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Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte.....Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte...Os textos não assinados são de autoria de David Feder

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PETIÇÃO DO PTC-124

• O uso prolongado do deflazacorte em camundongos com distrofia muscular reduz a fibrose do músculo cardíaco (30/08/2009)

Brasil -  camundongos com distrofia muscular e 6 meses de vida foram tratados por 15 meses com deflazacorte. Os animais tratados apresentaram redução da fibrose do músculo cardíaco demonstrando os benefícios a longo prazo do tratamento com cortióides. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Muscle & Nerve. 40 (3) 466-68,2009) Long-term therapy with deflazacort decreases myocardial fibrosis in mdx mice

Maria Julia Marques, Daniella Silva Oggiam, Isabel Cristina Chagas Barbin, Renato Ferretti, Humberto Santo Neto - Brazil

We evaluated the effects of long-term administration of deflazacort (DFZ) on the progression of myocardial fibrosis in mdx mice. Mdx mice (6 months old) were treated with DFZ for 15 months. Myocardial fibrosis (MF) was evaluated by histomorphometric methods, and treated and untreated mdx mice of the same age (21 months) were compared. DFZ significantly decreased MF. We conclude that long-term therapy with DFZ is effective in slowing down the progression of fibrosis in the dystrophin-deficient heart.

• O uso de oligonucleotídeos por via intramuscular em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (28/08/09)

Reino Unido - o uso de oligonulceotídeos tem sido testado para "consertar" o defeito genético e permitir a produção da proteína deficiente da distrofia muscular. Sete meninos com distrofia muscular de Duchenne receberam os oligonuleotideos para o exon 51 por injeção intramuscular. O músculo que recebeu a injeção de distrofina apresentou um significante aumento da expressão da distrofina. A próxima etapa é realizar o tratamento por via sistêmica para permitir o tratamento de todos os músculos. A repercussão da pesquisa saiu na imprensa, inclusive na Folha de São Paulo do dia 28/08/09:

Estudo aponta nova terapia contra a doença

Estudo com uma injeção intramuscular mostrou resultados positivos para tratar distrofia muscular de Duchenne -uma doença progressiva e fatal.
O objetivo do novo tratamento é aumentar a produção de distrofina, uma proteína importante na manutenção da integridade da membrana muscular cuja falta leva à doença. As conclusões serão publicadas na edição de outubro do periódico "Lancet Neurology".
Pesquisadores da University College London testaram a aplicação de uma injeção de AVI-4658. Essa substância pode ser usada para atingir partes do gene que bloqueiam a produção de distrofina.

O resumo em inglês da pesquisa pode ser lido abaixo:

 (Lancet Neurology, 2009) Local restoration of dystrophin expression with the morpholino oligomer AVI-4658 in Duchenne muscular dystrophy: a single-blind, placebo-controlled, dose-escalation, proof-of-concept study

Maria Kinali, Virginia Arechavala-Gomeza, Lucy Feng, Sebahattin Cirak, David Hunt, Carl Adkin, Michela Guglieri, Emma Ashton, Stephen Abbs, Petros Nihoyannopoulos, Maria Elena Garralda, Mary Rutherford, Caroline Mcculley, Linda Popplewell, Ian R Graham, George Dickson, Matthew JA Wood, Dominic J Wells, Steve D Wilton, Ryszard Kole, Volker Straub, Kate Bushby, Caroline Sewry, Jennifer E Morgan, Francesco Muntoni - UK.

Background

Mutations that disrupt the open reading frame and prevent full translation of DMD, the gene that encodes dystrophin, underlie the fatal X-linked disease Duchenne muscular dystrophy. Oligonucleotides targeted to splicing elements (splice switching oligonucleotides) in DMD pre-mRNA can lead to exon skipping, restoration of the open reading frame, and the production of functional dystrophin in vitro and in vivo, which could benefit patients with this disorder.

Methods

Findings

Two patients received 0·09 mg AVI-4658 in 900 μL (0·9%) saline and five patients received 0·9 mg AVI-4658 in 900 μL saline. No adverse events related to AVI-4658 administration were reported. Intramuscular injection of the higher-dose of AVI-4658 resulted in increased dystrophin expression in all treated EDB muscles, although the results of the immunostaining of EDB-treated muscle for dystrophin were not uniform. In the areas of the immunostained sections that were adjacent to the needle track through which AVI-4658 was given, 44—79% of myofibres had increased expression of dystrophin. In randomly chosen sections of treated EDB muscles, the mean intensity of dystrophin staining ranged from 22% to 32% of the mean intensity of dystrophin in healthy control muscles (mean 26·4%), and the mean intensity was 17% (range 11—21%) greater than the intensity in the contralateral saline-treated muscle (one-sample paired t test p=0·002). In the dystrophin-positive fibres, the intensity of dystrophin staining was up to 42% of that in healthy muscle. We showed expression of dystrophin at the expected molecular weight in the AVI-4658-treated muscle by immunoblot.

Interpretation

Intramuscular AVI-4658 was safe and induced the expression of dystrophin locally within treated muscles. This proof-of-concept study has led to an ongoing systemic clinical trial of AVI-4658 in patients with DMD.

• Mecanismos imunes podem regular a evolução da distrofia muscular de Duchenne e se constituir em um alvo para a descoberta de novos tratamentos  (22/08/2009)

Canadá - quais são os fatores envolvidos com a piora da força muscular ao longo dos anos? quais são os mecanismos envolvidos nesta piora? nesta revisão os autores descrevem o papel da citocina inflamatória nf-kappa beta na distrofia muscular de Duchenne; ela poderia estar envolvida na sinalização que desencadearia as lesões iniciais dos músculos e que poderia contribuir para o inicio da degeneração muscular; o conhecimento da importância desta citocina e como ela atua poderia contribuir para o encontro de novos tratamentos desta forma de distrofia.

• O uso de um peptídeo associado aos oligonucleotídeos melhora o resultado do tratamento de camundongos (22/08/09)

USA -  os oligonucleotídeos tem sido testados para corrigir o defeito genético nas distrofias musculares; há problemas não solicionados ainda como a necessidade de tratamento de todos os grupos musculares por uma injeção sistêmica. Neste experimento os oligonucleotídeos foram associados a uma cadeia de aminoácidos (peptídeo) e injetados por via sistêmica. Houve uma grande expressão da distrofina em diversos grupos musculares demonstrando que esta forma de tratamento pode ser mais eficiente do que o uso isolado de oligonucleotídeos. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Human Molecular Genetics, 2009) A fusion peptide directs enhanced systemic dystrophin exon skipping and functional restoration in dystrophin-deficient mdx mice

HaiFang Yin^1,2, Hong M. Moulton³, Corinne Betts¹, Yiqi Seow¹, Jordan Boutilier³, Patrick L. Iverson³ and Matthew J.A. Wood^1,*

¹ Department of Physiology, Anatomy and Genetics, University of Oxford, South Parks Road, Oxford, OX1 3QX, UK ² Tianjin Research Centre of Basic Medical Science, Tianjin Medical University, Qixiangtai Road, Heping District, Tianjin, 300070, China ³ AVI Biopharma Inc., Corvallis, Oregon, 97333, USA

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is caused by mutations in the DMD gene that abolish the synthesis of dystrophin protein. Antisense oligonucleotides (AOs) targeted to trigger excision of an exon bearing a mutant premature stop codon in the DMD transcript have been shown to skip the mutated exon and partially restore functional dystrophin protein in dystrophin-deficient mdx mice. To fully exploit the therapeutic potential of this method requires highly efficient systemic AO delivery to multiple muscle groups, to modify the disease process and restore muscle function. While systemic delivery of naked AOs in DMD animal models requires high doses and is of relatively poor efficiency, we and others have recently shown that short arginine-rich peptide-AO conjugates can dramatically improve in vivo DMD splice correction. Here we report for the first time that a chimeric fusion peptide (B-MSP-PMO) consisting of a muscle-targeting heptapeptide (MSP) fused to an arginine-rich cell-penetrating peptide (B-peptide) and conjugated to a morpholino oligomer (PMO) AO directs highly efficient systemic dystrophin splice correction in mdx mice. With very low systemic doses, we demonstrate that B-MSP-PMO restores high-level, uniform dystrophin protein expression in multiple peripheral muscle groups, yielding functional correction and improvement of the mdx dystrophic phenotype. Our data demonstrate proof-of-concept for this chimeric peptide approach in DMD splice correction therapy and is likely to have broad application.

• Fluoxetina causa alterações na eletromiografia de pacientes com distrofia miotônica do tipo 1 (14/08/2009)

Itália -  a fluoxetina é uma droga antidepressiva muito conhecida. Os autores injetaram a droga no músculo tibial anterior de pacientes com distrofia miotônica do tipo 1. Os autores observaram algumas alterações na eletromiografia após o uso da fluoxetina, em especial o desencadeamento de alterações miotônicas. Trata-se de um estudo pioneiro com a fluoxetina que deverá ser complementado com outros estudos usando a droga por via oral.

• PESQUISAS  QUE SERÃO APRESENTADAS NO CONGRESSO ANUAL DA SOCIEDADE MUNDIAL DE MÚSCULO NA SUIÇA DE 9 A 12 DE SETEMBRO DE 2009 (01/08/2009)

Suiça - no Congresso Anual da Sociedade Mundial de Músculo serão apresentados 365 trabalhos relacionados com diversas formas de doença muscular, incluindo as distrofias. Destes trabalhos eu selecionei mais de 110 que tem maior importância relacionada ao tratamento. Os estudos com drogas tem dado bons resultados em animais e há planos de novos testes de drogas em humanos. Há trabalhos com  idebenone, chá verde, tamoxifeno, eritropoetina, bortezomib, suramin, etc. Há um estudo clínico com o uso de oligonucleotídeos por injeção sistêmica para retardar a evolução da distrofia muscular de Duchenne - 3 meninos estão sob tratamento e o resultado tem sido positivo nos primeiros meses do tratamento, sem efeitos colaterais até o momento.

• Opinião dos pais sobre as pesquisas em distrofia muscular de Duchenne (DMD) (01/08/2009)

Brasil - no Congresso Anual da Sociedade Mundial de Músculo eu apresentarei um trabalho demonstrando a insatisfação dos pais com relação ao rumo das pesquisas. O texto em tradução livre é o seguinte: apesar dos recentes avanços no conhecimento da fisiologia e das doenças musculares a DMD continua sendo uma doença incurável. A descoberta do gene há 20 anos fez acreditar que a cura seria obtida rapidamente. A terapia gênica tem dado bons resultados em estudos experimentais mais continua sendo um tratamento experimental em humanos. Avanços na qualidade de vida e na sobrevida tem sido obtidos com o uso de corticóides, cardioproteção e ventilação não invasiva. Pais de pacientes com DMD estão envolvidos no financiamento de pesquisas. Todos os anos uma larga soma de dinheiro é investida nas pesquisas sem resultados a curto prazo. Em outras palavras os pais contribuem para um "clube" em que eles não queriam ser sócios e que não podem desfrutar. Grupos de pais tem a sensação que esta geração de pacientes esta abandonada. Os resultados obtidos em estudos experimentais não são transpostas para ensaios clinicos e então os pais começam a utilizar as medicações por conta própria.  Os ensaios clínicos demoram muito tempo e os pacientes com a doença avançada ou com risco de morte são exluídos. Ou seja os pacientes mais graves não podem utilizar as medicações experimentais. Um grande número de pacientes esta utilizando losartan e protandim, etc sem prescrição médica. Muitos pais estão fazendo seus próprios ensaios clínicos. Assim os pais tem algumas sugestões:

a) estudos multicêntricos com um cocktail de drogas.

b) estudos clínicos em pacientes com a doença  mais avançada para retardar as complicações

c) uso de drogas para pacientes já com complicações ou com risco de morte

d) os pesquisadores devem acompanhar os estudos e os resultados dos tratamentos realizados pelas pessoas por conta própria e ajudá-las a organizar estas observações.

e) destinas uma soma do dinheiro investido em pesquisas para estudos que possam auxiliar a atual geração de pacientes.

O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

G.P.13.12 Parents vision on Duchenne muscular dystrophy (DMD) research

D. Feder¹ and B.S. Segtnan²

¹ABC Faculty of Medicine, Pharmacology, Sao Paulo, Brazil

²Fight For a Future, Director, Orkdal, Norway

Despite incredible advances in knowledge on muscle physiology and diseases, DMD remains as an incurable disease. The discovery, 20 years ago, of the involved gene, had leaded to the believing of a fast cure for the disease. Gene therapy remains as an efficient procedure in animal models but is still experimental in humans. Advances in the life-quality and survival time were obtained with steroids, heart protection and noninvasive ventilation. Groups of parents of DMD patients are among the most involved people in the research financing. Every year large sums of money are invested in research that has not brought short-term results. In other words, parents and DMD patients are contributing members of a “club” without wanting to be and whose benefits they may not enjoy. Groups of parents experience the feeling that the current generation was abandoned. The results obtained in animals had not lead to clinical trials, then, parents begin to use drugs before the performance of those studies. Clinical trials on new drugs, when conducted, take many years to be carried out, and patients on death risk or on risk of developing severe complications are excluded of them. Therefore, these patients will not be able to use these drugs.. A growing number of patients have been using drugs as losartan, protandim, etc. without medical prescriptions. Another consequence of this delay is parents organizing their own “clinical trials”. Therefore, parents have some suggestions concerning to this situation:

(a) multicenter studies with a drug cocktail.

(b) clinical studies on nonambulatory patients trying to postpone DMD complications.

(c) Use of drugs or therapies in patients on death risk or in those seriously ill.

(d) researchers must take information on trials carried out by parents, monitoring those trials and work in colaboration with parents.

(e) specifically-destined profits for the research that could bring immediate results for the current generation of patients.

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