estudando os níveis de coenzima Q10 no músculo observaram que na distrofia muscular eles estavam mais baixos do que em outras doenças musculares; os níveis baixos desta coenzima também estavam relacionados com stress oxidativo. Este estudo sugere que o uso da coenzima Q10 possa ter algum efeito benéfico na distrofia muscular. O artigo pode ser lido, em inglês, abaixo:

Muscle Coenzyme Q: A Potential Test for Mitochondrial Activity and Redox Status

Lili Miles, Michael V. Miles PharmD, Peter H. Tang, Paul S. Horn PhD, Brenda L. Wong MD, Ton J. DeGrauw MD, Paula J. Morehart RN and Kevin E. Bove MD - Ohio

The aim of this study is to determine whether coenzyme Q (CoQ) muscle concentrations and redox state are associated with pathologic changes in muscle biopsy specimens. Skeletal muscle biopsies were collected (January 2002-February 2004) and underwent pathologic evaluation. Quadriceps specimens (n = 47) were stratified accordingly: Group 1, controls without evidence of pathologic abnormalities; Group 2, type I myofiber predominance; Group 3, type II myofiber atrophy; Group 4, lower motor unit disease; and Group 5, muscular dystrophy Ubiquinol-10, ubiquinone-10, total coenzyme Q10 (CoQ10), coenzyme Q9 (CoQ9), total CoQ (CoQ9+CoQ10) concentrations were analyzed in biopsy muscle by high-performance liquid chromatography. Ubiquinone-10, total CoQ10, and total CoQ concentrations were significantly decreased in Group 5. Significant positive correlations (r congruent with 0.40) were found between muscle ubiquinone-10, total CoQ10, and total CoQ concentrations vs the percentage of myofibers having subsarcolemmal mitochondrial aggregates. CoQ redox ratio and the fraction CoQ9/total CoQ were negatively correlated with subsarcolemmal mitochondrial aggregates. A significant correlation (r = 0.328) also occurred between ubiquinol-10 concentration and citrate synthase activity. This study suggests that total CoQ concentration provides a new method for estimating mitochondrial activity in biopsy muscle; and that the muscle CoQ test is feasible and potentially useful for diagnosing CoQ deficiency states
 

Itália -  manifestações cardíaca são comuns em diversas formas de distrofia, sendo pouco estudadas na distrofia fáscio-escápulo-umeral (FSH).  Neste estudo 24 pacientes com distrofia FSH foram sumetidos a sofisticados exames cardiológicos. Apesar de assintomáticos, muitos apresentavam alterações nestes exames. Estas alterações poderiam resultar, no futuro, em arritmias e em insuficiência cardíaca. Este trabalho demonstra a importância dos exames cardiológicos  preventivos em todas as formas de distrofia. O resumo do trabalho que será publicado em breve na Neuromuscular Disorders, está a seguir:

Subclinical cardiac involvement in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy

Fabio Galetta, Ferdinando Franzoni, Roberto Sposito, Yvonne Plantinga, Francesca Romana Femia, Fabio Galluzzi, Anna Rocchi, Gino Santoro and Gabriele Siciliano - Italy


Myocardial involvement is a common finding in certain myopathies, while it has not been extensively investigated in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD1A). Aim of this study was to assess in FSHD1A patients the electrical and functional properties of the myocardium. Twenty-four patients with FSHD1A (mean age 41.2±14.5 years) and 24 matched healthy subjects were studied. Standard- and signal-averaged electrocardiography were recorded to determine QT dispersion and the presence of ventricular late potentials (VLPs). Standard echocardiography with systo-diastolic variations of integrated backscatter signal (CV-IBS) were performed to assess functional properties of the myocardium. Compared with control subjects, patients with FSHD1A had significantly lower CV-IBS and higher QT dispersion. Nine patients had positive VLPs. QT and QTc dispersion were inversely related to CV-IBS at both septum and posterior wall levels. Moreover, septal CV-IBS was inversely related to the Kpnl-BinI4q fragment size. These results suggest a subclinical cardiac involvement in FSHD1A patients, which can represent a substrate for ventricular arrhythmias and heart failure.

Áustria - este trabalho relata o que ocorreu com um paciente com distrofia muscular de Becker, que apresentava insuficiência cardíaca que estava estável há 7 anos. Ele foi medicado com diclofenaco e ácido mefenámico devido a um problema articular. Seis semanas após ele apresentou piora da função cardíaca e foi hospitalizado. Após suspensão dos medicamentos e o uso de diuréticos ele voltou para a condição cardíaca previa aos antiinflamatórios. O resumo do artigo que será publicado em breve pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Southern Medical Journal  98(4):478-80,2005) Worsening of Heart Failure in Becker Muscular Dystrophy After Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs -Report NEW

Stollberger, Claudia ; Finsterer, Josef - Wien

A 40-year-old male with Becker muscular dystrophy and cardiac involvement was stable in New York Heart Association class II for 7 years. He then had arthralgia caused by bilateral gonarthrosis. He received diclofenac 100 mg/d and 500 mg/d mephenamine acid. Six weeks later, he was hospitalized because of heart failure (New York Heart Association class IV). Echocardiography revealed biatrial and biventricular dilation, a left ventricular end-diastolic diameter of 82 mm, an ejection fraction of 26%, a severe tricuspid regurgitation, and an elevated pulmonary artery pressure of 60 mm Hg. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs were discontinued, and physiotherapy and equipment with a corset were initiated. He improved after treatment with parenteral diuretics, returning to class II. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs should be given with caution in Becker muscular dystrophy with cardiac involvement.

USA -  a doença cardíaca é uma das complicações mais frequentes na distrofia muscular de Duchenne; neste estudo os autores procuram avaliar se o aumento do óxido nítrico pode alterar a evolução da doença cardíaca em camundongos. Utilizando camundongos com deficiência em distrofina e com superexpressão de óxido nítrico sintetase os pesquisadores demonstraram redução das manifestações cardíacas, o que pode demonstrar que  o aumento do óxido nítrico pode ser uma opção no futuro para retardar a evolução da doença cardíaca na distrofia muscular.

Inglaterra - dois estudos recentes abordam as alterações cardíacas em portadores de distrofia muscular. No primeiro estudo (Contribution of Doppler Tissue Imaging and Myocardial Performance Index to Assessment of Left Ventricular Function in Patients with Duchenne's Muscular Dystrophy ) os autores descrevem um aprimoramento do ecocardiograma que permite determinar com maior precisão os pacientes com distrofia muscular de Duchenne que apresentam alterações cardíacas. No segundo artigo (Cardiac involvement in muscular dystrophies: Molecular mechanisms) os autores descrevem os mecanismos envolvidos em cada tipo de distrofia, ou seja, como que a falta de uma proteína no músculo causa alterações no músculo cardíaco, abordando também aspectos do tratamento destas manifestações cardíacas. É um consenso na literatura médica que o tratamento com associação de drogas dos grupos beta-bloqueadores e inibidores da ECA contribui para reduzir os sintomas cardíacos na distrofia muscular.

Polônia - temos alertado frequentemente sobre a necessidade de avaliação cardíaca dos portadores de distrofia muscular. Neste estudo polonês os autores estudaram 27 pacientes com distrofia muscular de Emery-Dreifuss e 16 pacientes normais. Os resultados demonstraram alterações significativas no ecocardiograma dos pacientes com esta distrofia, reforçando a necessidade de avaliação cardiológica em todos os portadores de distrofia muscular. O resumo em inglês deste trabalho pode ser lido abaixo:

Echocardiographic assessment of left ventricular morphology and function in patients with Emery–Dreifuss muscular dystrophy

 A. Draminska, A. Kuch-Wocial, M. Szulc, A. Zwolinska, G. Styczynski, M. Kostrubiec, I. Hausmanowa-Petrusewicz and P. Pruszczyk - Poland

Abstract: Background - Emery–Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) characterized by musculoskeletal abnormalities is often associated with atrioventricular conduction disturbances. Although some EDMD patients were reported to develop dilated cardiomyopathy, there are limited data on their left ventricular (LV) performance. Methods: Therefore, we echocardiographically assessed 27 men (23 cases aged 26.4±6.8 years with X-linked, and four cases aged 22.2±8.6 years with autosomal dominant (AD)) EDMD. Control group included 16 male healthy controls aged 24.8±6.0 (18–37) years. Results: Although LV end diastolic dimension was similar in EDMD and controls (4.9±0.6 and 4.99±1.1 cm, ns), dilated left ventricle was found in three X-linked EDMD subjects. LV ejection fraction was significantly reduced in EDMD (62.3±1% vs. 71.2±2%, p=0.01) and was below 50% in six (22.2%) X-linked EDMD patients. Doppler analysis disclosed prolonged isovolumetric relaxation time of the left ventricle in the studied group. This finding may indicate impaired LV relaxation. Conclusion:A significant subgroup of X-linked EDMD patients shows pronounced abnormalities of left ventricular function. This warrants cardiologic follow up of EDMD patients

USA - os autores deste estudo analisaram retrospectivamente os ecocardiogramas de 111 portadores de distrofia muscular de Duchenne realizados de 1997 a 2004 (com idade de 21 anos ou menos). De todos os pacientes analisados 29 tomavam prednisona, 19 deflazacort e os demais não usavam corticóides. Independentemente do tipo de corticóide utilizado os pacientes tratados apresentavam melhor desempenho cardíaco dos que os não tratados. Esta analise pode indicar que os corticóides podem retardar o declínio da função cardiaca em portadores de distrofia muscular de Duchenne.

Japão - neste estudo foram selecionados os pacientes com Duchenne e que apresentavam deficiência cardíaca. O estudo da coagulação sanguínea revelou que estes pacientes apresentam maior atividade dos fatores de coagulação e esta alteração pode estar relacionada com a disfunção cardíaca.

USA - é comum que os artigos publicados sofram críticas de outros pesquisadores; as vezes, quando as críticas são muito importantes elas são publicadas. Os artigos criticados podem se defender e isto enriquece o conhecimento de todos. Quando a crítica se refere a qualidade do artigo este artigo recebe uma censura e é retirado dos anais da revista. Nesta semana dois artigos foram criticados; o primeiro fala dos bons resultados do perindopril na função cardíaca de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. As críticas foram muito severas em especial sobre os métodos de acompanhamento dos pacientes. Os autores do artigo reagiram e conseguiram demonstrar que as suas informações estavam corretas. O segundo artigo que foi criticado fala da necessidade de dosar a CK antes de toda cirurgia para evitar complicações como a hipertermia maligna. O crítico fala que o custo seria muito elevado para fazer o exame indiscriminadamente e sugere que o exame seja feito se houver alguma suspeita de fraqueza muscular ou atraso do desenvolvimento motor. A crítica de ambos os artigos e a réplica podem ser lidas abaixo:

Critics and Reply: Hyperkalemic Cardiac Arrest After Cardiopulmonary Bypass in a Child with Duchenne Muscular Dystrophy

CRITICS:

We read with interest the article by Nathan et al. (1) concerning a hyperkalemic cardiac arrest in a child with unsuspected Duchenne muscular dystrophy. As the authors state in their discussion, children with undiagnosed Duchenne muscular dystrophy are at an increased risk when exposed to depolarizing muscle relaxants; however, the unexpected rhabdomyolysis associated with general anesthesia drugs is still a problem and no specific disease appears to be related to this phenomenon (2– 4). Because of this, we disagree with the authors’ recommendation of routine preoperative screening of all patients for elevated serum creatine kinase. Although an elevated serum creatine kinase is highly sensitive for myopathies, it lacks specificity (4). Serum creatinine kinase may be elevated after trauma and heavy exercise. Universal screening can result in frequent and unnecessary delays in the operating room schedule and also lead to the “Ulysses Syndrome” of “mental and physical disorders which follow the discovery of a false positive result” (5). Careful and thorough preanesthetic evaluation is essential in helping to identify undiagnosed myopathies, but as with the patient in this report and others (6), this method is not foolproof. We agree with the authors that screening in the neonatal period may be helpful but will need a formal cost analysis before this can be accomplished.

Hetam Al-Takrouri, Little Rock, James F. Mayhew, Jackson - USA

REPLY:

We appreciate the comments of Drs. Al-Takrouri and Mayhew. We agree with them that “universal screening” for elevated creatine kinase during the preoperative evaluation is unnecessary. We had been very careful in preparing our manuscript (1) and had only recommended estimating creatine kinase in children with a history of unexplained motor delay. We also agree with them on the need for a cost analysis for neonatal screening.

25 - Critics and Reply:  Can Perindopril Delay the Onset of Heart Failure in Duchenne Muscular Dystrophy?

CRITICS:

With interest we read the study by Duboc et al. (1) about 57 children with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and a left ventricular ejection fraction (LVEF) > 55%. Duboc et al. (1) conclude that early treatment with perindopril over 60 months delays both the onset and progression of systolic dysfunction. The study raises the following concerns: First, how to explain that within the first 36 months only one patient in each group developed systolic dysfunction, whereas within the following 24 months eight patients of group 2 (the group that received placebo during the first 36 months) deteriorated? If the deterioration after 60 months was due to not taking perindopril during the first 36 months, why did this effect not become evident earlier? Assuming that perindopril had an effect in preventing the development of systolic dysfunction in group 1 patients (the group that received perindopril during the first 36 months), it remains unclear whether this was really a drug effect, selection bias, or whether these patients were less severely affected when included. Second, did the eight patients in group 2 with LVEF < 45% after 60 months have a lower baseline LVEF than the remaining patients? How do the investigators know that it was the lack of perindopril that led to a decrease in systolic function in these patients? How could it be excluded that this was not the natural course? To claim a positive effect of perindopril in patients with normal systolic function it is not justified to claim a prophylactic effect of the drug despite a nonsignificant difference in mean values of LVEF after 60 months. How then to explain the improvement of LVEF after 36 months in two group 2 patients? Third, because LVEF decreased under angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor therapy in eight patients below 45% and the mean remained unchanged, there must have been some patients in whom LVEF has improved. How do the investigators explain that the drug given during 24 months improved LVEF in group 2 patients? Fourth, cardiac function was assessed by resting radionuclide ventriculography. As most of the DMD patients develop thoracospinal deformities from age 10 on, the accuracy of scintigraphy is limited (2). Why was no other method, like echocardiography, applied that would yield additional information about cardiac size and diastolic function? Fifth, what was the rationale to give an ACE inhibitor in patients with normal systolic function? Why was the choice perindopril, an ACE inhibitor not previously tested in muscular dystrophy patients (3,4)? Moreover, information is lacking about the exact neurological severity of the patients, especially how rapidly neurologic symptoms deteriorated, and whether respiratory function changed. How many patients had or developed rhythm abnormalities? Did the heart rate increase during follow-up, and was increased heart rate associated with a decrease of LVEF in any of the patients, suggesting tachycardiomyopathy (5)? How to explain that 17 patients developed side effects during placebo therapy? From which drug? Finally, based on the presented data, it is not justified to propose perindopril as a prophylactic medication in DMD. To assess left ventricular function accurately in DMD patients, the application of at least echocardiography is mandatory (4).

Claudia Stöllberger, Josef Finsterer - Austria

REPLY:

We thank Drs. Stöllberger and Finsterer for their comments about our paper (1). They point out several questions, indicating that they probably do not adhere to our conclusion of a preventive effect of perindopril in children with Duchenne muscular dystrophy. The main limitation may be the apparent delay of 60 months to observe a benefit of therapeutics. In fact, this trial investigated a preventive effect very early in the course of Duchenne disease (mean age of children 10.6 years with normal left ventricular ejection fraction [LVEF]); as a consequence, LVEF was preserved at 36 months. These children probably have cardiac involvement that is not accurately detected by conventional measurements; more sensitive methods might be useful in this setting (2). Conversely, after 60 months’ total follow-up, children were older (mean age 15.6 years) and cardiac deterioration could be demonstrated in the group receiving placebo during phase 1; this is in accordance with the natural course of the disease. Such degradation in LVEF is representative of the ineluctable course of the disease, and it was not accurately prevented by a delayed initiation of perindopril. As 1) groups were comparable for demographics, cardiac status, respiratory and peripheral muscle function, 2) drug allocation (placebo or perindopril) during phase 1 was the only difference, thus the natural conclusion is that five years of perindopril may delay the onset and progression of LV dysfunction when compared to later and shorter initiation. The trend in lower mortality in the perindopril group reinforces our conclusion. All adverse effects mentioned in our study were present during the first phase of the study, with no difference between placebo group or perindopril group. Patients with and without LVEF dysfunction at the end of the protocol had similar baseline values (64.9 + 6.5% vs. 65.0 + 5.4%, respectively, p = NS). No patient had significant increased LVEF during the study. Mean LVEF declined moderately in both groups, and some patients exhibited more severe degradation, which reflects heterogeneity in the course of the disease. In our study, radionuclide ventriculography was chosen to determine LVEF, as it is the “gold standard” method. The measurement of LVEF is a direct count of radionuclide activity. Conversely, LVEF determined by echocardiography needs a mathematical hypothesis that may not be valid in cases of severe thoracic deformation (3). Finally, patients with Duchenne disease very frequently have poor quality of acoustic echocardiographic windows. This study was focused on a possible preventive effect of perindopril on LVEF, which is an important prognosis factor, contrary to electrocardiograms, ventricular arrhythmias, and late potential signal-average (4). In conclusion, this correspondence illustrates the need for simple and adequate methodology to limit misinterpretation of investigative results, integrating the difficulties of such necessary controlled trials conducted in a rare disease.

Christophe Meune, Denis Duboc, - France

USA - o diagnóstico precoce e o tratamento aumentam a sobrevida e retardam as manifestações cardíacas dos pacientes com Duchenne e Becker. Este é o resultado do estudo de 69 pacientes com Duchenne (62) e Becker (7). Após o diagnóstico das alterações cardíacas os pacientes iniciavam tratamento com drogas inibidoras da enzima de conversão da angiotensina, em alguns casos com a associação de drogas beta-bloqueadoras. Os pesquisadores observaram a normalização da função cardíaca;  os autores também procuraram estabelecer as formas de mutação que mais se relacionaram com o aparecimento da doença cardíaca; as mutações dos exons 12 e 14 tiveram significantemente maior incidência de sintomas cardíacos. Em entrevista os autores recomendam que as avaliações cardíacas sejam anuais se iniciando com 10 anos ou menos e que o tratamento precoce seja instituído. Para ler o resumo do artigo click abaixo:

Genetic Predictors and Remodeling of Dilated Cardiomyopathy in Muscular Dystrophy

USA - A utrofina é uma proteína com capacidade de substituir as funções da distrofina e reduzir os sintomas da doença. Camundongos sem distrofina e sem utrofina apresentam agravamento das alterações cardíacas. O uso de L-arginina pode causar aumento da utrofina e justificar o seu uso precoce na distrofia muscular. O resumo do trabalho em inglês pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol 289:H2373-H2378,2005) Utrophin deficiency worsens cardiac contractile dysfunction present in dystrophin-deficient mdx mice

Paul M. L. Janssen, Nitisha Hiranandani, Tessily A. Mays, and Jill A. Rafael-Fortney - USA

The loss of dystrophin in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) causes devastating skeletal muscle degeneration and cardiomyopathy. Dystrophin-deficient (mdx) mice have a much milder phenotype, whereas double knockout (DKO) mice lacking both dystrophin and its homolog, utrophin, exhibit the clinical signs observed in DMD patients. We have previously shown that DKO and mdx mice have similar severities of histological features of cardiomyopathy, but no contractile functional measurements of DKO heart have ever been carried out. To investigate whether DKO mice display cardiac dysfunction at the tissue level, contractile response of the myocardium was tested in small, unbranched, ultrathin, right ventricular muscles. Under near physiological conditions, peak isometric active developed tension (Fdev, in mN/mm2) at a stimulation frequency of 4 Hz was depressed in DKO mice (15.3 ± 3.7, n = 8) compared with mdx mice (24.2 ± 5.4, n = 7), which in turn were depressed compared with wild-type (WT) control mice (33.2 ± 4.5, n = 7). This reduced Fdev was also observed at frequencies within the murine physiological range; at 12 Hz, Fdev was (in mN/mm2) 11.4 ± 1.8 in DKO, 14.5 ± 4.2 in mdx, and 28.8 ± 5.4 in WT mice. The depression of Fdev was observed over the entire frequency range of 4–14 Hz and was significant between DKO versus mdx mice, as well as between DKO or mdx mice versus WT mice. Under beta-adrenergic stimulation (1 µmol/l isoproterenol), Fdev in DKO preparations was only (in mN/mm2) 14.7 ± 5.1 compared with 30.9 ± 8.9 in mdx and 41.0 ± 4.9 in WT mice. These data show that cardiac contractile dysfunction of mdx mice is generally worsened in mice also lacking utrophin.

USA - Este texto é uma recomendação da Academia Americana de Pediatria com relação ao acompanhamento cardiológico das pessoas com distrofia de Duchenne e Becker; a recomendação é o acompanhamento preventivo, mesmo antes de qualquer sintomas para que o médico possa intervir o quanto antes no tratamento dos sintomas cardiológicos destas formas de distrofia. Importante também é a recomendação que as mulheres portadoras do gene defeituoso da distrofina, mesmo que não manifestem a doença, devem fazer os exames cardiológicos periodicamente.

Inglaterra - alterações da função cardíaca são complicações de pacientes adolescentes e adultos com distrofia muscular de Duchenne; neste estudo, 48 pacientes  em torno de 8 anos de idade foram acompanhados utilizando novas medidas da função cardíaca com aparelho semelhante ao ecocardiograma. A realização do exame periodicamente permitiu identificar precocemente as alterações cardíacas e prever os pacientes que apresentariam miocardiopatia. Até que este exame esteja disponível, a realização periódica de ecocardiograma, em especial após os 10 anos de idade é fundamental na distrofia muscular de Duchenne.

USA - Neste artigo os autores estudam as manifestações das doenças cardíacas em várias formas de distrofia. Analisam a necessidade de avaliação periódica e os tratamentos recomendados. Apesar de existir alguns consensos para diagnóstico e tratamento alguns pesquisadores não concordam com estas recomendações. Os comentários deste artigo pode ser lido aqui.

USA - em 3 de dezembro de 2005 eu divulguei um artigo sobre o acompanhamento cardiológico dos portadores de distrofia muscular de Duchenne (Acompanhamento cardiológico de pessoas com distrofia muscular de Duchenne e Becker). No último número da mesma revista um outro artigo saiu criticando algumas colocações do primeiro artigo. O autor do primeiro artigo também publicou uma réplica as informações. Isto demonstra que não há um consenso médico sobre o melhor modo de acompanhar e tratar as manifestações cardíacas da distrofia muscular de Duchenne. No entanto eles são concordantes de que é preciso fazer exames periódicos e tratar precocemente. O texto desta polêmica pode ser lido abaixo:

1) Therapeutic Nihilism in Duchenne Cardiomyopathy

To the Editor.—

The recent American Academy of Pediatrics clinical report on cardiovascular supervision in Duchenne muscular dystrophy  was overly nihilistic. Advances in diagnostic and therapeutic interventions were dismissed or ignored. The authors call for early recognition of cardiac dysfunction and acknowledge the limitations of echocardiography in scoliotic patients but do not mention B type natriuretic peptide. Assay of serum B-type natriuretic peptide is widely available and may identify patients with cardiac involvement even before symptoms develop. Several studies, including some cited in their report, suggest the possibility of significant benefit from both angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition and beta blockade in the treatment of Duchenne cardiomyopathy. There are no reports of significant unanticipated risk from these therapies. Unfortunately, optimal studies have not been conducted and may never be. The toll of cardiac disease on patients with muscular dystrophy is high, however, and safe, rational, and apparently effective modalities for evaluating and treating these patients are readily available. We should not dismiss their use out of hand.

Jeffrey Rein, MD, FAAP - El Rio Neighborhood Health Center - Tucson, AZ

2) In Reply.—

The Section on Cardiology and Cardiac Surgery appreciates the comments of Dr Rein in response to the American Academy of Pediatrics clinical report “Cardiovascular Health Supervision for Individuals Affected by Duchenne or Becker Muscular Dystrophy.” We believe the report is not “overly nihilistic” but provides cautious optimism to a group of patients who experience significant morbidity and mortality from the cardiomyopathy associated with their disease. As stated, the report provides “recommendations for optimal cardiovascular evaluation to health care specialists caring” for those with muscular dystrophy. The intent of the report was to alert the health care community to the need for earlier diagnosis and treatment and to provide minimum guidelines for cardiovascular care. Unfortunately, in many areas of this country, patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD)/Becker muscular dystrophy (BMD) do not come to the attention of the cardiologist until they are approaching end-stage cardiomyopathy. At that point, traditional heart failure therapies are used although this approach has failed to alter the natural history of the disease. Until a cure is found, we are optimistic that early recognition can change DMD from a fatal to a chronic disease. The challenge lies in finding sensitive and specific markers to detect early cardiac dysfunction. Unfortunately, studies have not shown brain natriuretic peptide (BNP) elevation in DMD to meet the criteria as an early screening test. BNP levels become elevated in DMD relatively late in the disease process. In the article by Mori et al (cited by Rein), BNP elevation was minimal, with a shortening fraction as low as 15%. Individuals with shortening fractions < 15% did have dramatic increases in BNP. Demachi et al compared BNP levels between subjects with DMD/BMD and idiopathic dilated cardiomyopathy and ejection fraction < 50%. The study revealed dramatically lower BNP levels in subjects with DMD/BMD for a similar degree of dysfunction, leading the authors to conclude that “plasma BNP may underestimate the degree of systolic dysfunction in patients with muscular dystrophy.” This suggests that BNP is unlikely to be an ideal screening test for the presence of cardiac dysfunction in DMD/BMD. It is interesting to note that cardiovascular risk is inferred on the basis of genetic diagnosis, potentially allowing treatment to be initiated before the onset of clinical symptoms. In the absence of adequate clinical trials, cardiologists and families are left with only a handful of cited case series and reports to direct therapy. Although angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor use is gaining attention in the presymptomatic patient with DMD/BMD, no multicenter prospective clinical trial exists regarding its efficacy at this time. Given the number of patients followed at each center in this country, a nationwide collaborative effort is required to obtain suitable evidence for inclusion of other therapies into official guidelines. A clinical report such as this leading to improved awareness is the first step to early cardiovascular evaluation and, ultimately, treatment.

Japão - a distrofia muscular congênita de Fukuyama é uma doença genética, autossômica recessiva caracterizada por fraqueza muscular, hipotonia e retardo mental. Não havia relato das alterações cardíacas nesta forma de distrofia. Foram estudados 34 pacientes com esta forma de distrofia com idade de 6 meses a 30 anos (média de 6 anos). As manifestações cardíacas foram frequentes, principalmente nos pacientes mais velhos. Eles concluem que os pacientes com distrofia tipo Fukuyama apresentam manifestações cardíacas, em especial com a progressão da doença (segunda década de vida). Eles sugerem que o ecodopplercardiograma seja realizado ao diagnóstico e que seja repetido periodicamente após os 10 anos.

Austrália - na distrofia muscular ocorre uma fibrose que esta relacionada a citocina TGF beta. Neste trabalho eles testaram a droga pirfenidona, que antagoniza o efeito da TGF beta, em camundongos com distrofia muscular. A droga foi administrada em solução na água que os camundongos ingeriam. Os animais tratados com pirfenidona em solução a 0,8 a 1,2% apresentaram redução da TGF beta e aumento da contratilidade do músculo cardíaco. Este estudo demonstrou que a droga pirfenidona  pode ser eficiente para retardar a evolução da doença cardíaca na distrofia muscular mas novos estudos precisam ser realizados.

Itália - as manifestações cardíacas não estão entre os sintomas mais frequentes da distrofia fáscio-escápulo-umeral. Neste trabalho 83 pacientes com esta forma da doença forma estudados sendo que 10 apresentavam arritmias cardíacas, alguns apresentam sintomas e outros não. A incidência de 12% de arritmias alerta para a necessidade de acompanhamento cardiológico também na distrofia fáscio-escápulo-umeral.

Japão -  a disfunção cardíaca é uma das complicações das distrofias musculares; o tratamento pode ser feito com duas classes de medicação os betabloqueadores e os inibidores da enzima de conversão (IECA). Neste estudo japonês foram comparados os resultados do tratamento com IECA isoladamente e com a associação de IECA com carvedilol, um betabloqueador. Os resultados demonstraram melhora da função cardíaca com o tratamento, mas os melhores resultados foram obtidos nos pacientes tratados com a associação entre IECA e carvedilol.

USA - neste estudo o enalapril, um inibidor da ECA, foi utilizado em pacientes com distrofia muscular de Duchenne na segunda década de vida, tentando entender o efeito desta droga na prevenção e tratamento dos sintomas cardíacos. Dos 26 pacientes estudados 10 responderam positivamente ao tratamento com enalapril. O tipo de mutação e a idade dos pacientes

(IN PRESS:THE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, 2006) Left Ventricular Function and Response to Enalapril in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy During the Second Decade of Life

Claudio Ramaciotti, Lisa C. Heistein, Melanie Coursey , Matthew S. Lemler, Reenu S. Eapen, Susan T. Iannaccone  and William A. Scott - Texas

The role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in the management of cardiomyopathy related to Duchenne muscular dystrophy  has not been completely defined. The purposes of this study were to describe the response to enalapril and its relation to dystrophin mutation type, ventricular size, or age at the onset of left ventricular (LV) systolic dysfunction. Serial clinical and echocardiographic data from 50 patients with Duchenne muscular dystrophy (aged 10 to 20 years) were retrospectively reviewed. Twenty-seven patients (46%) developed LV systolic dysfunction (mean age 13.2 ± 2.4 years). Ten (43%) responded to enalapril with the normalization of function. Responders and nonresponders developed LV systolic dysfunction at similar ages (p = 0.91). At the onset of LV systolic dysfunction, only 2 patients (1 responder, 1 nonresponder) had dilated left ventricles. The positive response to enalapril was sustained in 7 patients (median follow-up 23 months, range 5 to 58). No specific mutation was associated with the response to enalapril (p = 0.66) or predictive of the development of LV systolic dysfunction (p = 0.8). In conclusion, 10 of 26 patients (43%) with Duchenne muscular dystrophy responded to the use of enalapril with normalization of the shortening fraction. Age at the onset of LV systolic dysfunction and the type of mutation were not predictors of response to enalapril

USA - os pesquisadores utilizaram camundongos que apresentavam os sinais característicos da distrofia miotônica; eles conseguiram neutralizar o RNA dos animais e observaram regressão dos sintomas da doença, abrindo a possibilidade desta terapia ser testada na distrofia miotônica humana. Os comentários destes artigos podem ser lidos também nos links abaixo:

http://www.mdausa.org/research/060802rna_mmd.html

http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/5223314.stm

USA - neste estudo os autores descrevem o resultado do tratamento de três pacientes com distrofia muscular de Duchenne com milrinone/dobutamina, medicações injetáveis estimulantes da função cardíaca. O tratamento foi realizado em pacientes com falência cardíaca grave, refratária aos outros tratamentos. este tratamento melhorou a função cardíaca por mais de 30 meses e pode ser considerada como uma alternativa de tratamento até que um transplante cardíaco seja possível. O resumo do trabalho em inglês pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:Neuromuscular Disorders, 2006) Outpatient continuous inotrope infusion as an adjunct to heart failure therapy in Duchenne muscular dystrophy

Linda H. Cripe, Brent J. Barber, Robert L. Spicer , Brenda L. Wong ,Norbert Weidner , D. Woodrow Benson , Larry W. Markham - USA

We report the use of continuous intravenous inotrope infusion as a palliative management strategy for the treatment of symptomatic, refractory, end stage cardiac dysfunction in patients with Duchenne muscular dystrophy. Milrinone and/or dobutamine administered by continuous intravenous infusion provided symptomatic and objective cardiovascular improvement up to 30 months in 3 individuals with Duchenne muscular dystrophy and severe dilated cardiomyopathy. Continuous inotrope infusion should be considered a practical treatment strategy for end stage cardiac dysfunction in Duchenne muscular dystrophy patients when cardiac transplantation is not a viable option.

USA - o losartan é utilizado no tratamento da hipertensão arterial por inibir o receptor AT1 da angiotensina II. Neste estudo em camundongos a droga reduziu as alterações patológicas dos músculos e aumentou a força muscular em camundongos com distrofia muscular. O mecanismo para esta melhora seria a inibição da citocina TGF beta, causando aumento da capacidade regenerativa dos músculos. É um avanço interessante porque esta droga pode ser utilizada também na prevenção e tratamento das manifestações cardíacas da distrofia muscular de Duchenne, sendo uma droga já conhecida e aprovada para uso cardiológico em adultos e crianças. O resumo em inglês da pesquisa pode ser lido abaixo:

Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade Improves TGFb-induced Failure of Muscle Regeneration in the mdx Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy.

R.D. Cohn, J.P. Habashi, B.L. Loeys, E.C. Klein, M. Gamradt, T.M. Holm, D.P. Judge, H.C. Dietz USA

We have previously shown that increased TGFb activity causes abnormal muscle regeneration and myopathy in fibrillin-1 deficient mice, a model of Marfan syndrome. Systemic antagonism of TGFb via administration of TGFb-neutralizing antibody or the angiotensin II type 1 receptor (AT1) blocker losartan restores abnormal muscle regeneration and prevents subsequent development of myopathic features. Impaired satellite cell performance and muscle repair has also been shown to play a significant role in the disease progression of various forms of muscular dystrophy. Here we demonstrate that myopathic changes in the dystrophin-deficient mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy associates with excessive TGFb signaling, as evidenced by increased phosphorylation of pSmad2/3. Systemic TGFb antagonism via losartan improves the satellite cell response to toxin induced-injury in the mdx mouse. Losartan treated mdx mice have improved steady-state muscle architecture and a near-normal amount of actively regenerating, neonatal myosin positive fibers four days after induced injury. After 18 days, losartan-treated mdx mice show only minimal amount of fibrosis, as demonstrated by vimentin expression, when compared to placebo-treated mice. Moreover, long-term administration of losartan leads to improved functional performance as demonstrated by increased muscle grip strength and decreased muscle fatigue in mdx mice. Together, our data demonstrate that treatment with the FDA approved medication losartan attenuates TGFb-induced failure of muscle regeneration and represents a promising therapeutic strategy for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Given that losartan is widely used to treat hypertension and has an exceptional tolerance profile in all age groups, we propose that a clinical trial using losartan is warranted.

USA - o peptídeo natriurético tipo B aumenta na disfunção cardíacas em diversas situações como na cardiopatia da distrofia muscular de Duchenne. Nesta pesquisa este fator foi dosado com o objetivo de avaliar se a sua elevação poderia ser uma maneira de determinar precocemente a doença cardíaca na distrofia muscular. O resultado desta pesquisa mostrou que o peptídeo natriurético tipo B está normal em pacientes com Duchenne e que apresentam disfunção cardíaca assintomática e muito pouco elevado em reduções importantes da função cardíaca. Este resultado demonstra que a dosagem do peptídeo natriurético B não tem utilidade para diagnóstico precoce da distrofia muscular de Duchenne. O resumo do artigo em inglês pode ser lido abaixo:

(IN PRESS:International Journal of Cardiology, 2006) B-type natriuretic peptide and cardiac dysfunction in Duchenne muscular dystrophy - Letter to the Editor

Tayyab Mohyuddin, Irwin B. Jacobs, Robert C. Bahler  - USA

Serum levels of B-type natriuretic peptide have moderate utility for detection of early ventricular dysfunction in adults and in experimental muscular dystrophy. To determine if B-type natriuretic peptide levels are useful in the detection of early left ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy patients, measurements were obtained in 21 patients being evaluated by echocardiography for left ventricular dysfunction. Two patients with clinical evidence of heart failure were excluded (mean B-type natriuretic peptide level of 352 pg/ml). Age range of the remaining 19 patients was 9–21 yrs. Fractional shortening was abnormal (<30%) in 14/19 and early diastolic tissue Doppler velocities were abnormal in 13/16. In these patients B-type natriuretic peptide levels were clearly normal (<30 pg/ml) in 15/19 and only mildly elevated (30–80 pg/ml) in 4/19. The 4 patients with mildly elevated B-type natriuretic peptide had significantly lower fractional shortening (12.6±5.9 versus 19.8±5.3, p<0.05). In conclusion, B-type natriuretic peptide levels are normal in the majority of Duchenne muscular dystrophy patients with asymptomatic left ventricular dysfunction and only mildly elevated when fractional shortening is markedly reduced.

Itália - ácidos graxos alfa 3 poliinsaturados reduzem o risco de doença isquêmica cardíaca mas não haviam sido testados em doença genética cardíaca. Neste estudo o ácido alfa linolênico foi administrado a hamsters com distrofia muscular por deficiência de delta sarcoglicans. Houve redução das alterações patológicas do músculo cardíaco e aumento da sobrevida destes animais. Isto demonstra que o ácido alfa linolênico pode retardar as alterações cardíacas nas distrofias musculares. O resumo do artigo em inglês está abaixo:

Alpha-Linolenic Acid-Enriched Diet Prevents Myocardial Damage and Expands Longevity in Cardiomyopathic Hamsters

Roberta Fiaccavento, Felicia Carotenuto,Marilena Minieri, Laura Masuelli, Alba Vecchini, Roberto Bei, Andrea Modesti, Luciano Binaglia, Angelo Fusco, Aldo Bertoli, Giancarlo Forte, Luciana Carosella, and Paolo Di Nardo  -  Italy

(Am J Pathol 2006, 169:1913–1924)

Randomized clinical trials have demonstrated that the increased intake of alpha-3 polyunsaturated fatty acids significantly reduces the risk of ischemic cardiovascular disease, but no investigations have been performed in hereditary cardiomyopathies with diffusely damaged myocardium. In the present study, -delta-sarcoglycan- null cardiomyopathic hamsters were fed from weaning to death with an alpha-linolenic acid (ALA)-enriched versus standard diet. Results demonstrated a great accumulation of ALA and eicosapentaenoic acid and an increased  eicosapentaenoic/arachidonic acid ratio in cardiomyopathic hamster hearts, correlating with the preservation of myocardial structure and function. In fact, ALA administration preserved plasmalemma and mitochondrial membrane integrity, thus maintaining proper cell/extracellular matrix contacts and signaling, as well as a normal gene expression profile (myosin heavy chain isoforms, atrial natriuretic peptide, transforming growth factor-beta1) and a limited extension of fibrotic areas within ALA-fed cardiomyopathic hearts. Consequently, hemodynamic indexes were safeguarded, and more than 60% of ALA-fed animals were still alive (mean survival time, 293+141.8 days) when all those fed with standard diet were deceased (mean survival time, 175.9 + 56 days). Therefore, the clinically evident beneficial effects of alpha-3 polyunsaturated fatty acids are mainly related to preservation of myocardium structure and function and the attenuation of myocardial fibrosis.

Japão - esta pesquisa foi apresentada no Colégio Americano de Cardiologia este mês. Os autores estudaram por dois anos os níveis de troponina, CK e ecocardiograma em 58 pacientes com Duchenne. Os pacientes com troponina elevada apresentavam disfunção cardíaca.  No entanto alguns pacientes com com disfunção cardíaca não apresentavam troponina elevada, mostrando que a troponina não serve como marcador de disfunção cardíaca em Duchenne. No entanto 12 pacientes que apresentavam troponina alta tiveram  redução dos valores após tratamento com carvediolol (2,5-5 mg/dia), que é uma das drogas indicadas no tratamento da doença cardíaca. O resumo do artigo em inglês pode ser lido abaixo:

(American College of Cardiology Meeting 2007) Cardiac Myolysis And LV Dysfunction In Patients With Duchenne Muscular Dystrophy -Inhibitory Effect Of Carvedilol On Cardiac Myolysis

Takao Nishizawa, Fumihiko Yasuma, Akiko Noda, Hideo Izawa, Kohzo Nagata,Mitsuhiro Yokota, Toyoaki Murohara - Japan

Background: Cardiac myolysis is observed in idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) and elevation of a biochemical marker leads to poor prognosis. Patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) often have cardiomyopathy. However it is unclear that how cardiac myolysis occurs in patients with DMD and how it relates to cardiac function.

Methods: Fifty-eight Duchenne muscular dystrophy patients were subjected of this study. Serum CPK and plasma cardiac troponin I (cTnI) were repeatedly (every 3 months) measured for 2 years and LV function was assessed by echocardiography.

Results: Patients with positive cTnI (Cut off 0.06ng/mL) showed lower LVEF(42± 2%) than those of negative cTnI (52± 2%). However, 28% of the impaired LV function (LVEF<50%) never showed positive cTnI. The frequency of detecting positive cTnI was decreased according to age and decreased serum CPK level. Some patients in less than 20 years old showed positive cTnI with preserved LV function. On the other hand, patients with preserved LV function in more than 20 years old never showed positive cTnI. Administration in carvedilol (2.5-5 mg/day) in 12 patients with positive cTnI for 6 months decreased the frequency of positive cTnI (From 100% to 25%).

Conclusions: Plasma cTnI was associated with impaired LV function. Positive plasma cTnI precedes the impaired cardiac function and the frequency of detecting plasma cTnI decreased with decreased LVEF suggesting that persistent myolysis become intermittent as progression of LV dysfunction. Repeated measurements of plasma cTnI may be useful to predict development of LV dysfunction. Carvedilol administration is one of the effective therapies to prevent cardiac myolysis.

 

 

 

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