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ATENÇÃO ESTA PÁGINA CONTÉM INFORMAÇÕES OBTIDAS EM SITES
MÉDICOS, DE NOTÍCIAS, DE ENTIDADES DE PESQUISA E LITERATURA MÉDICA
ESPECIALIZADA. MUITAS DAS INFORMAÇÕES SE DESTINAM A PROFISSIONAIS DA ÁREA DE
SAÚDE OU PESQUISA POR SEREM MUITO ESPECIALIZADAS. AS PESQUISAS AQUI RELATADAS
SÃO NA SUA MAIORIA DE PONTA, NÃO PODENDO SER TRANSPOSTAS RAPIDAMENTE PARA O
USO CLÍNICO. EM GERAL HÁ UMA DEMORA QUE PODE SER SUPERIOR A 5 ANOS ENTRE UM
TRABALHO EXPERIMENTAL PROMISSOR E SEU USO CLÍNICO.
As notícias estão colocadas em
ordem de data. Se você quiser procurar as últimas notícias por assunto clique
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Este ano eu inclui neste site muitas
pesquisas com células tronco, terapia gênica, medicamentos, etc. Analisando
retrospectivamente estas pesquisas eu selecionei as dez mais promissoras linhas
de pesquisa em tratamento medicamentoso da distrofia muscular de Duchenne. Em
minha opinião o tratamento farmacológico é o que pode promover resultados mais
imediatos no tratamento da doença até que um tratamento definitivo seja
encontrado. Inclui também as pesquisas com suplementos, as pesquisas com os
corticóides e as pesquisas para tratamento das manifestações cardíacas da
doença. Uma analise mais detalhada desta lista, que é meramente uma opinião
pessoal, mostrará que a maioria das pesquisas com drogas estão sendo feitas fora
dos Estados Unidos, em especial na Itália e Austrália.
Noruega - Tid for Livet que poderia
ser traduzido como Tempo para a Vida é o nome da entidade norueguesa criada por
Berit Sofie Segtnan e Vegard Wollan, pais de portadores de distrofia muscular de
Duchenne. Esta entidade irá arrecadar fundos para pesquisas para tratamento da
distrofia muscular de Duchenne. O diferencial desta entidade é que 100% do
dinheiro arrecadado será empregado em pesquisas que possam trazer resultados em
curto espaço de tempo, em especial para esta geração de pacientes. Os projetos a
serem financiados serão analisados por um comitê de pesquisadores e a verba só
será liberada para projetos que realmente atendam aos objetivos do Tid for Livet.
Eu recebi o convite e aceitei participar do Comitê científico que irá analisar
os projetos a serem financiados.
Alemanha - o Dr Guenter Scheuerbrandt
é um bioquímico aposentado que prepara resumos das pesquisas mais recentes,
procurando explicá-las do modo mais simples possível. Este relatório inclui as
últimas pesquisas do ano, mas no momento ele só foi publicado em inglês.
França - os pesquisadores utilizaram
camundongos com deficiência em alfa-sarcoglican (com defeito semelhante a uma
forma de distrofia muscular tipo cintura). Estes animais receberam vetor viral
com o gene alfa-sarcoglican. Os animais tratados apresentaram melhora da força
muscular e redução das alterações musculares, demonstrando que esta forma de
tratamento pode ser útil no tratamento das distrofias tipo cintura.
USA - neste estudo realizado os
autores injetaram vírus contendo o gene da distrofina no músculo de cães (dois
tipos de vírus); ao contrário do que os autores observaram em camundongos os
cães apresentaram uma reação imunológica a injeção do vírus. Se estes resultados
se confirmarem em outros estudos esta modalidade de tratamento precisará
obrigatoriamente ser acompanhada de drogas que reduzem a imunidade.
Itália - o mesmo grupo italiano que
descreveu bons resultados com células tronco em camundongos e cães realizou esta
pesquisa associando uma droga nova com a terapai com células tronco. A droga
nova é chamada de HCT 1026, um anti-inflaamatório derivado do flurbiproen e que
libera óxido nítrico. É auma droga segura com poucos efeitos colaterais paara o
estômago e tolerada para tratamento a longo prazo. A droga foi administrada por
um ano a camundongos, em dois modelos de distrofia, camundongo mdx, sem
distrofina, e o camundongo sem a proteína alfa sarcoglican. Houve melhora das
alterações dos músculos, dos níveis de CK e da fadiga muscular com retardo da
evolução da doença. os resultados nos camundongos foram melhores que os obtidos
com corticóides. Os camundongos tratados com HCT 1026 e que receberam células
tronco tiveram quatro vezes mais células tronco mugrando para os músculos. Este
tratamento experimental com HCT 1026 demonstrou ser muito eficiente, com
resultados positivos a longo prazo. O resumo do artigo e as informações
adicionais, em inglês, podem ser lido abaixo:
(IN
PRESS: PNAS 2007, 104(1):264-9) Nitric oxide release combined
with nonsteroidal antiinflammatory activity prevents muscular dystrophy
pathology and enhances stem cell therapy
Silvia Brunelli, Clara Sciorati, Giuseppe D’Antona, Anna
Innocenzi, Diego Covarello, Beatriz G. Galvez, Cristiana Perrotta, Angela
Monopoli, Francesca Sanvito, Roberto Bottinelli, Ennio Ongini, Giulio Cossu and
Emilio Clementi - Italy
Duchenne muscular dystrophy is a relatively common disease that
affects skeletal muscle, leading to progressive paralysis and death. There is
currently no resolutive therapy. We have developed a treatment in which we
combined the effects of nitric oxide with nonsteroidal antiinflammatory activity
by using HCT 1026, a nitric oxide-releasing derivative of flurbiprofen. Here, we
report the results of long-term (1-year) oral treatment with HCT 1026 of two
murine models for limb girdle and Duchenne muscular dystrophies (alpha-sarcoglycan-null
and mdx mice). In both models, HCT 1026 significantly ameliorated the
morphological, biochemical, and functional phenotype in the absence of secondary
effects, efficiently slowing down disease progression. HCT 1026 acted by
reducing inflammation, preventing muscle damage, and preserving the number and
function of satellite cells. HCT 1026 was significantly more effective than the
corticosteroid prednisolone, which was analyzed in parallel. As an additional
beneficial effect, HCT 1026 enhanced the therapeutic efficacy of arterially
delivered donor stem cells, by increasing 4-fold their ability to migrate and
reconstitute muscle fibers. The therapeutic strategy we propose is not selective
for a subset of mutations; it provides ground for immediate clinical
experimentation with HCT 1026 alone, which is approved for use in humans; and it
sets the stage for combined therapies with donor or autologous, genetically
corrected stem cells.
ADDITIONAL INFORMATIONS:
"HCT 1026, a derivative of flurbiprofen, one of the most
potent nonsteroidal antiinflammatory drugs, that releases NO and does not
have the severe side effects of corticosteroids. Of importance for an
immediate testing in the clinic is the fact that HCT 1026 is safe at the
gastrointestinal level, and it has been approved for use in humans;
it is effective on oral administration, and it is thus suited for long-term
treatment."
"Two decades after the identification of the molecular defect
responsible for Duchenne muscular dystrophy, there are still no effective cures
for the disease. The failure of all previous pharmacological treatments has left
corticosteroids as the only available drug treatment. Therapy with
corticosteroids, despite current attempts to ameliorate the protocols of
administration, is still of limited clinical benefits, and it is accompanied by
severe side effects. The treatment we tested here meets several criteria for an
effective therapy, including the ability to block or at least significantly
delay the progress of the disease, produce little or no side toxicity, be
cost-effective, and, eventually, resolve the underlying genetic defect. In
particular, the administration of HCT 1026 was sufficient on its own to delay
significantly and persistently the progression of muscular dystrophy in two
different models relevant to muscular dystrophy in humans. The drug was
effective in correcting biochemical and morphological alterations and in
limiting inflammation. Most importantly, the drug increased muscle strength and
significantly increased the ability of animals to perform on different motility
tests. This functional amelioration was persistent after 12 months of treatment,
when disease in untreated animal was severe, clearly demonstrating the efficacy
of the treatment in slowing
disease progression. Long-term beneficial effects have not been reported for any
of the experimental treatments of muscular dystrophy investigated so far."
USA - este estudo procura determinar
as alterações de comportamento de meninos com distrofia muscular tentando
estabelecer a causa destas alterações, se decorrentes da doença crônica com
limitação física ou se esta alteração de comportamento poderia se dever ao
defeito genético. O estudo demonstrou que os meninos com distrofia muscular de
Duchenne tem significantemente mais alterações de comportamento do que seus
irmãos e de portadores de paralisia cerebral, indicando que em parte a ausência
de distrofina possa estar envolvida nesta alteração.
São Paulo - uma das formas promissoras
para tratamento da distrofia muscular é a utilização da células tronco. Um dos
problemas ainda não solucionados é como fazer as células tronco se diferenciar
no tecido que precisamos, no caso músculos. Nesta pesquisa realizada pela
equipe da Dra. Mayana Zatz as células tronco cultivadas em laboratório puderam
se diferenciar em músculos e produzir distrofina após serem implantadas em
camundongos com distrofia muscular e novamente cultivadas em laboratório. Isto
demonstra mais uma vez que existem em nosso organismo citocinas que podem
orientar a diferenciação das células tronco. A identificação clara destas
citocinas permitirá que as células tronco possam ser utilizadas no tratamento
das distrofias musculares.
São Paulo -
Infelizmente o conhecimento sobre distrofias musculares é muito precário, em
especial nos atendimentos de emergência nos pronto-socorros,
pronto-atendimentos, UTIs, etc.
Estas informações que foram resumidas nesta página tem o objetivo fornecer
informações indispensáveis para um bom atendimento em situações de emergência.
Itália -
esta pesquisa é do mesmo grupo que
recentemente demonstrou em cães bons resultados com o uso de mesangioblastos
para tratamento da distrofia muscular. Neste estudo em camundongos os
mesangioblastos foram tratados previamente, antes da injeção, com doadores de
óxido nítrico. Estas células tratadas foram mais eficientes para tratamento da
distrofia muscular do que as células não tratadas. O resumo em inglês desta
pesquisa pode ser lido abaixo:
(IN
PRESS: Journal of Cell Science 2006; 119: 5114-5123)
Ex vivo treatment with nitric oxide increases
mesoangioblast therapeutic efficacy in muscular dystrophy
Clara Sciorati,
Beatriz G. Galvez, Silvia Brunelli, Enrico
Tagliafico, Stefano Ferrari, Giulio Cossuand
Emilio Clementi - Italy
Muscular dystrophies are characterized by primary wasting
of skeletal muscle for which no satisfactory therapy is available.
Studies in animal models have shown that stem cell-based therapies
may improve the outcome of the disease, and that mesoangioblasts
are promising stem cells in this respect. The efficacy of mesoangioblasts
in yielding extensive muscle repair is, however, still limited.
We found that mesoangioblasts treated with nitric oxide (NO) donors
and injected intra-arterially in
-sarcoglycan-null
dystrophic mice have a significantly enhanced ability to migrate to
dystrophic muscles, to resist their apoptogenic environment and
engraft into them, yielding a significant recovery of
-sarcolgycan
expression. In vitro NO-treated mesoangioblasts displayed an enhanced
chemotactic response to myotubes, cytokines and growth factors
generated by the dystrophic muscle. In addition, they displayed an
increased ability to fuse with myotubes and differentiating myoblasts
and to survive when exposed to cytotoxic stimuli similar to
those present in the dystrophic muscle. All the effects of NO were
cyclic GMP-dependent since they were mimicked by treatment with the
membrane permeant cyclic-GMP analogue 8-bromo-cGMP and prevented by
inhibiting guanylate cyclase. We conclude that NO donors exert
multiple beneficial effects on mesoangioblasts that may be used to
increase their efficacy in cell therapy of muscular dystrophies.
Itália - ácidos graxos alfa 3
poliinsaturados reduzem o risco de doença isquêmica cardíaca mas não haviam sido
testados em doença genética cardíaca. Neste estudo o ácido alfa linolênico foi
administrado a hamsters com distrofia muscular por deficiência de delta
sarcoglicans. Houve redução das alterações patológicas do músculo cardíaco e
aumento da sobrevida destes animais. Isto demonstra que o ácido alfa linolênico
pode retardar as alterações cardíacas nas distrofias musculares. O resumo do
artigo em inglês está abaixo:
Alpha-Linolenic Acid-Enriched Diet
Prevents Myocardial Damage and Expands Longevity in Cardiomyopathic Hamsters
Roberta Fiaccavento, Felicia Carotenuto,Marilena Minieri, Laura
Masuelli, Alba Vecchini, Roberto Bei, Andrea Modesti, Luciano Binaglia, Angelo
Fusco, Aldo Bertoli, Giancarlo Forte, Luciana Carosella, and Paolo Di Nardo - Italy
(Am J Pathol 2006, 169:1913–1924)
Randomized clinical trials have demonstrated that the increased
intake of alpha-3 polyunsaturated fatty acids significantly reduces the risk of
ischemic cardiovascular disease, but no investigations have been performed in
hereditary cardiomyopathies with diffusely damaged myocardium. In the present
study, -delta-sarcoglycan- null cardiomyopathic hamsters were fed from weaning
to death with an alpha
-linolenic
acid (ALA)-enriched versus standard diet. Results demonstrated a great
accumulation of ALA and eicosapentaenoic acid and an increased eicosapentaenoic/arachidonic
acid ratio in cardiomyopathic hamster hearts, correlating with the preservation
of myocardial structure and function. In fact, ALA administration preserved
plasmalemma and mitochondrial membrane integrity, thus maintaining proper cell/extracellular
matrix contacts and signaling, as well as a normal gene expression profile (myosin
heavy chain isoforms, atrial natriuretic peptide, transforming growth
factor-beta1) and a limited extension of fibrotic areas within ALA-fed
cardiomyopathic hearts. Consequently, hemodynamic indexes were safeguarded, and
more than 60% of ALA-fed animals were still alive (mean survival time, 293+141.8
days) when all those fed with standard diet were deceased
(mean
survival time, 175.9 + 56
days). Therefore, the clinically evident beneficial effects of alpha-3
polyunsaturated fatty acids are mainly related to preservation of myocardium
structure and function and the attenuation of myocardial fibrosis.
Inglaterra - o uso da ventilação não
invasiva em portadores de doenças neuromusculares, acompanhado de outros
cuidados como o auxílio a tosse, tem modificado a evolução destas doenças
nas últimas duas décadas. Neste artigo os autores revisam os cuidados
respiratórios dos pacientes com doenças neuromusculares. Aqui no Brasil o uso de
ventilação não invasiva é garantido aos portadores de distrofia muscular por uma
portaria do Ministério da Saúde que não tem sido respeitada em muitas cidades e
estados. O resumo do artigo em inglês pode ser lido abaixo:
(IN
PRESS: Chest 2006; 130:1879-1886) Recent
Advances in Respiratory Care for Neuromuscular Disease
Anita K. Simonds - UK
The impact of ventilatory support on the natural history of
neuromuscular disease (NMD) has become clearer over the last 2 decades as
techniques have been more widely applied. Noninvasive ventilation (NIV) allows
some patients with nonprogressive pathology to live to nearly normal life
expectancy, extends survival by many years in patients with other conditions (eg,
Duchenne muscular dystrophy), and in those patients with rapidly deteriorating
disease (eg, amyotrophic lateral sclerosis) survival may be increased,
but symptoms can be palliated even if mortality is not reduced. A growing number
of children with NMD are surviving to adulthood with the aid of ventilatory
support. The combination of NIV with cough-assist techniques decreases pulmonary
morbidity and hospital admissions. Trials have confirmed that NIV works in part
by enhancing chemosensitivity, and in patients with many different neuromuscular
conditions the most effective time to introduce NIV is when symptomatic
sleep-disordered breathing develops.
Canadá - este grupo de pesquisas
continua pesquisando o uso de mioblastos para tratamento da distrofia muscular
de Duchenne; neste relato eles acompanharam um paciente de 26 anos que recebeu
em diversos músculos injeções de grandes volumes de mioblastos acompanhado do
uso de tacrolimus como imunossupressor. Não houve complicações do procedimento.
No acompaanhamento a longo prazo houve expressão significativa da distrofina nos
locais de aplicação. Nos locais em que a injeção não tinha mioblastos não houve
expressão da distrofina. Este tratamento que já foi usado há muitos anos e
sem sucesso está sendo aperfeiçoado por este grupo de pesquisadores.
São Paulo - "Coordenadora do Centro de Estudos do
Genoma Humano da Universidade de São Paulo (USP), um dos Cepids (Centros de
Pesquisa, Inovação e Difusão) financiados pela FAPESP, a geneticista Mayana Zatz
estuda há mais de duas décadas a biologia molecular das doenças neuromusculares,
em especial da distrofia de Duchenne, que atinge um em cada 2 mil nascidos
vivos. Nesta entrevista, Mayana, que também é fundadora e diretora presidente da
Associação Brasileira de Distrofia Muscular, comenta os resultados animadores da
tentativa de terapia
celular relatada na revista Nature pelo grupo italiano e fala dos
experimentos, também com células-tronco adultas, que seu grupo conduz na USP com
cachorros que sofrem de distrofia.
Como a senhora analisa os efeitos dos tratamentos
propostos no artigo da Nature?
Embora ainda modestos, os resultados sugerem que o tratamento da distrofia de
Duchenne, ou de outras formas de distrofia, por meio do transplante de
células-tronco adultas heterólogas, obtidas de um doador sadio, poderá ser
possível. A ocorrência nos cães de uma reação imunológica modesta (ou seja, a
rejeição ao material biológico externo transplantado não foi violenta) indica
que talvez não seja necessário manter o sistema imunológico dos animais
deprimido durante toda a sua vida. Parece ser possível recorrer à
imunossupressão de forma leve e apenas temporária. Isso é um aspecto positivo
dessa abordagem. O trabalho publicado reforça a idéia de que estamos no caminho
certo e que talvez experiências com humanos possam ser realizadas antes do
esperado. É, sem dúvida, uma luz muito importante no fim do túnel!
No experimento dos italianos, o transplante de
células-troncos adultas dos próprios animais doentes, só que modificadas por um
tipo de terapia gênica, não deu os mesmos resultados que o uso de células
heterólogas, de doadores sadios. A senhora acredita mais na viabilidade dessa
segunda abordagem?
Pessoalmente, acho que o transplante heterólogo vai ser melhor. Além de ser mais
fácil, vai permitir que se trate todas os tipos de distrofia e não só a de
Duchenne. No caso do transplante autólogo, que é uma combinação de terapia
gênica e terapia celular, não houve melhora clínica e os animais tratados
perderam progressivamente a capacidade para andar. Como o gene da distrofina, é
gigantesco – tem mais de 2 milhões de pares de bases – os pesquisadores
italianos inseriram nos mesangioblastos (um tipo de célula-tronco) um micro-gene
da distrofina no qual são mantidas as partes fundamentais para que ele continue
funcional. Mas essa abordagem, além de ser mais difícil de ser executada, não
deu bons resultados.
A senhora acha que os resultados do estudo
italiano são os mais promissores até agora obtidos por grupos de pesquisa que
trabalham com distrofia muscular?
Diria que sim, porque o experimento deles é o mais próximo do que poderemos
fazer com seres humanos.
Existem pesquisas semelhantes às dos italianos
sendo realizadas no Brasil?
Nosso grupo, no Centro de Estudos do Genoma Humano (um dos dez Cepids
financiados pela FAPESP), também tem trabalhado com cães da raça golden
retriever com distrofia em colaboração com o grupo da Dra.Maria Angélica
Miglino, da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da USP e com os
doutores Irina Kerkis e Alexandre Kerkis, do Instituto Butantan. No momento,
estamos submetendo 8 cães com distrofia a tratamentos com diferentes tipos de
células-tronco e mantemos 7 cães doentes como grupo de controle, sem receber
nenhum tipo de terapia. Alguns dos nossos animais também receberam
imunossupressão leve e por pouco tempo. Outros não receberam nenhuma
imunossupressão e não tiveram reação. Isso é muito positivo. Diferentemente dos
italianos, não pretendemos sacrificar nenhum animal. Ao contrário, queremos que
eles vivam muito. Portanto, nossa experiência pessoal permite uma análise
profunda do trabalho dos italianos. Alguns aspectos do estudo deles nos chamaram
a atenção. O primeiro foi a caracterização dos cães com distrofia. De acordo com
a descrição publicada na Nature, os cães italianos morrem geralmente
no primeiro ano de vida e perdem quase completamente a mobilidade e a capacidade
para andar. Isso, no entanto, não aconteceu com nenhum dos oito machos de nosso
canil, algo surpreendente porque todos eles possuem a mesma mutação.
As manifestações clínicas da distrofia nos seus
cães diferem muito das relatadas pelo grupo da Itália?
Nos nossos cães, a distrofia apresenta uma grande variabilidade clínica: alguns
animais afetados pela doença morrem nos primeiros dias ou semanas de vida
enquanto outros podem sobreviver alguns anos e serem pouco afetados. Temos dois
machos que, apesar de portadores da mutação, são tão pouco afetados clinicamente
que recentemente puderam se tornar pais. cruzaram naturalmente com as fêmeas.
Diferentemente do grupo italiano, nenhum dos machos afetados de nosso canil que
chegou à idade adulta perdeu a capacidade de andar. Essa grande variabilidade
clínica torna difícil avaliar os efeitos reais de um tratamento. Será que os
animais estão melhores porque foram tratados ou porque existem outros genes ou
fatores naturais que os protegem dos efeitos deletérios da mutação?
Seu grupo já publicou algum trabalho com os
resultados dos experimentos com cães?
Ainda não publicamos nada, mas só trabalhamos com células heterólogas, de
doadores sadios. Estamos usando outros tipos de células-tronco adultas,
principalmente as mesenquimais, um tipo de célula-tronco que retiramos do cordão
umbilical e também de outros tecidos. Mas há algumas questões para as quais
ainda não temos resposta. Por exemplo, ninguém sabe quantos transplantes de
células-tronco serão necessários para obter algum efeito. Em nosso primeiro
experimento, demos uma dose única para ver o que acontece, mas ainda estamos
analisando os resultados. Também não sabemos qual é a melhor via de injeção nem
qual deve ser o intervalo entre as doses. Outro ponto em aberto é quando
devemos começar o tratamento.
É possível avaliar se estamos a anos ou décadas de
um tratamento efetivo para as distrofias?
Acho que estamos a anos, talvez menos tempo do que se imagina. De qualquer
modo, vai ser importante acompanhar esses cães a longo prazo."
Australia - formoterol é uma droga
utilizada rotineiramente no tratamento da asma; utilizada em baixas doses em
camundongos causa hipertrofia muscular. Neste estudo doses baixas de formoterol
foram adminstradas a camundongos com distrofia muscular. Os camundongos foram
tratados por 10 semanas. Os animais apresentaram aumento da massa muscular; não
houve aumento da fadiga muscular. Os resultados observaram demonstraram que o
formoterol tem uma ação anabólica que poderia ser útil nos pacientes com
distrofia muscular.
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