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Holanda - em outubro de 2007 no Congresso da Sociedade Americana de Genética Humana o grupo holandês que estuda os oligonucleotídeos para corrigir o gene da distrofina apresentará os primeiros resultados. Quatro pacientes com Duchenne e mutação do exon 51 receberam um injeção de oligonucleotídeos no músculo da perna (tibial anterior). A expressão da distrofina neste músculo foi de aproximadamente 10% e não houve efeitos colaterais com o tratamento. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:
(2007 Annual Meeting of The American Society of Human Genetics) Antisense-mediated exon 51 skipping restores local dystrophin expression in muscle of Duchenne muscular dystrophy patients.
A. Aartsma-Rus1, J.J.G.M.
Verschuuren2, A.A.M. Janson3, G. Platenburg3,
G-J.B. van Ommen1, J.C.T. van Deutekom1,3 1)
Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, the
Netherlands; 2) Department of Neurology, Leiden University Medical Center,
Leiden, the Netherlands; 3) Prosensa B.V. Leiden, the Netherlands.
Antisense-mediated reading frame restoration is currently one of the most
promising therapeutic approaches for Duchenne muscular dystrophy (DMD). In this
approach, antisense oligoribonucleotides (AONs) induce specific exon skipping
during pre-mRNA splicing. They have been successful in repairing the disrupted
open reading frame accompanied by the generation of internally deleted,
partially functional Becker-like dystrophins. Proof of concept has been achieved
in cultured muscle cells from patients, as well as in the mdx mouse model.
As an essential step towards broad clinical studies and future applications, we
here evaluated the effect of a single, intramuscular dose of DMD AON PRO051.
Four DMD patients with different mutations were included on basis of eligible
mutation, adequate condition of the target muscle, and positive in vitro
PRO051 skip-response. A dose of 0.8 mg PRO051, without any excipient, was
injected locally into tibialis anterior muscle and a biopsy was taken after 4
weeks. Exon 51 skipping on RNA level and restoration of dystrophin expression
was confirmed for each patient, as demonstrated by RT-PCR, immunohistochemical
and western blot analyses. Dystrophin levels were ~10% of wild type levels,
except for one patient who suffered from a severe loss of muscle fibers and
profound signs of dystrophy in his tibialis muscle . The AON was well tolerated
and did not provoke serious adverse events in any of the patients. Our results
provide a strong basis for subsequent studies on systemic treatment of DMD
patients.
Japão - a miostatina é uma proteína inibidora do crescimento muscular. A inibição da miostatina pode ser obtida com a folistatina mas há prejuízo de outras funções. Neste estudo em camundongos os autores utilizaram um inibidor da miostatina derivado da folistatina. Estes animais apresentaram aumento da força e da massa muscular. Houve hiperplasia e hipertrofia dos músculos. Os camundongos com distrofia muscular apresentaram também melhora do aspecto dos músculos.
USA - o carvedilol é uma droga beta-bloqueadora utilizada em doenças musculares cardíacas de diversas causas. Nesta pesquisa a droga foi utilizada isoladamente em 22 pacientes com distrofia muscular com idade entre 14 e 16 anos e com disfunção cardíaca. O acompanhamento foi feito por 6 meses e os resultados demonstraram uma pequena mas significativa melhora da função cardíaca com carvedilol, sendo que a droga foi bem tolerada e causou poucos efeitos colaterais.
Alemanha - neste trabalho são demonstrados os resultados da ventilação mecânica em 48 pessoas com Duchenne no período de 1987 à 2005. No começo era utilizada a ventilação mecânica por traqueostomia e após com ventilação não invasiva. A sobrevida em 5 anos foi de 75% A causa mais comum de óbito foi doença cardíaca (5 pacientes) e sangramento pela traqueostomia (3 pacientes). Apesar do estudo misturar duas formas de ventilação mecânica no período estudado é inegável que a ventilação mecânica aumenta a sobrevida.
Alemanha - apesar dos avanços no diagnóstico e acompanhamento das doenças neuromusculares não é possível, no momento, tratar ou curar as doença através da terapia genética. No entanto o uso da ventilação mecânica pode aumentar a sobrevida e permitir que os pacientes aguardem o progresso das terapias genéticas. Os autores consideram que a ventilação mecãnica é o maior avanço no tratamento das doenças neuromusculares.
Reino Unido - trata-se de uma revisão atualizada de todos os experimentos para corrigir as distrofias musculares com terapia genética. Os autores abordam o ponto em que se encontram as pesquisas atuais nesta área. Eles concluem que é muito importante que as pessoas soubessem qual a forma de mutação que apresentam para que possam se beneficiar das terapias genéticas quando estiverem disponíveis.
Ásia - no Congresso da Sociedade Asiática de Pesquisa em Pediatria foram apresentados três trabalhos relacionados a distrofia muscular (resumos abaixo). No mais importante dele os autores estudaram os aminoglicosídeos em células de distrofia muscular de Duchenne com mutação de ponto. Os aminoglicosídeos são antibióticos usados por via injetável. A resposta melhora ao tratamento foi nas células que apresentavam mutação de ponto UGA.
(The 2nd Congress of Asian Society for Pediatric Research - 2007)
1) TREATMENT OF DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY BY AMINOGLYCOSIDES
Lai PS, Lim PPD, Tay SKH, Low PS - Dept of Paediatrics, National University of Singapore
Background
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked disorder caused by absence of dystrophin protein. A novel genetic approach for therapy of DMD patients carrying nonsense mutations has been proposed using aminoglycoside treatment. Aminoglycosides are postulated to suppress nonsense mutations by translational readthrough of stop codons, thus resulting in protein expression. The aim of this study is to investigate the efficacy of four aminoglycosides (gentamicin, paromomycin, tobramycin and G418), and to develop cell-free and cell-based assays for measuring readthroughs.
Methods
The cell-free system involved in vitro transcription-translation reactions to assay the radioisotope-labeled protein produced after aminoglycoside treatment. The cell-based system was designed by cloning mutational constructs carrying readthrough cassettes of three types of stop codons, UAA, UAG and UGA. The constructs were transfected into HEK cell lines treated with aminoglycosides and assayed by FITC fluorescence.
Results
For the cell-free assays, optimal readthroughs of the UAG stop codon was observed ranging from 5-20% (2-10 mcg/ml gentamicin), 20-40% (20-400 mcg/ml paromomycin), 6-14% (80-1000 mcg/ml tobramycin) and 2-20% (2-1000 mcg/ml G418). For the cell-based assays, the readthroughs were lower, with maximum values of only up to 3%. The optimal concentrations for the aminoglycosides were : 0.75–1.0 mg/ml gentamicin, 1–2.5 mg/ml paromomycin, > 2.4 mg/ml tobramycin, 0.15- 2.4 mg/ml G418.
Conclusions
The nonsense mutation most susceptible to aminoglycoside suppression is UGA stop codon. All aminoglycosides resulted in some levels of readthroughs. Differences in clinically effective readthrough levels between the two assay systems highlight the need for caution when comparing results using different assays.
2) Purification of Satellite Cells From Mouse ES Cells
Hsi Chang1, Toshio Heike1, Momoko Yoshimoto2, Katsutsugu Umeda1, Tatsutoshi Nakahata1
1Kyoto University, Department of Pediatrics, 2Wells Center For Pediatric Research, Indianapolis, IN, USA
Duchene muscular dystrophy (DMD) is well known as one of the progressive muscle diseases which decline the quality of life (QOL). Although many researchers search for new possible and trial therapies, but there is no conclusive clinical therapy that could improve the patients’ QOL till nowadays. For the solution of these problems, myogenic cell transplantation has been reported as a new approach recently. Before the establishment of myogenic cell transplantation therapy, the identification and purification of muscle specific stem cells called satellite cells could be indispensable. So far, there have been many studies related to the isolation and characterization of satellite cells. However, the differentiation and isolation of satellite cells from mouse embryonic stem (ES) cells has not yet been reported and it is still hard to specifically induce myogenic cells from ES cells. Here, we report a newly established method that effectively induces a cell subpopulation with satellite cell properties from mouse ES cells. This is the first report of satellite cells induced from mouse ES cells and these findings could pave a path for therapeutic use of ES cells for muscular disorders.
3) Comprehensive mutation analysis of the dystrophin gene in Japanese Duchenne and Becker muscular dystrophies
Yasuhiro Takeshima, Kazuto Ishibashi, Atsushi Nishiyama, Zhujun Zhang, Tran Thi Hoai Thu, Yasuaki Habara, Mariko Yagi, Masafumi Matsuo - Kobe University Graduate School of Medicine, Department of Pediatrics
[Background] Duchenne and Becker muscular dystrophy (DMD/BMD) are caused by mutations in the dystrophin gene. Mutation analysis of the dystrophin gene is indispensable not only to provide proper clinical information but to apply the molecular therapies, which depend on the type of mutation in each case. However, the large size of dystrophin gene (3000kb and 79 exons) hampers the detection of small mutations including nonsense, frame shift, and splice site mutations. To clarify the responsible mutations of all cases, a comprehensive mutation analysis of the dystrophin gene employing not only genomic DNA but mRNA was performed in Japanese DMD/BMD. [Patients and Methods] A total of 431 cases from unrelated 355 Japanese families of DMD/BMD were recruited. Gross gene arrangements were detected by Southern blotting or PCR methods using genomic DNA as template, and small mutations were analyzed by RT-PCR or direct sequence method using genomic DNA or cDNA as template. [Results] Among 355 families, 221 (62%) and 23 (6%) had large deletion and duplication encompassing at least one exon, respectively. X-chromosome abnormality was disclosed in 3 families. In the 108 remaining families, 61 nonsense, 23 frame shift, and 22 splice site mutations were identified. It is noteworthy that 67% of them are novel mutations. In two cases, however, no mutation was detected.[Conclusions] In this study we succeeded to reveal the responsible gene mutations in 99.4% of the analyzed cases, and the present result disclosed the highest mutation detection rate in DMD/BMD.
USA - o objetivo do estudo foi estudar a quantidade de sangramento e necessidade de transfusões em pacientes com Duchenne operados da coluna. Os pacientes tratados com acido tranexâmico, uma droga antifibrinolítica, apresentaram 42% menos sangramento do que os não tratados e necessitaram 46% menos transfusões do que os pacientes operados sem o uso desta droga. Não houve hipercoagulabilidade e o tratamento se mostrou eficaz em reduz sangramentos na cirurgia de coluna em Duchenne. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:
(Spine, 32(20), 2007, 2278-2283) Tranexamic Acid Diminishes Intraoperative Blood Loss and Transfusion in Spinal Fusions for Duchenne Muscular Dystrophy Scoliosis
Shapiro, Frederic ; Zurakowski, David P; Sethna, Navil F - USA
Study Design. Retrospective review of intraoperative blood loss and blood replacement.
Objective. We compared intraoperative blood loss and blood replacement during spinal fusion surgery for scoliosis in Duchenne muscular dystrophy (DMD) performed with and without the synthetic antifibrinolytic agent tranexamic acid (TXA).
Summary of Background Data. High levels of intraoperative blood loss are widely documented in DMD patients undergoing posterior spinal fusion for scoliosis. The effect of the antifibrinolytic agent tranexamic acid on decreasing the blood loss has not been studied in a large group of DMD patients.
Methods. All 56 DMD patients underwent posterior spinal fusion with the same technique using 2 rods and multiple sublaminar wires. TXA was not used in 36 patients and was used in 20. In the respective groups, the age at surgery (14 vs. 13.9 years), the preoperative deformity (45° vs. 51°), the mean number of levels fused (14.3 vs. 14.7), and the mean surgical times (446 minutes vs. 459 minutes) were similar. TXA dose was 100 mg/kg in solution over 15 minutes before incision followed by an infusion of 10 mg/kg per hour during surgery. Standardized measurements of intraoperative blood loss were used and calculated to compare total amount of blood loss in milliliters per patient and blood loss as a percentage in relation to estimated blood volume [estimated blood loss (EBL)/estimated blood volume (EBV) × 100]. The EBV was calculated to be 70 mL/kg (body weight).
Results. Mean blood loss with TXA was 1944 ± 789 mL (range, 760–4000 mL) and without TXA was 3382 ± 1795 mL (range, 600–9580 mL) (P < 0.001). Blood loss with TXA decreased by 42% compared with those not treated with TXA. Accounting for patient weight and estimated blood volume, mean % blood loss with and without TXA was 47% ± 28% versus 112% ± 67% (P < 0.001). This physiologic indicator shows that blood loss with TXA decreased by 58% compared with those patients not treated with TXA. TXA was also found to reduce blood loss after accounting for surgical time. No hypercoagulation or other complications from TXA therapy were obs-erved. The reduced blood loss in TXA-treated patients translated into decreased blood transfusions. Transfusion of homologous whole blood and packed red blood cells in the TXA group was decreased by 46% compared with the no TXA group (mean levels, 512 ± 470 mL vs. 955 ± 718 mL), and transfusion of autologous cell saver blood was decreased by 42% in the TXA group (mean levels, 419 ± 235 mL vs. 728 ± 416 mL).
Conclusion. TXA significantly reduces both intraoperative blood loss and the need for homologous transfusion of whole blood and packed red blood cells in DMD patients undergoing posterior spinal fusion for scoliosis.
Monaco - este é o relato inicial do encontro de especialistas realizado em junho para discutir as pesquisas atuais para tratamento da distrofia muscular de Duchenne. As pesquisas com a droga PTC 124, terapia gênica e uso de oligonucleotídeos foram discutidos. Vários destes estudos estão sendo preparados para iniciar em 2007/2008 sendo que o estudo com a droga PTC 124 é o que está mais avançado.
Reino Unido - os autores relatam uma mutação do gene da distrofina que causa lesão somente no músculo cardíaco. Três membros desta família foram estudados; os níveis de distrofina encontrado nos músculos variou de 29 a 57%, demonstrando que esta expressão da proteína é suficiente para retardar os sintomas musculares.
USA - neste encontro que se realizará nesta semana serão discutidos aspectos sobre transplantes. Quatro artigos que serão apresentados neste encontro se referem ao uso do transplante de mioblastos para tratamento das distrofias, pesquisas que são realizadas pelo grupo canadense que vem tentando aperfeiçoar esta técnica durante os últimos anos. São analisados nestas pesquisas as dificuldades para o sucesso desta técnica e os resultados obtidos em pesquisas animais e em seres humanos. O transplante de mioblastos em um músculo de pacientes com Duchenne conseguiu a expressão da distrofina em 34% das miofibras após 18 meses da inoculação.
Itália - neste encontro de especialistas serão apresentados mais de 400 pesquisas em doenças musculares. Selecionei as 92 pesquisas mais significativas. As mais importantes pesquisas em pacientes com distrofia muscular de Duchenne reforçam a importância do tratamento com corticóides e os bons resultados obtidos com este tratamento, mesmo em pacientes que não estão deambulando. Com relação ao uso de medicamentos para a doença a única droga em testes em seres humanos com resultados positivos é o PTC-124 cujas pesquisas serão novamente apresentadas neste congresso. As pesquisas experimentais também são relatadas, especialmente em camundongos. Há pesquisas em outras formas de distrofia como a miotônica, a congênita e a fácio-escápulo-umeral.
Teleton americano arrecada mais de US$ 63 milhões (05/09/07)
USA - O lendário ator, humorista e cantor Jerry Lewis liderou por mais um ano o Teleton americano que ocorre sempre no começo de setembro no dia do trabalho dos Estados Unidos. Neste ano o valor arrecadado foi de 63,7 milhões de dólares. O único incidente foi uma declaração homofóbica do humorista que imediatamente pediu desculpas, procurando excluir a Associação Americana de Distrofia Muscular (MDAUSA) das críticas das associações de homossexuais.
Uso de células satélites musculares tratadas com vetores virais em camundongos com distrofia muscular (01/09/2007)
Japão - nesta pesquisa os autores retiraram células satélites musculares de camundongos. Estas células foram tratadas fora do organismo usando um vetor viral com o gene da distrofina. Estas células foram injetadas no músculo e passaram a expressar a distrofina. Tratar as células musculares fora do organismo e reinjetá-las pode ser uma alternativa para tratamento da distrofia muscular de Duchenne.
Alteração de comportamento na distrofia muscular de Duchenne: relato da reunião de especialistas no Parent Project em 2006 (01/09/07) BIBLIOTECA
USA - durante a Conferência do Parent Project em 2006 especialistas em distrofia muscular se reuniram para fazer este texto que resume as principais alterações do sistema nervoso central de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. A introdução do texto em inglês está a seguir e o artigo completo pode ser lido na página da biblioteca deste site:
(Neuromuscular Disorders, 2007) Workshop report: Behavior patterns in Duchenne muscular dystrophy: Report on the Parent Project Muscular Dystrophy behavior workshop 8–9 of December 2006, Philadelphia, USA LIBRARY
James Poysky - USA
Introduction
Eighteen participants representing clinicians, scientists, parents, industry, and public health agencies involved in the assessment and treatment of children with Duchenne muscular dystrophy (DMD) from Australia, Canada, the Netherlands, the UK and the USA met in Philadelphia on December 8–9, 2006 to attend a workshop addressing behavioral issues among children and young adults with DMD. The workshop, sponsored by Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD–USA), was organized in response to parent and clinician concerns regarding behavior associated with DMD, and its subsequent impact on patient and family quality of life. For the purposes of clarification, in this report the term “behavior” is defined as readily observable external actions and responses, as well as internal affective/emotional states. The aims of the workshop were to (1) evaluate current findings and determine whether characteristic behaviors occur among boys and young men with DMD, (2) examine etiological factors contributing to behavior patterns in DMD, and (3) develop recommendations for research and intervention strategies.
Fator de crescimento sintético aumenta o sucesso do transplante de células musculares em camundongos (01/09/07)
Canada - este grupo de pesquisadores se dedica a estudar cientificamente o transplante de mioblastos. Nesta pesquisa o uso de um fator de crescimento sintético em camundongos causou aumento da proliferação e diferenciação das células musculares provavelmente atuando através do receptor Igf-1 e aumentando o sucesso deste transplante de células. O resumo em inglês deste artigo pode ser lido abaixo:
(American Journal of Transplantation, 2007, 7(10)- 2247-59) A Synthetic Mechano Growth Factor E Peptide Enhances Myogenic Precursor Cell Transplantation Success
Myogenic precursor cell (MPC) transplantation is a good strategy to introduce dystrophin expression in muscles of Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients. Insulin-like growth factor (IGF-1) promotes MPC activities, such as survival, proliferation, migration and differentiation, which could enhance the success of their transplantation. Alternative splicing of the IGF-1 mRNA produces different muscle isoforms. The mechano growth factor (MGF) is an isoform, especially expressed after a mechanical stress. A 24 amino acids peptide corresponding to the C-terminal part of the MGF E domain (MGF-Ct24E peptide) was synthesized. This peptide had been shown to enhance the proliferation and delay the terminal differentiation of C2C12 myoblasts. The present study showed that the MGF-Ct24E peptide improved human MPC transplantation by modulating their proliferation and differentiation. Indeed, intramuscular or systemic delivery of this synthetic peptide significantly promoted engraftment of human MPCs in mice. In vitro experiments demonstrated that the MGF-Ct24E peptide enhanced MPC proliferation by a different mechanism than the binding to the IGF-1 receptor. Moreover, MGF-Ct24E peptide delayed human MPC differentiation while having no outcome on survival. Those combined effects are probably responsible for the enhanced transplantation success. Thus, the MGF-Ct24E peptide is an interesting agent to increase MPC transplantation success in DMD patients.
USA - pesquisadores introduziram em camundongos o gene da folistatina, um antagonista da miostatina, proteína inibidora do crescimento muscular. Neste estudo os camundongos apresentaram um aumento da massa muscular, ficando os músculos quatro vezes maiores que os animais do grupo controle (foto)
Japão - nesta pesquisa os autores estudaram os mecanismos de lesão dos músculos na distrofia muscular de camundongos. Os resultados demonstraram que há duas alterações distintas: alteração da circulação e lesão muscular por alterações do mecanismo de contração-relaxamento. Para este estudo foi utilizada a droga tadalafil, um inibidor da fosfodiesterase 5 e pertencente ao mesmo grupo do sildenafil (Viagra).
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