Analise da proteína disferlina em portadores de distrofia muscular de cinturas (27/10/2001)
São Paulo - estudo realizado no Centro do Genoma Humano da USP (Brasil) e publicado esta semana analisa a incidência da deficiência de disferlina em famílias de portadores de distrofia de cinturas. Em 24 dos 166 casos analisados a deficiência de disferlina foi encontrada, constituindo-se na segunda causa de distrofia de cinturas em nosso meio, após a calpainopatia.
Terapia gênica está mais avançada na distrofia tipo cintura do que na distrofia de Duchenne (02/02/02)
USA - informações extra-oficiais dão conta que em cerca de um mês serão divulgados os resultados preliminares dos dois primeiros pacientes portadores de distrofia tipo cintura que participaram de protocolo de pesquisa em terapia gênica. Aparentemente esta terapia não ocasiou prejuízo nos músculos destes pacientes. É comum em debates de pais e portadores de distrofia de Duchenne os questionamentos do porque a pesquisa avança primeiro nesta forma de distrofia do que na mais severa como a Duchenne; todas as informações divulgadas dão conta que o tamanho do gene, que na forma tipo cintura é menor, facilita muito.
MDA planeja novos testes com terapia gênica (28/02/02)
Tucson (USA) - MDA-USA dará uma verba de U$ 2.200.000 para pesquisas com terapia gênica em portadores de distrofia muscular. As pesquisas com terapia gênica na distrofia de cinturas que se iniciaram em 1999 foram interrompidas após um caso de morte com terapia gênica em outro tipo de doença. Desde então a MDA estava procurando outro grupo de pesquisadores para iniciar nova pesquisa já que neste período novos avanços técnicos ocorreram. Esta verba foi concedida ao especialista em terapia gênica Barry Byrne da Powell Gene Therapy Center da University of Florida em Gainesville e para o biólogo molecular Kevin Campbell da University of Iowa que realizará pesquisa com portadores de distrofia de cinturas. A grande vantagem da terpia gênica nesta forma de distrofia é o tamanho do gene que é pequeno e adequado para o vírus AAV (mais efetivo e seguro) - ver notícia de 02/02/02. Nas pesquisas de 1999 a terapia gênica em um número reduzido de portadores mostrou-se segura mas com baixa expressão do gene. Com esta verba os pesquisadores irão aprimorar os vetores virais com novos testes em animais. Vetores virais serão preparados também para testes humanos. As versões reduzidas do gene da distrofina abrem caminho para pesquisas clínicas com portadores de distrofia de Duchenne. A espectativa da MDA é que testes clínicos podem demorar cerca de dois anos.
http://www.mdausa.org/news/020228GeneTherapy.html
Canadá - Pesquisadores canadenses das Universidades de Manitoba e McGill identificaram o gene da distrofia muscular tipo cinturas 2H, uma forma rara encontrada em grande parte em uma população de Manitoba.
Alemanha - distúrbios do sono são frequentes em portadores de doença neuromuscular. O teste para identificação deste distúrbio a polissonografia é caro e não está disponível na maior parte das cidades. Nesta pesquisa com 42 pacientes com doença neuromuscular (10 com Duchenne, 10 com distrofia muscular congênita, 7 com distrofia tipo cinturas, 1 com distrofia miotônica) os pesquisadores tentaram identificar em exames mais simples e de mais fácil realização indícios que pudessem predizer os distúrbios do sono. Pelos resultados observados as alterações observadas na função respiratória durante o dia podem indicar que o paciente possa apresentar distúrbios do sono.
USA - a óxido nítrico sintetase (nNOS), enzima que interage com as proteínas da membrana celular, esta significantemente reduzida nos pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne e na distrofia muscular experimental. Há fortes indícios que a deficiência da nNOS pode contribuir paras as alterações dos músculos nesta doença. Neste trabalho os pesquisadores procuraram identificar se há redução da nNOS em outras formas de distrofia. Os resultados mostraram que a nNOS está redudiza nos músculos com ausência de sarcoglicans (distrofia tipo cinturas). Os dados sugerem que a redução da nNOS pode contribuir para as alterações musculares da distrofia tipo cinturas.
MDA reune cientistas para discutir as doenças neuromusculares (16/11/02)
USA - 180 cientistas e médicos se reuniram no Arizona para discutir os recentes avanços em quatro doenças neuromusculares.
Com relação a distrofia muscular de Duchenne os assuntos abordados foram:
- as vantagens do tratamento com cortícoides para retardar a evolução da doença mas a necessidade de acompanhamento períódico para prevenção dos seus efeitos colaterais; foram discutidos esquemas de tratamento (diário, semanal, 10 dias com e 10 dias sem) e tipos de corticóides empregados (prednisona, deflazacort).
- quando e por que realizar cirurgias ortopédicas
- avanços na pesquisa da melhor forma de terapia gênica na distrofia muscular de Duchenne: que parte do gene é necessária, qual o melhor vírus para levar o gene, etc
- métodos para melhorar o diagnóstico da doença
Com relação a distrofia tipo cinturas foram abordados os seguintes assuntos:
- foram relatados os resultados de dois pacientes que receberam injeção do gene da sarcoglican no pé; uma apresentou pequena expressão da proteína enquanto o outro não. Estes resultados não foram conclusivos já que os pacientes com esta forma de distrofia podem apresentar a expressão do gene nos músculos do pé. Outros estudos serão realizados em breve.
- melhores formas de diagnosticar a doença podendo contribuir para esclarecer a evolução da doença de acordo com a alteração genética apresentada.
http://www.mdausa.org/news/021113phyreview.html
http://www.mdausa.org/news/021115sperep.html
Glicosilação defeituosa na distrofia muscular (30/11/02)
Inglaterra - a identificação dos genes envolvidos nas diferentes formas de distrofia tem ocorrido nos últimos 15 anos; nos últimos 18 meses muitas avanços tem ocorrido no sentido de identificar como as alterações musculares ocorrem. Defeitos da glicosilação (cobertura com açucar) de proteínas de membrana celular podem acarretar algumas das alterações observadas em várias formas de distrofia muscular (como a distrofia tipo cinturas). A correção deste defeito da glicosilação pode se constituir em uma nova forma de tratamento.
Defective glycosylation in muscular dystrophy
Francesco Muntoni (e-mail:[email protected]), Martin Brockington, Derek J Blake, Silvia Torelli, Susan C Brown Lancet 2002; 360: 1419-21
Context
Over the past 15 years the causative genes of several inherited muscular
dystrophies have been identified. These genes encode sarcolemmal,
extracellular matrix, sarcomeric, and nuclear envelope proteins. Although the
post-translational processing of muscle proteins has a significant role in
their correct assembly and function, these processes have not been shown to be
primarily involved in the pathogenesis of muscular dystrophies until recently.
In the past 18 months, four different forms of inherited muscular dystrophy in
human beings have been associated with mutations in genes encoding for
putative glycosyltransferases. Aberrant glycosylation of
Where
next
Emphasis is moving away from identifying the protein components of the muscle
fibre that are involved in muscular dystrophies towards the post-translational
processing of proteins and the enzymes involved in these modifications. This
opens up new avenues of research. Abnormal glycosylation of
USA - Os autores descrevem uma manobra realizado por um paciente com distrofia tipo cinturas que pode melhorar a ventilação e permitir ao paciente ficar menos dependente da ventilação assistida. O procedimento (ver foto) consiste em entrelaçar as mãos que são colocadas entre a bandeja da cadeira de rodas e a região superior do abdome. A compressão realizada com o apoio desta bandeja contribue para melhorar a respiração (o paciente realizou esta manobra e os exames de capacidade pulmonar melhoraram).
Pacientes com distrofia muscular tipo cinturas pode apresentar manifestações cardíacas (07/04/03)
Itália - cardiomiopatia, doença muscular cardíaca, é rara nas sarcoglicanopatias; os pesquisadores italianos estudaram neste trabalho que será publicado em um dos próximos números da Revista Neuromuscular Disorders, 6 pacientes com beta sarcoglicanopatias, uma das formas de distrofia tipo cinturas. Em três destes pacientes foram encontradas alterações cardíacas nos exames realizados. Os resultados sugerem que a avaliação cardíaca deve ser realizada nos portadores desta forma de distrofia muscular que tem uma grande incidência de doença muscular cardíaca.
LGMD2E patients risk developing dilated cardiomyopathy
M. Fanina,*, P. Melacinib, C. Boitoa, E. Pegoraroa, C. Angelinia
Abstract
Sarcoglycan gene mutations cause various limb-girdle muscular dystrophies. The sarcoglycans are expressed both in skeletal and cardiac muscle but, surprisingly, so far only a few sarcoglycanopathy patients have had documented cardiomyopathy. We studied six patients with betasarcoglycanopathy. Immunohistochemical and immunoblot analysis performed on skeletal muscle biopsies from five patients, showed the loss of all sarcoglycans in three cases and marked reduction in two patients. Non-invasive cardiac examinations revealed that three patients had cardiac involvement: one had a severe Duchenne-like dystrophy, lethal dilated cardiomyopathy, and shared the same mutation reported in another cardiomyopathic patient; the other two patients had limb-girdle dystrophy and moderate cardiac involvement (one of them has a novel gene mutation). Given the age profile of the patients studied, the 50% cardiac involvement found in our LGMD2E patients is likely to be a conservative estimate. Careful cardiac monitoring should be carried out in beta-sarcoglycanopathy patients who are at high risk of developing cardiomyopathy.
USA - a mutação da disferlina está envolvida em duas formas de distrofia: a tipo cinturas tipo 2b e a de Miyoshi. Neste estudo experimental os pesquisadores identificaram que a ausência de disferlina prejudica a reparação muscular. Esta pesquisa permitirá entender os mecanismos envolvidos nestas duas formas de distrofia e eventualmente entender como esta proteína está atuando nas outras formas de distrofia. Esta notícia foi divulgada em vários sites de notícias:
UI researchers discover new cause of muscular dystrophies
Protein Tied to Muscular Dystrophy, Muscle Repair
Repair
defect tied to muscular dystrophy
Espanha - portadores de distrofia muscular raramente são submetidos a transplante cardíaco. Neste estudo os autores relatam os bons resultados de transplante cardíaco em portadores de miopatias (três com distorfia muscular de Becker e 1 com distrofia tipo cinturas). Os autores concluem que desde que haja uma condição muscular mínima ou razoável as condições para realizar o transplante são as mesmas que os demais pacientes.
Pesquisa demonstra sucesso em terapia gênica de uma forma experimental de distrofia tipo cinturas (10/07/03)
USA - Pesquisadores tinham com objetivo entender o papel da alteração dos vasos no aparecimento de lesão cardíaca em um modelo em camundongos com deficiência de beta ou delta sarcoglican (distrofia tipo cinturas experimental). Neste estudo eles conseguiram demonstrar que as alterações nos vasos não são responsáveis pelas alterações cardíacas. Além disso eles observaram que a injeção do vetor viral contendo o gene que faltava ao músculo produzia recuperação do músculo cardíaco. Eles concluem que o uso de técnicas de terapia gênica aliadas a medicamentos de proteção do músculo cardíaco pode ser uma estratégia promissora na distrofia tipo cinturas
IMPORTANTE - Células tronco retiradas de vasos sanguíneos podem ser úteis no tratamento da distrofia muscular (10/07/03)
Outros links:
Stem Cells Offer Hope for Muscular Dystrophy
Modified Blood Vessel Stem Cells Might Treat Muscular Dystrophy
STEM
CELLS WORK AGAINST MUSCULAR DYSTROPHY IN MICE,
MDA SCIENTISTS FIND
Itália - estudo realizado em camundongos demonstra o potencial das células tronco retirada de vasos sanguíneos no tratamento da distrofia muscular. Apesar de ser um estudo ainda inicial, eles demonstraram ser possível obter células adultas dos vasos, os mesangioblastos, corrigirem estas células em laboratório e infundí-las novamente em camundongos. O modelo utilizado foi da deficiência do gene da alfa sarcoglican, uma forma de distrofia muscular tipo cinturas. As células tratadas e reinfundidas na circulação ajudaram na produção de células musculares sadias. Como são células retiradas do próprio organismo a possibilidade de rejeição é menor.
USA - várias formas de distrofia e outras doenças neuromusculares ainda não tiveram a sua causa elucidada, isto é, qual a proteína que esta faltando ou apresenta algum defeito. Nesta grande pesquisa 62 novas proteínas foram identificadas nas células e pelo menos 14 delas podem estar relacionadas a doenças neuromusculares como a distrofia tipo cinturas, a atrofia espinhal e a doença de Charcot-Marie-Tooth. A identificação destas proteínas é o primeiro passo para aperfeiçoamento do diagnóstico, aconselhamento genético, tratamento para retardar a evolução da doença e a cura.
USA - realizou-se na última semana de setembro uma conferência patrocinada pelo MDA com alguns renomados especialistas para discutir as manifestações cardíacas nas distrofias musculares. Cardiomiopatias estão presentes em todas as formas de distrofia. O relatório trás uma série de recomendações quanto aos exames necessários em todas as formas de distrofia muscular:
Distrofia muscular de Duchenne:
- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;
- exames cardiológicos antes de qualquer cirurgia e a cada 2 anos até os 10 anos; anualmente após os 10 anos;
- avaliação e tratamento das alterações respiratórias em paralelo com a investigação cardiológica;
- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.
Distrofia muscular de Becker:
- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;
- exames cardiológicos a cada 5 anos;
- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.
Mulheres portadoras do gene da Distrofia muscular de Duchenne e Becker:
- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico ou após os 16 anos e a cada 5 anos, com frequência maior se alguma anormalidade é observada ou se há alterações severas dos músculos esqueléticos ou manifestações cardíacas.
- tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina se alterações cardíacas são detectadas, com a possibilidade de associação de medicações;
- considerar as possibilidade de transplante cardíaco na presença de alterações severas, não controláveis com a medicação.
Distrofia Miotônica Tipo 1:
- eletrocardiograma anual iniciando ao diagnóstico;
- eletrocardiograma contínuo (24 a 48 horas) ao diagnóstico (Holter) em pacientes adultos;
- ecocardiograma ao diagnóstico em distrofia miotônica congênita;
- Holter se o eletrocardiograma anual mostrar anormalidades;
- considerar a possibilidade de usar drogas antiarrítmicas;
- instalar marcapasso se anormalidades do ritmo cardíaco for detectado;
- não instalar desfibrilador interno até uma evidência que justifique seu uso.
Distrofia muscular congênita:
- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;
- ecocardiograma antes de cirurgia os se apresentar sintomas sugestivos exceto em portadores de mutação do gene da merosina, nos quais a cardiomiopatia não é progressiva
Distrofia muscular de Emery-Dreifuss:
- eletrocardiograma ao diagnóstico e após anualmente;
- avaliação por um cardiologista se ocorrer alterações do eletrocardiograma ou se houver dificuldade de interpretação do exame;
- Holter de 24 a 48 horas anualmente;
- ecocardiograma;
- implantação de marca-passo permanente se houver alterações do marca-passo natural do coração (nó sinusal) ou do nó-atrioventricular.
- considerar a possibilidade de realização do estudo eletrofisiológico;
- considerar a utilização de anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.
Mulher portadora do gene da distrofia muscular de Emery-Dreifuss:
- eletrocardiograma periódico para detectar distúrbio de condução atrial ou atrioventricular até que os conhecimentos aumentem a cerca da evolução natural das portadoras deste gene.
Cromossomo 1 Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss:
- considerar o implante de desfibrilador interno;
- considerar a utilização de anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.
Distrofia Tipo Cinturas 2C, 2D, 2E e 2F (deficiência de sarcoglican):
- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker;
- Holter periodicamente;
- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;
- considerar a utilização de antagonistas do cálcio para reduzir as alterações do fluxo da artéria coronária visto que esta alteração pode estar presente nesta forma de distrofia;
- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.
Distrofia tipo cinturas 2I :
- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker; considerar que a severidade da cardiomiopatia pode ser proporcional as alterações do músculo esquelético;
- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;
- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.
Distrofia tipo cinturas 1B:
- considerar o implante de desfibrilador interno;
- considerar a utilização de anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.
Distrofia facio-escápulo-umeral:
- eletrocardiograma e ecocardiograma ao diagnóstico, com realização de novos exames dependendo da sintomatologia clínica; necessidade de mais exames em pacientes com sintomas severos.
USA - pesquisadores da Universidade de Iowa identificaram uma proteína identificada com a sigla LARGE, que pode contribuir para correção de diferentes formas de distrofia congênita e tipo cinturas. A expressão da proteína permitira restaurar a função das proteínas da membrana celular de diferentes formas de distrofia. Este estudo foi realizado em camundongos e em células de portadores de distrofia muscular. Esta notícia foi assunto em diversos jornais americanos:
Gene Therapy Restores Wasted Muscles
Muscular dystrophy discovery may lead to new treatment approaches
University of Iowa Muscular Dystrophy Discovery May Lead to New Treatment Approaches
Muscular dystrophy research advances
Japão - neste estudo 29 pessoas, 14 com distrofia miotônica, 7 com fáscio-escápulo-umeral, 2 com distrofia tipo cinturas e 6 voluntários não portadores de distrofia muscular foram estudados, sendo que 27 completaram o estudo. Todos receberam creatina na dose de 20g por dia na primeira semana e 5g/dia nas sete semanas seguintes. Melhora subjetiva foi observada em 20 pacientes. Dez apresentaram efeitos colaterais leves. Aforça muscular aumentou pouco, não significativamente e o número de pacientes que não conseguiram completar o teste de esforço reduziu com a medicação. Outras alterações na função cardíaca ou laboratorial foi observada.
USA - pesquisadores estudaram o uso das células tronco da medula óssea em um modelo experimental de distrofia tipo cinturas; em apenas duas amostras eles observaram a expressão da proteína em músculos da perna e em nenhuma amostra do músculo cardíaco.
Itália - o gene da disferlina esta envolvido em uma forma de distrofia tipo cinturas e na miopatia de Miyoshi. Os estudos das biópsias musculares demonstram uma intensa atividade inflamatória/degenerativa dos músculos com ineficiência do sistema de regeneração.
USA - No site dos portadores de distrofia fáscio-escápulo-umeral encontrei esta notícia que o Laboratório Wyeth Ayerst iniciou a seleção de pacientes para testar o MYO-029, um anticorpo inibidor da miostatina. Este é um estudo inicial para avaliar a dose necessária, e os efeitos principais deste tratamento. Não há objetivo de cura ou tratamento no momento; é o chamado estudo fase I. Os pacientes selecionados são os que moram perto dos centros de pesquisa (há 1 hora de distância): a maioria americana e poucos europeus. Serão selecionados pacientes com distrofia de Becker, cintura e fascioescápulo-umeral
São Paulo -
"Pesquisa concluída em 2004 como
tese de doutorado da fisioterapeuta Márcia Cristina Bauer Cunha, que uniu
exercícios aquáticos à administração de uma dose mínima do anabolizante
oxandrolona em pacientes com doenças neuromusculares progressivas, comprovou a
eficácia da combinação. Como resultado, verificou-se que, com a regularidade nos
exercícios, a doença ficou estável. Também foi observada a melhora considerável
na força muscular.
Entre 2002 e 2004, a pesquisa avaliou a evolução de 33 pacientes (21 homens e 12
mulheres) que realizaram quatro etapas do estudo: exercícios aquáticos duas
vezes por semana com carga variando entre 0,5 kg e 1,0 kg, em sessões de 45
minutos; aplicação do esteróide anabolizante oxandrolona na dosagem de
0,1mg/kg/dia; exercícios aquáticos e a administração de oxandrolona; e apenas
fisioterapia.
O acompanhamento médico ficou sob responsabilidade do orientador da tese, Acary
Souza Bulle Oliveira, chefe do setor Neuromuscular da Unifesp, que aplicou o
esteróide oxandrolona, visando auxiliar na melhora ou manutenção da força
muscular adquirida.
De acordo com Acary, foram ministradas quantidades mínimas de 0,1mg/kg/dia,
aprovadas pela literatura médica e consideradas não-nocivas à saúde. Foram
realizados exames contínuos nos 33 pacientes e nenhum efeito adverso foi
diagnosticado. “Usamos a quantidade que não apresentaria risco aos pacientes.
Mesmo assim, fizemos testes de acompanhamento e pausas de um mês entre as
aplicações”, afirma o orientador.
Perfil dos estudados
Esses pacientes, todos adultos, mesmo sujeitos à progressão da doença, têm uma
vida independente. Conseguem caminhar, pentear o cabelo e comer sozinhos, mas
sofrem com fraqueza muscular, dificuldades de sentar, levantar e subir em
ônibus. “A idéia da pesquisa era tentar promover a manutenção ou melhora da
força muscular, auxiliando nas suas atividades de vida diária, como higiene,
vestuário e alimentação, melhorando assim a qualidade de vida desses pacientes”,
explica a fisioterapeuta Márcia Cunha.
O grupo de doenças analisadas incluiu atrofia muscular espinhal tipo III (doença
que cursa com lesão do corno anterior da medula e que causa perda muscular com o
tempo) e vários tipos de distrofias musculares (distrofia de Becker, distrofia
cintura-membro, distrofia facioescapuloumeral, distrofia miotônica e miopatia
distal), que afetam apenas os músculos, mas que causam perda progressiva da
força.
Outra preocupação de Márcia foi estimular, durante as sessões de exercício, os
músculos respiratórios. “Como são doenças progressivas, em algum momento esse
grupo muscular será atingido. Por isso, também trabalhamos os movimentos
respiratórios, para fortificá-los”.
USA - O laboratório Wyeth iniciou nos Estados Unidos um protocolo clínico para testar o Myo-029, um anticorpo monoclonal contra a miostatina; a miostatina é uma proteína inibidora do crescimento muscular. O estudo será realizado em portadores de distrofia muscular adultos: Becker, Fáscio-escápulo-umeral e cinturas. Serão oito centros de pesquisa que serão responsáveis por este estudo. Em geral nestes protocolos eles preferem pacientes que morem próximo do centro de pesquisa. Mais informações:
http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00104078?order=1
França - os autores estudaram a terapia gênica em camundongos com distrofia muscular tipo cinturas tipo 2a por deficiência de calpaína 3. Vetores virais com o gene da calpaína 3. As alterações dos músculos regrediram com recuperação da força contrátil, sem evidência de qualquer efeito colateral. É mais um trabalho que demonstra a viabilidade desta terapia gênica em diversas formas de distrofia muscular
Dinamarca - um programa de treinamento aeróbio moderado foi realizado em 9 pacientes com distrofia tipo cinturas (LGMD2I) por 12 semanas. Houve melhora da capacidade de trabalho segundo avaliação dos próprios pacientes. Não houve alteração prejudicial dos músculos e nem aumento significante dos níveis da enzima CK no sangue. Exercícios moderados são seguros e aumentam o desempenho físico de portadores de distrofia tipo cinturas. É fundamental a orientação de um profissional especializado para determinar a quantidade de exercício que pode beneficiar os pacientes.