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Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte.....Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte...Os textos não assinados são de autoria de David Feder

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PTC inicia a fase 2 da droga PTC124 na distrofia muscular de Duchenne (28/01/06)

USA - a droga PTC124 demonstrou em animais a capacidade de corrigir a mutação de ponto que é observada em 15% dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Nesta semana os primeiros pacientes com a doença iniciaram o tratamento com a droga. É um estudo limitado de pacientes, a maioria dos Estados Unidos que testarão a droga. Resultados estão sendo esperados para o final do ano.

Aumento da utrofina para tratamento da distrofia muscular de Duchenne e Becker: quão perto estamos? (28/01/06)

Canadá - completando a notícia anterior este artigo faz uma revisão do as possibilidades de aumentar a utrofina e diminuir os sintomas da distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Trends in Molecular Medicine, 2006) Utrophin upregulation for treating Duchenne or Becker muscular dystrophy: how close are we?

Pedro Miura and Bernard J. Jasmin - Canada

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe muscle-wasting disorder for which there is currently no effective treatment. This disorder is caused by mutations or deletions in the gene encoding dystrophin that prevent expression of dystrophin at the sarcolemma. A promising pharmacological treatment for DMD aims to increase levels of utrophin, a homolog of dystrophin, in muscle fibers of affected patients to compensate for the absence of dystrophin. Here, we review recent developments in our understanding of the regulatory pathways that govern utrophin expression, and highlight studies that have used activators of these pathways to alleviate the dystrophic symptoms in DMD animal models. The results of these preclinical studies are promising and bring us closer to implementing appropriate utrophin-based drug therapies for DMD patients.

Terapia gênica com sucesso em células musculares com distrofia muscular (28/01/06)

Holanda e Suiça - este grupo de pesquisadores criou um novo vírus para transportar o gene da distrofina. Este vírus em contato com células musculares de Duchenne em tubos de ensaio promoveu uma robusta produção de distrofina. Este estudo deverá ser realizado antes em laboratório para se analisar se o resultado será semelhante. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Molecular Therapy, 2006) Transduction of Myogenic Cells by Retargeted Dual High-Capacity Hybrid Viral Vectors: Robust Dystrophin Synthesis in Duchenne Muscular Dystrophy Muscle Cells

Manuel A. F. V. Goncalves, Maarten Holkers, Christophe Cudre-Mauroux, Gijsbert P. van Nierop, Shoshan Knaa¨n-Shanzer, Ietje van der Velde, Dinko Valerio, and Antoine A. F. de Vries -The Netherlands and Switzerland

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is caused by mutations in the dystrophin gene (DMD), making it amenable to gene- or cell-based therapies. Another possible treatment entails the combination of both principles by transplantation of autologous myogenic cells after their genetic complementation. This approach requires efficient and stable transduction of these cells with recombinant DMD. Recently, we generated a dual high-capacity (hc) adenovirus (Ad)–adeno-associated virus (AAV) hybrid vector (HV) that can deliver two full-length dystrophin-encoding modules into target cells. We showed that HV transduction of human cells containing AAV Rep proteins leads to the insertion of foreign DNA into the AAVS1 locus. Here, we improved HV entry into muscle cells from DMD patients. After having verified that these cells barely express the coxsackie B virus and Ad receptor (CAR), which constitutes the attachment molecule for Ad serotype 5 (Ad5) fibers, we equipped dual hcAd/ AAV HV particles with Ad serotype 50 fiber domains to achieve CAR-independent uptake. These retargeted vectors complemented much more efficiently the genetic defect of dystrophin-defective myoblasts and myotubes than their isogenic counterparts with conventional Ad5 fibers. Importantly, the accumulation of B-dystroglycan along the membranes of vector-treated DMD myotubes indicated proper assembly of dystrophin-associated glycoprotein complexes.

Empresa divulga droga promissora para tratamento da distrofia muscular de Duchenne (24/01/06)

USA - a empresa VASTox divulgou hoje que identificou algumas pequenas moléculas com capacidade de aumentar a produção de utrofina. A utrofina é uma proteína da célula que pode substituir as funções da distrofina, a proteína defeituosa da distrofia muscular de Duchenne. A empresa irá selecionar dentre estas moléculas a que tem melhor capacidade e menos efeitos colaterais para iniciar testes em 2007.

Ceptor pede autorização ao FDA para iniciar estudos clínicos com Myodur em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (22/01/06)

USA - a empresa de biotecnologia Ceptor solicitou autorização ao FDA para iniciar os estudos clínicos com o Myodur em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. A droga é um inibidor da calpaína e demonstrou bons resultados em estudos experimentais em camundongos. os estudos clínicos deverão começar em abril de 2006.

Fator de crescimento dos fibroblastos melhoram os resultados da terapia gênica (21/01/06)

USA - inúmeros estudos prévios com terapia gênica demonstraram pequena expressão do gene nas células musculares. Neste estudo a colocação do fator de crescimento dos fibroblastos no vetor viral aumentou a capacidade de expressão do gene (seis vezes maior). Portanto este fator pode ser útil como auxiliar de formas de terapia gênica para tratamento de distrofias musculares.

Fator de Crescimento do Nervo aumenta a capacidade de regeneração das células tronco em camundongos com distrofia muscular (21/01/06)

USA - os autores deste estudo demonstram que o fator de crescimento do nervo aumenta a capacidade de regeneração dos músculos promovida pelas células tronco adultas de origem muscular. Estas células originárias dos músculos são promissoras para o tratamento das distrofias e os fatores que aumentam a capacidade de regeneração destas células são muito importantes.

Teste permite identificar pacientes e portadores de uma forma de distrofia muscular congênita (21/01/06)

USA - existe uma forma de distrofia muscular congênita denominada músculo-olho-cérebro. Neste estudo os pesquisadores identificaram uma proteína a acetylglucosaminyltransferase 1 nos fibroblastos e linfoblastos; esta enzima tem sua atividade reduzida em fibroblastos e linfoblastos de pacientes com distrofia músculo-olho-cérebro e nos portadores do gene defeituoso. O resumo do trabalho, em inglês, que será publicado em breve na revista Neuromuscular Disorders pode ser lido abaixo:

Carriers and patients with muscle–eye–brain disease can be rapidly diagnosed by enzymatic analysis of fibroblasts and lymphoblasts

Jiri Vajsar, Wenli Zhang, William B. Dobyns, Doug Biggar, Kenton R. Holden e, Cynthia Hawkins, Peter Ray, Ann H. Olney, Catherine M. Burson, Anand K. Srivastava, Harry Schachter

Abstract

We report a new fibroblast and lymphoblast based protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 enzymatic assay, which allows rapid and accurate diagnosis of carriers and patients with muscle–eye–brain type of congenital muscular dystrophy. Seven patients with genetically confirmed muscle–eye–brain disease were assayed for protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 enzyme activity. In three patients and their heterozygous parents, the assays were done on EBV-transformed lymphoblasts, in another three patients they were done on cultured fibroblasts and in the last patient on both fibroblasts and lymphoblasts. Cultured fibroblasts and lymphoblasts from the muscle–eye–brain patients showed a highly significant decrease in protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 activity relative to controls. The residual protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 level in fibroblasts (average 0.11 nmoles/h per mg) was about 13% of normal controls. The ratio of protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 activity to the activity of a glycosyltransferase control (N-acetylglucosaminyltransferase 1; GnT1) in fibroblasts was on average 0.006 in muscle–eye–brain patients and 0.045 in controls. The average residual protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1 level in lymphoblasts was 15% of normal controls. The average ratio of protein O-mannosyl b-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase 1/GnT1 activity was 0.007 in muscle–eye–brain patients, 0.026 in heterozygous carriers and 0.046 in normal controls. Assay of protein O-mannosyl b-1,2-Nacetylglucosaminyltransferase 1 activity in fibroblasts and lymphoblasts from muscle–eye–brain carriers and patients provides a rapid and relatively simple diagnostic test for this disease and could be used as a screening test in carriers and patients with complex congenital muscular dystrophy.

Associação entre distrofia muscular de Duchenne e autismo (21/01/06)

USA - os autores estudaram a prevalência de autismo entre portadores de distrofia muscular; encontraram 6 meninos com expectro de autismo entre 158 com distrofia de Duchenne; a prevalência é semelhante a da população geral e novos estudos devem ser feitos para identificar se há alguma relação entre autismo e distrofia muscular de Duchenne.

Chá verde aumenta a força muscular em camundongos com distrofia muscular (14/01/06)

Suiça - este artigo divulga uma pesquisa que já foi noticiada no site; os pesquisadores suiços demonstraram em camundongos que o uso de chá verde aumenta a força muscular. Não há uma explicação clara sobre o mecanismo de ação do chá verde apesar de se conhecer as propriedades anti-oxidantes deste chá.

Bloqueio do fator nuclear kappa beta aumenta a força muscular e reduz a degeneração em camundongos com distrofia muscular (14/01/06)

Itália - estudos prévios demonstraram que o fator nuclear kappa beta está envolvido com a degeneração muscular. Neste estudo em camundongos os pesquisadores inibiram este fator utilizando a droga pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC). Os animais tratados apresentaram aumento da força muscular e redução da degeneração dos músculos. O resumo do artigo que será publicado brevemente poderá ser lido, em inglês, abaixo:

(IN PRESS: Experimental Neurology,2006) Nuclear factor kappa-B blockade reduces skeletal muscle degeneration and enhances muscle function in Mdx mice

Sonia Messina, Alessandra Bitto, M'hammed Aguennouz, Letteria Minutoli, Maria C. Monici, Domenica Altavilla, Francesco Squadrito, Giuseppe Vita - Italy

Abstract

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a progressive muscle-wasting disease due to a mutation in the dystrophin gene and the consequential protein deficiency in muscle. How the lack of the sarcolemmal protein dystrophin gives rise to the final disease status is still not clear. Several evidences suggest a role of nuclear factor kappa-B (NF-κB), a pleiotropic transcription factor, in muscle degeneration and regeneration in DMD patients and mdx mice. We investigated the effects of NF-κB blocking by pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC), a well-known NF-κB inhibitor, on dystrophic process in mdx mice. Five-week-old mdx and wild-type mice received three times a week for 5 weeks either PDTC (50 mg/kg) or its vehicle. PDTC treatment: (i) increased forelimb strength (+20%; P < 0.05) and strength normalized to weight (+24%; P < 0.05) and a decreased fatigue percentage (−61%; P < 0.05) in mdx mice, (ii) blunted the augmented NF-κB nuclear binding activity and the enhanced TNF-α expression in dystrophic muscles (P < 0.01), (iii) at a quantitative morphological evaluation of extensor digitorum longus (EDL) and biceps muscles, increased area with normal fibers (P < 0.05, in EDL), reduced muscle necrosis (P < 0.05 in biceps; P < 0.01 in EDL), and enhanced muscle regeneration (P < 0.01, in biceps). Our data support the hypothesis that NF-κB contributes to the perpetuation of the dystrophic damage and show that its blockade produces beneficial effects on functional, biochemical, and morphological parameters

Nova método de avaliação cardíaca na distrofia muscular de Duchenne conseque prever precocemente as alterações cardíacas e prever os que desenvolverão miocardiopatia (07/01/06)

Inglaterra - alterações da função cardíaca são complicações de pacientes adolescentes e adultos com distrofia muscular de Duchenne; neste estudo, 48 pacientes em torno de 8 anos de idade foram acompanhados utilizando novas medidas da função cardíaca com aparelho semelhante ao ecocardiograma. A realização do exame periodicamente permitiu identificar precocemente as alterações cardíacas e prever os pacientes que apresentariam miocardiopatia. Até que este exame esteja disponível, a realização periódica de ecocardiograma, em especial após os 10 anos de idade é fundamental na distrofia muscular de Duchenne.

Nova forma de terapia gênica promove melhores resultados (07/01/06)

USA - um dos problemas relacionados ao sucesso da terapia gênica é a expressão do gene a longo prazo, isto é, o número de fibras que podem ser corrigidas com este tratamento. Este grupo de trabalho utilizou dois genes em camundongos para tentar corrigir a distrofia muscular; além do gene da distrofina foi utilizado um gene de uma enzima integrase tentando obter melhor sucesso na incorporação do gene da distrofina. O estudo mostrou que com estes dois genes a expressão da distrofina pode aumentar em 5 a 10 vezes o que melhoraria muito o resultado do tratamento.

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Aumento da expressão do gene BCL-2 reduz a entrada de cálcio e morte de fibras musculares com distrofia (07/01/06)

USA - a entrada de excesso de cálcio é uma das razões da degeneração das fibras musculares em portadores de distrofia. Neste estudo em animais a expressão aumentada do gene BCL-2 reduziu a entrada de cálcio e a degeneração das fibras musculares.

IGF-1 será testado em distrofia miotônica (07/01/06)

USA - a Insmed e a Escola de Medicina da Universidade de Rochester anunciaram esta semana que iniciarão pesquisas com o iPlex, um produto que libera IGF-1 lentamente na circulação sanguínea. Ele é aplicado por injeção subcutânea uma vez ao dia. Portadores desta forma de distrofia tem alteração do receptor da insulina e o Igf-1 pode corrigir este problema. Além do que o Igf-1 pode aumentar a força muscular como demonstrado em estudos experimentais.

Mexiletina é útil em distrofia miotônica (07/01/06)

Canadá - no Congresso sobre Distrofia Miotônica realizado no Canadá foi divulgado o resultado de uma pesquisa sobre o uso de mexiletina para tratamento de um sintoma da distrofia miotônica: a dificuldade de relaxar após um aperto de mão; o uso da droga 3 vezes ao dia na dose de 150 a 200 mg foi considerado eficiente. A mexiletina originariamente é utilizada para tratamento de arritmias cardíacas e portanto seu uso somente pode ser realizado com orientação e supervisão médica.

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