Últimas Notícias - Distrofia Muscular Congênita

Suiça - pesquisa publicada nesta semana na Revista Nature ( 413,302-7,2001) demonstrou que o uso de minigene de agrin, uma proteína conhecida por seu papel na formação da junção neuromuscular,  corrige a patologia muscular de camundongos num modelo experimental de distrofia muscular congênita; este mini-agrin se liga a alfa distroglican, uma proteína da membrana muscular. A ligação promove estabilização da alfa distroglican  e da laminina. Os autores concluem com este estudo que o uso de uma proteina não homologa em combinação racional com proteína da membrana pode ser uma ferramenta para restaurar a função de músculos distróficos.

http://news.bmn.com/jscan/biotech?uid=16651

http://www.mdausa.org/research/010921_genetherapyCMD.html

Inglaterra - pesquisadores do "Hammersmith Hospital and Imperial College" (Londres) liderados por Franco Muntoni identificaram três genes envolvidos com a distrofia muscular congênita. Nesta pesquisa também identificaram um novo mecanismo envolvido com a degeneração muscular nesta e provavelmente em outras formas de distrofia.

http://uk.news.yahoo.com/011127/103/cjk7f.html

http://www.muscular-dystrophy.org.uk/news/news_cmdadv.html

Brasil - dois trabalhos recentemente publicados por autores brasileiros descrevem casos especiais de distrofia muscular. No primeiro a equipe da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) relata um caso de distrofia muscular congênita tipo Fukuyama, o primeiro caso em decendentes de japoneses no Brasil; os autores reforçam a necessidade de se pensar nesta hipótese diagnóstica em decendentes de japoneses com distrofia muscular congênita. No segundo a equipe do Centro de Estudos do Genoma Humano (USP) descreve pacientes de uma mesma família com formas diferentes de distrofia muscular; este fato foi relatado em duas famílias; os autores reforçam a necessidade de estudar todos os membros afetados da família.

USA - duas pesquisas da Universidade de Iowa  divulgadas na Revista Nature de 25 de julho de 2002 desvendam as alterações celulares algumas formas de Distrofia Muscular Congênita. A doença de músculo-olho-cérebro (MEB) e distrofia muscular congênita de Fukuyama (FCMD) e a Síndrome de Walker-Warburg são distrofias associadas a malformações cerebrais. As evidências mostravam que os genes estariam envolvidos em glicosilação de proteínas. A distroglican é o maior componente glicosilado da membrana celular e está presente no cérebro com função ainda desconhecida. Os pesquisadores criaram camundongos que não expressavam a distroglican no cérebro e promoveram as mesmas alterações vistas no cérebro dos portadores destas formas de distrofia muscular congênita. Os autores concluiram que a o defeito do distroglican no cérebro é responsável pelas alterações anatômicas e funcionais do cérebro dos portadores destas formas de distrofia muscular congênita. No outro estudo os pesquisadores revelaram que os três genes  envolvidos nestas formas de distrofia muscular congênita causariam alteração na síntese de distroglican o que causaria as alterações musculares e cerebrais.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12140559&dopt=Abstract

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=12140558&dopt=Abstract

Alemanha - distúrbios do sono são frequentes em portadores de doença neuromuscular. O teste para identificação deste distúrbio a polissonografia é caro e não está disponível na maior parte das cidades. Nesta pesquisa com 42 pacientes  com doença neuromuscular (10 com Duchenne,  10 com distrofia muscular congênita, 7 com distrofia tipo cinturas, 1 com distrofia miotônica) os pesquisadores tentaram identificar em exames mais simples e de mais fácil realização indícios que pudessem predizer os distúrbios do sono. Pelos resultados observados as alterações observadas na função respiratória durante o dia  podem indicar que o paciente possa apresentar distúrbios do sono.

USA -  nesta semana dois trabalhos abordam as alterações cerebrais na distrofia muscular. O primeiro é uma revisão das alterações cerebrais em pacientes com distrofia muscular ressaltando o papel da proteína distrofina no sistema nervoso central. Este trabalho relata que 1/3 dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne tem algum tipo de retardo mental, não progressivo, e de intensidade leve a moderada. O segundo é um artigo da revista Quest que aborda as alterações neurológicas em diversas doenças neuromusculares. Há referência a uma porcentagem menor de retardo mental na distrofia de Duchenne e Becker (5%) e de alterações   do aprendizado e  de algumas alterações na memória (repetição de palavras ou identificação de sons recém ouvidos). Há também descrição de alterações emocionais e há pesquisas tentando identificar o papel da distrofina na sistema nervoso. Em algumas formas de distrofia muscular congênita as alterações neurológicas são mais severas com retardo mental mais severo e convulsões. Na distrofia miotônica que se manifesta na vida adulta tem alterações neurológicas leves e as congênitas se acompanham de grandes alterações neurológicas.

Turquia - neste trabalho 42 pacientes com distrofia muscular congênita merosina positiva foram submetidos ao ecodopplercardiograma para avaliação da função cardíaca em comparação a 22 pacientes normais. Os pacientes com distrofia muscular apresentavam função cardíaca significantemente menor que o grupo controle, sendo que em 3 deles a função estava em níveis abaixo do normal. Os autores concluem que o prejuízo da função cardíaca pode ocorrer em pacientes com distrofia muscular congênita merosina positiva sendo que estes pacientes devem ser submetidos periodicamente a avaliação cardíaca.

Assessment of left ventricular systolic and diastolic functions in children with merosin-positive congenital muscular dystrophy 

Naci Ceviz, Fusun Alehan, Dursun Alehan, Sencan Ozme, Zuhal Akçoren, Gulsev Kale, Haluk Topaloglu

Abstract
Cardiopathy is an expected finding in X-linked Duchenne and Becker muscular dystrophies. This holds true for some other forms such as autosomal recessive limb-girdle dystrophies. However, data on early-onset and usually severe congenital muscular dystrophies are limited. The purpose of this study was to investigate the presence of cardiac involvement in children with merosin-positive congenital muscular dystrophy. A total of 42 patients and 22 healthy subjects were evaluated by M-mode, 2D, and Doppler echocardiography. Cardiac anatomy, left ventricular dimensions, wall thickness and systolic and diastolic functions were investigated in patients and
compared with those of healthy control subjects. Mean left ventricular ejection fraction and shortening fraction were significantly lower in the patient group (P<0.05 and P<0.001, respectively) and in three patients ejection fraction was below 55%. Although some impairments in left ventricular inflow indexes which were suggestive of left ventricular diastolic dysfunction were detected in patients with merosin-positive congenital muscular dystrophy they were not statistically significant. Our results suggest that left ventricular systolic abnormalities may occur in children with merosin-positive congenital muscular dystrophy

Turquia - temos insistido na importância da avaliação cardíaca e respiratória em pacientes com distrofia muscular congênita. Neste estudo 42 pacientes com distrofia muscular congênita merosina positiva foram comparados a 42 pessoas sem distrofia. Os resultados mostraram que os pacientes com distrofia congênita apresentavam função cardíaca reduzida em relação aos que não apresentavam distrofia, apesar da diferença não ser significativa do ponto de vista estatístico. Três pacientes com distrofia congênita apresentavam fração de ejeção (uma medida realizada no ecocardiograma para determinar a função cardíaca) menor que 55%. Os autores concluem que a disfunção cardíaca pode ocorrer em crianças com distrofia muscular congênita merosina positiva.

Japão - cientistas japoneses estudaram amostras de músculos obtidas em biópsias de pacientes com Duchenne, Becker e distrofia congênita e pesquisaram os fatores de crescimento derivados das plaquetas e seus receptores na distrofia. Diversos fatores derivados das plaquetas estão alterados e podem contribuir para agravar ou tentar regenerar os músculos. Este conhecimento, apesar de ainda ser muito básico irá contribuir para o entendimento das maneiras como o músculo é lesado nas distrofias e como podemos impedir esta lesão com drogas. 

USA - realizou-se na última semana de setembro uma conferência patrocinada pelo MDA com alguns renomados especialistas para discutir as manifestações cardíacas nas distrofias musculares. Cardiomiopatias estão presentes em todas as formas de distrofia. O relatório trás uma série de recomendações quanto aos exames necessários em todas as formas de distrofia muscular:

Distrofia muscular de Duchenne:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- exames cardiológicos antes de qualquer cirurgia e a cada 2 anos até os 10 anos; anualmente após os 10 anos;

- avaliação e tratamento das alterações respiratórias em paralelo com a investigação cardiológica;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.

Distrofia muscular de Becker:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- exames cardiológicos a cada 5 anos;

-  quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.

Mulheres portadoras do gene da Distrofia muscular de Duchenne e Becker:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico ou após os 16 anos e a cada 5 anos, com frequência maior se alguma anormalidade é observada ou se há alterações severas dos músculos esqueléticos ou manifestações cardíacas.

- tratamento com  inibidores da enzima de conversão da angiotensina se alterações cardíacas são detectadas, com a possibilidade de associação de medicações;

- considerar as possibilidade de transplante cardíaco na presença de alterações severas, não controláveis com a medicação.

Distrofia Miotônica Tipo 1:

- eletrocardiograma anual iniciando ao diagnóstico;

- eletrocardiograma contínuo (24 a 48 horas)  ao diagnóstico (Holter) em pacientes adultos;

- ecocardiograma ao diagnóstico em distrofia miotônica congênita;

- Holter se o eletrocardiograma anual mostrar anormalidades;

- considerar a possibilidade de usar drogas antiarrítmicas;

- instalar marcapasso se anormalidades do ritmo cardíaco for detectado;

- não instalar desfibrilador interno até uma evidência que justifique seu uso.

Distrofia muscular congênita:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- ecocardiograma antes de cirurgia os se apresentar sintomas sugestivos exceto em portadores de mutação do gene da merosina, nos quais a cardiomiopatia não é progressiva

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss:

- eletrocardiograma ao diagnóstico e após anualmente;

- avaliação por um cardiologista se ocorrer alterações do eletrocardiograma ou se houver dificuldade de interpretação do exame;

- Holter de 24 a 48 horas anualmente;

- ecocardiograma;

- implantação de marca-passo permanente se houver alterações do marca-passo natural do coração (nó sinusal) ou do nó-atrioventricular.

- considerar a possibilidade de realização do estudo eletrofisiológico;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Mulher portadora do gene da distrofia muscular de Emery-Dreifuss:

- eletrocardiograma periódico para detectar distúrbio de condução atrial ou atrioventricular até que os conhecimentos aumentem a cerca da evolução natural das portadoras deste gene.

Cromossomo 1 Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss:

- considerar o implante de desfibrilador interno;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Distrofia Tipo Cinturas 2C, 2D, 2E e 2F (deficiência de sarcoglican):

- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker;

- Holter periodicamente;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;

- considerar a utilização de antagonistas do cálcio para reduzir as alterações do fluxo da artéria coronária visto que esta alteração pode estar presente nesta forma de distrofia;

- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.

Distrofia tipo cinturas 2I :

- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker; considerar que a severidade da cardiomiopatia pode ser proporcional as alterações do músculo esquelético;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;

- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.

Distrofia tipo cinturas 1B:

- considerar o implante de desfibrilador interno;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Distrofia facio-escápulo-umeral:

- eletrocardiograma e ecocardiograma ao diagnóstico, com realização de novos exames dependendo da sintomatologia clínica; necessidade de mais exames em pacientes com sintomas severos.

Dinamarca -  os autores relatam que pacientes com redução severa da massa muscular podem apresentar hipoglicemia (redução do nível de açúcar no sangue).  Esta alteração foi observada na distrofia muscular de Duchenne, na miopatia congênita e na atrofia espinhal. Esta informação pode ser importante e deve ser considerada em pacientes durante cirurgias e episódios febris.

USA - pesquisadores da Universidade de Iowa identificaram uma proteína identificada com a sigla LARGE, que pode contribuir para correção de diferentes formas de distrofia congênita e tipo cinturas. A expressão da proteína permitira restaurar a função das proteínas da membrana celular de diferentes formas de distrofia. Este estudo foi realizado em camundongos e em células de portadores de distrofia muscular. Esta notícia foi assunto em diversos jornais americanos:

Gene Therapy Restores Wasted Muscles

Muscular dystrophy discovery may lead to new treatment approaches

University of Iowa Muscular Dystrophy Discovery May Lead to New Treatment Approaches

Muscular dystrophy research advances

USA - a apoptose é um mecanismo programado de destruição das células; procurando estudar o papel na apoptose na destruição dos músculos na distrofia congênita os pesquisadores estudaram camundongos deficientes em Laminina alfa2; nestes animais os pesquisadores inativaram as proteínas que estimulam a apoptose; a inibição da apoptose aumentou significantemente a sobrevida dos camundongos, indicando que a pesquisa com drogas inibidoras da apoptose pode identificar alguma forma de tratamento para esta forma de distrofia.

USA - os pesquisadores utilizaram camundongos com deficiência em laminina alfa 2. Os animais receberam terapia gênica com adenovirus que levou uma miniatura do gene agrin. Os estudos demonstraram uma melhora das alterações dos músculos dos camundongos tratados; aumento global dos músculos e aumento da sobrevida (quadruplicado). Este é mais um exemplo das possibilidades de tratamento das distrofias com terapia gênica.

USA - existe uma forma de distrofia muscular congênita denominada músculo-olho-cérebro. Neste estudo os pesquisadores identificaram uma proteína a acetylglucosaminyltransferase 1 nos fibroblastos e linfoblastos; esta enzima tem sua atividade reduzida em fibroblastos e linfoblastos de pacientes com distrofia músculo-olho-cérebro e nos portadores do gene defeituoso.  O resumo do trabalho, em inglês, que será publicado em breve na revista Neuromuscular Disorders pode ser lido abaixo:

Carriers and patients with muscle–eye–brain disease can be rapidly diagnosed by enzymatic analysis of fibroblasts and lymphoblasts

Jiri Vajsar,  Wenli Zhang, William B. Dobyns, Doug Biggar, Kenton R. Holden e, Cynthia Hawkins, Peter Ray, Ann H. Olney, Catherine M. Burson, Anand K. Srivastava, Harry Schachter

Abstract

We report a new fibroblast and lymphoblast based protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 enzymatic assay, which allows rapid and accurate diagnosis of carriers and patients with muscle–eye–brain type of congenital muscular dystrophy. Seven patients with genetically confirmed muscle–eye–brain disease were assayed for protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 enzyme activity. In three patients and their heterozygous parents, the assays were done on EBV-transformed lymphoblasts, in another three patients they were done on cultured fibroblasts and in the last patient on both fibroblasts and lymphoblasts. Cultured fibroblasts and lymphoblasts from the muscle–eye–brain patients showed a highly significant decrease in protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 activity relative to controls. The residual protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 level in fibroblasts (average 0.11 nmoles/h per mg) was about 13% of normal controls. The ratio of protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 activity to the activity of a glycosyltransferase control (N-acetylglucosaminyltransferase 1; GnT1) in fibroblasts was on average 0.006 in muscle–eye–brain patients and 0.045 in controls. The average residual protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 level in lymphoblasts was 15% of normal controls. The average ratio of protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1/GnT1 activity was 0.007 in muscle–eye–brain patients, 0.026 in heterozygous carriers and 0.046 in normal controls. Assay of protein O-mannosyl b-1,2-Nacetylglucosaminyltransferase 1 activity in fibroblasts and lymphoblasts from muscle–eye–brain carriers and patients provides a rapid and relatively simple diagnostic test for this disease and could be used as a screening test in carriers and patients with complex congenital muscular dystrophy.

USA - os autores deste estudo demonstram que o fator de crescimento do nervo aumenta a capacidade de regeneração dos músculos promovida pelas células tronco adultas de origem muscular. Estas células originárias dos músculos são promissoras para o tratamento das distrofias e os fatores que aumentam a  capacidade de regeneração destas células são muito importantes.

USA - inúmeros estudos prévios com terapia gênica demonstraram pequena expressão do gene nas células musculares. Neste estudo a colocação do fator de crescimento dos fibroblastos no vetor viral aumentou a capacidade de expressão do gene (seis vezes maior). Portanto este fator pode ser útil como auxiliar de formas de terapia gênica para tratamento de distrofias musculares.

Japão - a distrofia muscular congênita de Fukuyama é uma doença genética, autossômica recessiva caracterizada por fraqueza muscular, hipotonia e retardo mental. Não havia relato das alterações cardíacas nesta forma de distrofia. Foram estudados 34 pacientes com esta forma de distrofia com idade de 6 meses a 30 anos (média de 6 anos). As manifestações cardíacas foram frequentes, principalmente nos pacientes mais velhos. Eles concluem que os pacientes com distrofia tipo Fukuyama apresentam manifestações cardíacas, em especial com a progressão da doença (segunda década de vida). Eles sugerem que o ecodopplercardiograma seja realizado ao diagnóstico e que seja repetido periodicamente após os 10 anos.