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França - na ausência de distrofina ocorre desestabilização da enzima oxido nítrico sintetase neuronal (nNOS) com prejuízo da função muscular. A proteína CAPON regula a distribuição da nNOS, e pode compensar a ausência da distrofina, resultado observado no parasita Caenorhabditis elegans. Esta proteína nunca tinha sido identifica em músculos de mamíferos. Neste estudo a proteína CAPON foi identificada em músculos de camundongos normais e nos músculos de camundongos com distrofia muscular. Há aumento do CAPON da 1a a 3a semana. CAPON aumenta no músculo após o tratamento com L-arginina*, substrato do NOS. Os níveis de CAPON e utrofina aumentam no músculo de camundongos tratados com deflazacort* e L-arginina, conhecidos tratamentos para retardar a evolução da distrofia. A identificação da CAPON poderá facilitar o entendimento do papelo do nNOS nas alterações musculares da distrofia muscular e pode auxiliar na identificação de novos tratamentos para retardar a evolução da distrofia.
* L-arginina é um dos componentes de um produto americano chamado de Juven que tem sido utilizado no tratamento de pacientes com distrofia muscular e o deflazacort é um tipo de corticóide que também é utilizado para retardar a evolução da distrofia muscular de Duchenne.
França - arritmias cardíacas são raras em pacientes jovens com distrofia miotônica do tipo 1. Os autores encontraram neste estudo arritmias cardíacas em 11 pacientes com idade entre 10 e 18 anos. As taquiarritmias são mais frequentes do que as alterações do sistema de condução do coração. Como o exercício é desencadeante de arritmias os autores sugerem que testes cardiológicos ao esforço sejam realizados em jovens com distrofia miotônica do tipo 1.
São Paulo - pesquisa realizada na Universidade São Paulo demonstra que a creatina é capaz de reduzir a perda muscular quando administrada antes da imobilização e durante todo o experimento em camundongos. Os animais foram divididos em 3 grupos: os que não receberam a creatina apresentaram perda de 34% da massa muscular; os que receberam a creatina durante a imobilização tiveram perda de massa muscular semelhante; os que receberam creatina tiveram perda de 20% da massa muscular. Não foram relatados efeitos adversos nos animais.
O resumo do artigo em inglês segue a seguir:
(Clinicial Nutrition, 2004; 23:1176-1183) Deleteriuos effects of immobilization upon rat skeletal muscle: role of creatine supplementation NEW
M.S. Aoki, W.P. Lima, E.H. Miyabara, C.H.A. Gouveia, A.S. Moriscot - Brazil
Summary Aim: The aim of the study was to investigate the impact of creatine feeding (5 g kg1 body weight day1) upon the deleterious adaptations in skeletal muscle induced by immobilization. Methods: Male Wistar rats were submitted to hind limb immobilization together with three dietary manipulations: control, supplemented with creatine for 7 days (along with immobilization) and supplemented with creatine for 14 days (7 days before immobilization and together with immobilization). Muscle weight (wet/dry) was determined in the soleus (SOL) and gastrocnemius (GAS). The analysis of lean mass was performed by DEXA and myosin heavy chain (MHC) distribution by SDSPAGE. Results: After 14 days of creatine loading, immobilized SOL and GAS total creatine content were increased by 25% and 18%, respectively. Regardless of dietary manipulation, the immobilization protocol induced a decrease in the weight of SOL and GAS (Po0.001). However, creatine feeding for 14 days minimized mass loss in the SOL and GAS (Po0.05). Our findings also indicate that creatine supplementation maximizes the expected slow-to-fast MHC shift driven by immobilization (Po0.05). Conclusions: Previous creatine supplementation attenuates muscle wasting induced by immobilization. This effect is associated with the increment of intramuscular creatine content.
ACADIM realizará ato público em favor do uso das células tronco embrionárias no Brasil (22/11/04)
Rio de Janeiro - no dia 26/11/2004 das 12:00 às 14:00hrs, no Rio de Janeiro, no Largo da Carioca em frente ao metrô a ACADIM estará realizando um ato-público a favor do uso das células tronco embrionárias no Brasil. Este ato pretende sensibilizar a população e os deputados federais que em breve estarão votando a lei da Biosegurança. É muito importante a divulgação e a presença de todos.
USA - alguns grupos no Japão, Austrália, Holanda e Inglaterra estão pesquisando o uso de oligonucleotídeos no tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Nesta forma de distrofia o gene é "consertado" e não substituido. Por causa da expectativa criada com esta terapia o Comite Europeu de Doenças Neuromusculares publicou uma série de perguntas e respostas sobre este tratamento. As informações mais importantes são:
a) esta forma de terapia não é a cura da doença; com ela a distrofia de Duchenne é "transformada" em uma distrofia de Becker com redução da progressão da doença.
b) um dos pontos mais negativos é que serão realizados previamente estudos em seres humanos para testar a segurança do método. O problema é que estes estudos demorarão cerca de 2 a 4 anos, o que é um tempo muito grande para portadores de distrofia muscular.
c) que os críterios de seleção levarão em conta o tipo de alteração genética, a idade, e inúmeros outros critérios.
É bastante complicado explicar como funcionarão os oligonucleotídeos mas as explicações deste texto são bem mais simples do que os textos médicos. Assim que for possível tentarei traduzí-las para o português.
O uso do mivacurônio em crianças com distrofia muscular de Duchenne (20/11/04)
Alemanha - pacientes com distrofia muscular apresentam maior risco de complicações em anestesia. este trabalho foi apresentado no Congresso Anual da Sociedade Americana de Anestesiologia. Neste trabalho os autores estudaram a droga mivacurônio em crianças com distrofia muscular de Duchenne. Os resultados demonstraram que os pacientes com Duchenne são mais sensíveis ao efeito do mivacurônio e demoram mais para se recuperar da anestesia. os autores concluem que o uso desta droga na distrofia muscular de Duchenne traz risco maior e seu uso deve ser monitorizado de perto.
No mesmo Congresso foi apresentado um trabalho com o uso da droga cisatracurônio na distrofia muscular oculofaríngea. Não houve diferença na recuperação dos pacientes que receberam esta droga, podendo haver somente uma demora maior para o ínicio de ação. O resumo dos artigos em inglês segue a seguir:
1) Mivacurium in Children with Duchenne’s Muscular Dystrophy: A Comparison of Onset and Duration of Neuromuscular Block with Children without Neuromuscular Diseases
Joachim Schmidt, Tino Munster, Stefanie Wick, Hubert J. Schmitt - Germany
Introduction: Duchenne’s muscular dystrophy (DMD), an x-linked recessive disorder, is the most common myopathy seen in the pediatric population. Children afflicted with this disease may require anesthesia for muscle biopsy or orthopedic surgery. Of primary concern in children with this disorder is the choice of the neuromuscular blocking agent. Pharmacodynamic data of non-depolarising neuromuscular blocking agents are scarce 1, 2. Succinylcholine is not recommended due to its adverse side effects. Investigation in DMD children with advanced disease state showed prolonged recovery after a standard dosage of rocuronium 2. The aim of this study was to compare the response to 0,2 mg/kg mivacurium in children with DMD and children without neuromuscular diseases (control-group).
Discussion: The results of the present study demonstrate that the recovery of neuromuscular block following a standard dosage of 0,2 mg/kg mivacurium is significantly prolonged in children with DMD compared to controls. Our results confirm a retrospective study where an increased sensitivity to mivacurium in children with DMD was suggested 4. We therefore recommend the monitoring of the neuromuscular function if mivacurium is used in children with DMD.
2) Cisatracurium Pharmacodynamics in Patients with Oculopharyngeal Muscular Dystrophy
Marie-Josee Caron, Francois Girard, Dominique C. Girard, Daniel Boudreault, Bernard Brais,
- Canada
The pharmacodynamic of myorelaxants in
patients suffering from oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) has
never been studied. This study was designed to compare the pharmacodynamic
of cisatracurium in OPMD patients versus a control group.
40 patients were recruited: 20 OPMD patients requiring general anesthesia
for cricopharyngeal myotomy and 20 age-matched controls undergoing a similar
surgery. Anesthesia was standardized and both groups received a bolus of
cisatracurium 0.1 mg•kg-1. Onset time, time
to 10 % T1 recovery as well as the intervals 10-25% and 25-75% were
calculated for both groups. A subgroup analysis was performed with patients
with a severe form of OPMD.
Demographic and intraoperative data were similar. Onset time was
significantly longer in OPMD patients compared to the control group (4.6 +/-
1.5 vs 3.4 +/- 1.0 min, p=0.001). There was no difference in recuperation
times and indexes between the two groups and that, regardless of the
severity of the disease.
In conclusion, there was no difference in recuperation times for a
cisatracurium-induced neuromuscular blockade between OPMD patients and a
control group. A delayed onset of action of the drug is to be expected.
Terapia gênica dá resultado somente em camundongos jovens (20/11/04)
USA - neste estudo foram utilizados em camundongos com distrofia os vetores virais com microgene da distrofina. Os animais jovens apresentaram melhora com a terapia gênica, o que não foi observado em camundongos mais velhos. Os músculo analisados apresentaram melhora nos camundongos mais jovens com maior expressão da distrofina.
(In Press: Molecular Therapy, 2004) Adeno-Associated Virus-Mediated Microdystrophin Expression Protects Young mdx Muscle from Contraction-Induced Injury
Mingju Liu, Yongping Yue, Scott Q. Harper, Robert W. Grange, Jeffrey S. Chamberlain, and Dongsheng Duan - USA
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common inherited lethal muscle degenerative disease. Currently there is no cure. Highly abbreviated microdystrophin cDNAs were developed recently for adeno-associated virus (AAV)-mediated DMD gene therapy. Among these, a C-terminaltruncated DR4-R23/DC microgene (DR4/DC) has been considered as a very promising therapeutic candidate gene. In this study, we packaged a CMV.DR4/DC cassette in AAV-5 and evaluated the transduction and muscle contractile profiles in the extensor digitorum longus muscles of young (7- week-old) and adult (9-month-old) mdx mice. At ~3 months post-gene transfer, 50–60% of the total myofibers were transduced in young mdx muscle and the percentage of centrally nucleated myofibers was reduced from ~70% in untreated mdx muscle to ~22% in microdystrophin-treated muscle. Importantly, this level of transduction protected mdx muscle from eccentric contractioninduced damage. In contrast, adult mdx muscle was more resistant to AAV-5 transduction, as only ~30% of the myofibers were transduced at 3 months postinfection. This transduction yielded marginal protection against eccentric contraction-induced injury. The extent of central nucleation was also more difficult to reverse in adult mdx muscle (from ~83% in untreated to ~58% in treated). Finally, we determined that the DR4/DC microdystrophin did not significantly alter the expression pattern of the endogenous full-length dystrophin in normal muscle. Neither did it have any adverse effects on normal muscle morphology or contractility. Taken together, our results suggest that AAVmediated DR4/DC microdystrophin expression represents a promising approach to rescue muscular dystrophy in young mdx skeletal muscle.
Carta publicada no jornal "Estado de São Paulo" em favor das pesquisas com células tronco no Brasil (14/11/04)
São Paulo - no dia 7 de novembro foi publicada esta carta do meu filho, Leonardo Feder, no jornal. O texto publicado e a foto, que é do próprio Leonardo está a seguir:
"carta aberta à Igreja
“O movimento dos fiéis não era em favor da vida, mas em favor da morte”
Leonardo Feder
SÃO PAULO, SP
No dia 28 de outubro,um grupo de católicos se estabeleceu numa mesa aos pés da Igreja de São Judas Tadeu. Pediam para as pessoas assinarem um manifesto “a favor da vida” e contra o “aborto”. Mas esse “aborto” não se referia à extinção da vida humana quando implantada no útero. Era uma manifestação contra as células-tronco. Isso não era explicado ao público. As células-tronco são extraídas do embrião na fase do blastocisto, cinco dias após a fecundação. Poderiam, teoricamente, transformar-se em vários tipos de células e, num futuro, curar doenças como mal de Alzheimer e diabete. Nessa fase, o embrião é um amontoado de células e mede meio milímetro. Se alguém afirmar que esses embriões, sistematicamente jogados no lixo nas clínicas de fertilização, são vida, isso significa dizer que potencial de vida é vida. Assim, as pessoas que estão morrendo pela falta de tratamento com a promissora pesquisa com as células-tronco estarão perdendo muitas vidas, a própria e a dos filhos que poderiam ter. Portanto, mais seres morrerão se a pesquisa não for concluída rapidamente. O que esse grupo de católicos estava fazendo não era movimento em favor da vida, mas em favor da morte.
Resumos apresentados no 14o Encontro Anual da Sociedade Européia de Neurologia (14/11/04) - Espanha/junho de 2004
Espanha - realizou-se em junho de 2004 esta reunião de neurologistas europeus na qual foram apresentadas 4 pesquisas em distrofia muscular. Na primeira os autores descrevem a melhora da força e da fadiga muscular em camundongos com distrofia muscular utilizando duas drogas: a IRFI 042, antioxidante, e a PDTC, um inibidor da NF-kB, uma proteína que causa degeneração muscular. Na segunda os pesquisadores encontraram um pequeno resultado com o transplante de células da medula óssea em camundongos com distrofia muscular (baixa expressão da distrofina nos músculos). Na terceira pesquisa os autores encontraram déficits de linguagem em portadores de distrofia muscular de Duchenne (déficit em compressão de sintaxe e gramática, sem dificuldade de leitura). Na quarta pesquisa os autores discutem as causas de insuficiência respiratória na distrofia miotônica (apnéia do sono, fraqueza muscular). Os trabalhos como foram apresentados no Congresso podem ser lidos aqui:
S. Messina, P. Seminara, M. Aguennouz, M.C. Monici, H. Marini, F. Squadrito, G. Vita (Messina, I)
Previous studies provided evidences that generation of reactive oxygen species and activation of transcription factor NF-kB may play important roles in the pathogenesis of Duchenne muscular dystrophy. We tested whether IRFI 042, a vitamin E-like antioxidant, and PDTC, a NF-kB inhibitor, could have an effect on muscle weakness in mdx mice. We treated 48 5/6-week old mdx and wild type mice with intraperitoneal injections of PDTC (50 mg/kg), IRFI 042 (20 mg/kg), or vehicle, three times a week for five weeks. Data regarding weight, survival and forelimb strength and fatigue were collected. Motor performance measurements were carried out using a grip meter attached to a force transducer which measures peak force generated. Mdx mice treated with IRFI 042 or PDTC showed at the end of treatment a significantly higher forelimb strength than vehicle controls (IRFI 042: +53.6%, p<0.001; PDTC: +53.1%, p<0.05) as well as higher strength normalised to weight (IRFI 042: +57.8%, p<0.001; PDTC: +54%, p<0.05). Furthermore PDTC-treated mdx mice had significantly less fatigue than vehicle animals (-120%, p<0.004).
Our results suggest that PDTC and IRFI 042 might have a beneficial effect on weakness and fatigue in mdx mice. Further studies are needed to investigate the morphological and biochemical substrates of such encouraging preliminary results.
F. Chretien, P.A. Dreyfus, P. Caramelle, B. Chazaud, R.K. Gherardi (Créteil, F)
We have previously developed a murine model of bone marrow
(BM) transplantation from B6-TgGFP transgenic mice to normal irradiated B6 mice,
the cytoplasmic green fluorescent protein (GFP) being used as an unambiguous
marker of donor-derived cells in host muscle. Using this model we were able to
demonstrate that stem cell marker-expressing cells found in connective tissue
and myogenic precursor cells (satellite cells) may be derived from bone-marrow
in adulthood. To investigate the therapeutic potential of BM transplantation in
muscle diseases such as dystrophinopathies, we compared the results obtained in
C57Bl6 (B6) mice and mdx mice, a model for Duchenne muscular dystrophy in which
muscle regeneration is dramatically increased. In mdx muscle compared to B6
muscle, we observed numerous GFP+ mononucleated cells corresponding to
macrophages and numerous necrotic fibers filled by GFP+ macrophages and
myoblasts. The number of GFP+ satellite cells number was similar in mdx and B6
mice 6 months post transplantation. However, GFP+ muscle fibers were more
numerous in mdx mice. They were from month 1 post transplantation, a time point
showing no GFP+ fiber in B6 mice. Six months post transplantation, 4 fold more
GFP+ muscle fibers were found in mdx mice compared to B6 mice.
In contrast, dystrophin expression was only mildly increased (0,65% at month 6)
and colocalizations between GFP and dystrophin was rarely found on serial cross
sections. We conclude that the nuclear domain of dystrophin is probably much
shorter than that of GFP.
F. Civati, M. Guglieri, M.G. D' Angelo, A. Tavano, F. Fabbro, M.L. Lorusso, M. Sironi, A.C. Turconi, G.P. Comi, N. Bresolin (Bosisio Parini, San Vito, Milan, I)
Background: Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a fatal
recessive x-linked muscular disease caused by the absence of dystrophin.
Dystrophin isoforms are also expressed in the cerebral neocortex and in the
cerebellum. Cognitive impairment is described in 1/3 of DMD patients,
particularly in patients carrying deletions in the distal part of the gene.
Difficulties in verbal skills and reading abilities are more frequently
described in English speaking patients. According to the literature children
with DMD show linguistic deficits already in the early phases of language
development which mainly consist of poor expressive verbal abilities and
deficits in short-term memory. These observations suggest that in some cases
dystrophinopathy may be associated to language disorders. Preliminary results in
our group of Italian speaking children showed deficit in Grammatical and Syntax
Comprehension.
Aims of the study are:
1) to describe the language and reading ability in a group of italian DMD
children
2) to clarify the nature of the language and reading deficits
Patients: 13 children with DMD (mean age 8,3 years; standard deviation 1,7) were
diagnosed according to international standard criteria. Full Intelligence
Quotient(assessed using Wechsler Intelligence Scale) was >70.
Methods: Language and Reading abilities were determined through: “Test dello
sviluppo Morfosintattico”, Battery of standardized tests, Battery to evaluate
Dyslexia and Dysortography and Tasks of correctness and rapidity. To exclude
additional cognitive deficits we evaluated attention/executive functions domain
and memory and learning domain thought a Developmental Neuropsychological
Assessment (NEPSY particularly: Auditory attention and response set - Visual
attention - List learning - Memory for names).
Results: 8 patients out of 13 showed deficit in Syntax Comprehension. 7 patients
out of 13 manifested deficits in Grammatical Comprehension. No DMD patients (except
one) presented disabilities in reading. Most of the patients showed mild
attention and memory deficits.
Discussion: An early identification of the language and eventually attention/memory
difficulties, would be important for an early treatment, to support DMD children
in their learning course.
H. Takada, S. Kon (Namioka, JP)
Sleep apnoea and hypopnoea have been reported in myotonic dystrophy (MD),
but it is unclear whether those are simply attributable to respiratory
impairment as well as respiratory muscle weakness. The aim of this study was
to assess the correlation of the disrupted nocturnal sleep and awake
respiratory function, and to deduce a mechanism of respiratory failure in MD.
The study population comprised eighteen patients with MD and seventeen
patients with other types of muscular dystrophy for a control group.
Patients in the control group were chosen to represent a similar range of
the results of routine spirometry examination, particularly the expected/observed
forced vital capacity (%VC). Arterial blood gases were also examined early
in the morning. Sleep apnoea and hypopnoea were evaluated in all patients
using somnography (Sleep Tester LT-200, Fukuda Denshi Co., Japan). The
number of apnoea and hyponoea during night (NA) was counted and types of
apnoea were judged; the percentage of central type apnoea (%CSA) and
obstructive apnoea (%OSA) among total apnoea. Transcutaneous recording of
oxygen saturation during night were simultaneously performed. The mean nadir
and minimal value of oxygen saturation were obtained. The apnoea index (AI)
and the nocturnal hypoxia index (NHI) were calculated. The mean age of the
MD group was significantly younger than that of the control group (42.9 +/-
11.7 vs. 51.6 +/- 12.8 years). There was no significant difference in the %VC
between the two groups (63.0 +/- 15.4 vs. 65.7 +/- 23.4). The mean PaO2 in
MD was significantly lower and the mean PaCO2 in MD was higher than those in
the control (78.8 +/- 13.2 vs. 94.1 +/- 10.9 mmHg, 49.1 +/- 3.9 vs. 40.3 +/-
4.9 mmHg). The mean nadir (94.7 +/- 1.6 vs. 96.9 +/- 0.7 mm Hg) and minimal
value (73.0 +/- 15.9 vs. 85.6 +/- 7.5 mm Hg) of oxygen saturation in MD were
significantly lower than those in the control. The mean NHI in MD was
significantly higher than that in the control (96.1 +/- 45.3 vs. 36.0 +/-
16.7). On the other hand, there were not significant differences in the NA,
the %CSA, the %OSA, or the AI between the two groups. Moreover, all the
parameters for apnoea did not correlate with the results of spirometry or
arterial blood gases, although the AI correlated with the NHI or the %CSA in
MD. Our results suggest that respiratory failure in MD is not simply owing
to sleep apnoea or respiratory muscle weakness, but might be due to impaired
chemosensitivity or ventiratory output.
USA - algumas formas de distrofia muscular tipo cinturas e a distrofia de Miyoshi estão relacionadas a mutação do gene da disferlina. Neste estudo os pesquisadores estudaram um camundongo com mutação do gene da disferlina. Os pesquisadores realizaram o transplante de células de cordão umbilical nestes camundongos que receberam também drogas imunossupressoras durante todo o experimento. O estudo dos músculos permitiu identificar um pequeno número de células humanas implantadas nos músculos. Este estudo permitiu docimentar que as células do cordão umbilical humano tem um potencial de diferenciação em células musculares.
Alemanha - a proliferação de mioblastos pode permitir a regeneração dos músculos em portadores de distrofia muscular; neste estudo realizado em laborátorio com células de portadores de Duchenne os pesquisadores conseguiram aumentar a proliferação de mioblastos com oligonucleotídeos e com a inibição de uma enzima utilizando a técnica do RNA de interferência (conforme descrito na notícia abaixo).
USA - pesquisas tem sido feitas com a ressonância nuclear magnética para avaliar a função dos músculos e permitir avaliar a evolução da doença, resultado de tratamentos, etc. Neste estudo 10 meninos com Duchenne completaram a análise dos músculos através da ressonância nuclear magnética. O exame permitiu identificar várias alterações como atrofia, infiltração gordurosa, etc, havendo diferenças entre as imagens dos pacientes em relação com a idade. Novos estudos precisaram ser feitos mas não há dúvida de que a ressonância, no futuro, será um bom exame de avaliação dos portadores de distrofia muscular.
Pesquisadores estudarão como começa a degeneração dos músculos na Distrofia Muscular de Duchenne (13/11/04)
USA - o Instituto Nacional de Saúde americano, equivalente ao nosso Ministério da Saúde destinou uma verba de 1 milhão de dólares para estudar os mecanismos que levam a degeneração dos músculos na Distrofia Muscular de Duchenne. Apesar da identificação do gene defeituoso nesta forma de distrofia, ainda persistem dúvidas de como o músculo fica lesado pela ausência da distrofina. A identificação de todas as etapas da doença do músculo permitirá estabelecer tratamento seguros para retardar a evolução da doença.
USA - pesquisadores obtiveram novas informações sobre a capacidade de regeneração dos músculos. Segundo esta pesquisa somente as células satélites próximas aos músculos seria capaz de promover a regeneração muscular. Estas células seriam superiores as células tronco adultas e as células da medula óssea.
Cientistas "calam" gene e reduzem níveis de colesterol em camundongos (13/11/04)
USA - esta técnica utilizada em
camundongos para tratar excesso de colesterol também poderia ser útil nas
distrofias. Este texto eu copiei da Folha de São Paulo (texto de Ricardo
Bonalume Neto):"uma das promessas da terapia genética ficou mais próxima das
clínicas graças a um trabalho publicado na edição de hoje da revista científica
britânica "Nature" (www.nature.com). Foi
possível a uma equipe de 25 cientistas da Alemanha e dos Estados Unidos bloquear
o funcionamento de um gene e baixar pela metade o colesterol em camundongos
utilizando uma nova técnica, baseada na chamada interferência de RNA.
Genes defeituosos podem causar doenças ao orientar a fabricação de proteínas que
fazem mal ao corpo. "Silenciar" esses genes é um objetivo que se conseguia obter
razoavelmente em células em proveta, o chamado experimento in vitro. Mas era
grande a dificuldade em exportar os resultados para dentro de um organismo vivo,
o experimento in vivo.
A equipe liderada por Hans-Peter Vornlocher, da empresa farmacêutica Alnylam, da
Alemanha, conseguiu criar uma técnica para fazer os pedacinhos de RNA
"interferentes" chegarem aos tecidos e silenciarem os genes.
Ironicamente, a idéia era silenciar um gene que facilita o acúmulo de
colesterol, e o meio para fazê-lo envolveu conjugar uma molécula de colesterol
ao RNA.
Para entender a técnica é preciso lembrar o chamado "dogma central" da biologia
molecular.
Para que a informação contida nos genes possa resultar na produção de uma
proteína são necessárias duas etapas. A seqüência de DNA do gene é copiada na
forma de mRNA (RNA mensageiro) no processo chamado transcrição. Depois, o mRNA
se traduz em uma seqüência de proteína.
Um mecanismo natural chamado interferência de RNA (RNAi) pode bloquear a ação do
gene. Os cientistas agora produziram sinteticamente pequenos pedaços de RNA
capazes de silenciar o gene específico que queriam. Esse RNA sintético -siRNA-
recebeu o colesterol, que facilitou a entrada do conjunto nos tecidos celulares.
O siRNA grudou no RNA mensageiro e, com ajuda de proteína, cortou o mRNA ou
impediu que ele se traduzisse em proteína.
"Avançamos significativamente na RNAi e achamos que podemos aplicar a técnica em
humanos", disse Vornlocher ao jornal britânico "The Independent".
Os resultados foram considerados "encorajadores" por John Rossi, do Beckman
Research Institute of the City of Hope, de Duarte, Califórnia (EUA), comentando
a descoberta em um artigo da mesma revista "Nature". Para Rossi, porém, muitas
questões ainda precisam ser respondidas antes de a técnica poder ser usada em
seres humanos". A notícia em inglês pode ser lida
aqui.
Conceitos atuais sobre a escoliose na doença neuromuscular (13/11/04)
USA - os autores fazem uma revisão dos aspectos atuais da escoliose (desvio de coluna) nas doenças neuromusculares. Entre as doenças abordadas esta a distrofia muscular de Duchenne. A parte do trabalho que fala sobre a distrofia muscular de Duchenne está transcrita abaixo. Algumas informações importantes desta revisão:
- a escoliose costuma ser notada dos 11 aos 13 anos de idade, quando frequentemente as crianças param de andar e passam a ficar sentadas por grande tempo.
- todas as crianças precisam ser examinadas para se pesquisar a escoliose.
- escoliose de 20 a 30o precisa ser corrigida por cirurgia.
- os problemas respiratórios são os mais frequentes após a cirurgia.
- a avaliação cardíaca e respiratória é fundamental antes desta e de qualquer cirurgia.
- os corticóides reduzem a progressão da escoliose e quanto antes for utilizado maior será o benefício.
Current concepts in neuromuscular scoliosis NEW
Lee S. Segal - USA
(Current Opinion in Orthopaedics Current Opinion in Orthopaedics 2004, 15:439–446)
Duchenne muscular dystrophy
Sussman provided an excellent overview of the treatment principles for patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and spinal deformity. The onset of spinal deformity is usually noted between the ages of 11 and 13 years, which corresponds to the time most patients stop walking and become full-time sitters. All children should be screened because scoliosis develops in most patients with this condition. When the scoliosis magnitude reaches 20 to 30°, spine fusion should be done without delay. Nonoperative treatment for scoliosis, such as bracing, is not recommended for patients with DMD. The spine deformity is not responsive to nonsurgical modalities or preventable by them. Posterior spine fusion will not result in marked loss of truncal height or crankshaft deformity, because there is sufficient spinal growth in children with DMD by the time they are 10 or 11 years of age. With progression of the disease, the paraspinal muscles are progressively replaced by stiff fibrofatty tissue. This results in the dissection and exposure of the spine being more difficult, decreases flexibility and the ability to achieve correction, and increases intraoperative blood loss. The most notable complication from delaying surgical stabilization of the spinal deformity is postoperative pulmonary problems. There is a greater risk of postoperative pulmonary problems when the forced vital capacity (FVC) is less than 35%. All patients require full cardiac and pulmonary evaluation preoperatively. Posterior arthrodesis and instrumentation should extend proximally to the upper thoracic spine (T2–T4), ensuring that thoracic kyphosis is maintained and the center of mass of the head is forward. If this is not maintained, patients lose head control because they often lose strength in their neck flexor muscles while retaining strength in their neck extensors. The lower level of fusion distal remains controversial. Some favor ending fusion at L5, and others recommend extending it to the pelvis. Extension to the pelvis, however, increases blood loss, surgical time, and the risk of complications, especially with osteopenia of the pelvis. Sussman noted that patients who undergo stabilization of the spine have improved quality of life, better maintenance of pulmonary function, and a longer life span. Sengupta et al. evaluated the distal extent of posterior spine fusion in their retrospective series of 50 patients at two different centers. With a minimum follow-up time of 3 years, 31patients underwent fusion to the pelvis and 19 to L5. In these 19 patients, pedicle screws were used in the lumbar spine and sublaminar wires in the thoracic spine. In a comparison of the two groups (pelvic vs L5), the mean age was 14 versus 11.7 years, the mean Cobb angle was 48° versus 20°, the mean pelvic obliquity (PO) was 19.8° versus 9°, the mean estimated blood loss was 4.1L versus 3.3 L, the mean length of stay was 11.7 versus 7.7 days, and the FVC was 44% versus 58%. The PO was corrected and maintained in all but 2 patients with an initial PO greater than 20°. The authors concluded that lumbar instrumentation to L5 is adequate provided that surgery is performed early, soon after the patient becomes wheelchair bound, and with smaller preoperative curves and minimal PO. This selective approach was complemented when surgery was performed in younger patients and with the improvements made in spinal implants and techniques. Pedicle screw fixation into three or more levels achieved a solid distal foundation, allowing the spine to be upright, balanced, and without rotation. This allowed the PO to be corrected and prevented its progression in these patients with a relatively short life expectancy. This paper adds to the growing literature about and controversy over the distal extent of fusion in DMD patients. Mubarak et al. recommended fusion to L5 when the Cobb angles were less than 40° and the PO was less than 10°. Alman and Kim noted progression of the PO in 84% (32/38) of patients with lumbar fixation only, but none in the group of patients who underwent fusion to the pelvis. They recommended extending the fusion to the pelvis in general, particularly when the apex of the curve is below L1. However, they did recognize that sublaminar wire fixation may have contributed to the failure of lumbar fixation in controlling PO. In a review paper, Sussman noted an increased risk of postoperative pulmonary problems when the FVC was less than 35%. In a retrospective series of 30 patients, Marsh et al. evaluated the risks of surgery in patients with low FVC. Of the 30 patients, 13 had a FVC less than 30% of predicted values. The postoperative lengths of stay were similar, and complication rates were comparable to those in other series. The mean length of ventilator support was comparable. The authors emphasized the importance of a multidisciplinary team approach, and they supported the belief that DMD patients with a FVC less than 30% should not be denied posterior spine fusion for scoliosis for pulmonary factors alone. Iannaccone et al. examined the role of malnutrition in DMD patients undergoing spinal deformity correction. The authors identified nine boys who lost more than 5% of their body weight within 12 months of surgery, and they retrospectively compared this group with eight patients who gained weight after posterior spine fusion and eight patients of comparable age who did not undergo surgery and served as control individuals. The authors noted that weight loss was associated with the loss of self-feeding. This was not associated with loss of biceps strength. Possible factors contributing to this include the decrease in neck range of motion or head control, lack of adequate caregiving, and low cognitive function. One criticism of the paper was that the authors did not evaluate the preservation of thoracic kyphosis. Alman et al. analyzed the effect of steroid treatment and the development of scoliosis in DMD. The mutation in the dystrophin gene in DMD decreases production of the gene protein important in maintaining the integrity of the cell membrane, and steroids have been shown to maintain the integrity of the cell membrane and decrease the inflammation associated with myocyte cell death. In this nonrandomized prospective cohort study, the authors compared 30 boys (aged 7–10, and still able to walk) treated with deflazacort (a derivative of prednisone with decreased prevalence of side effects) with 24 boys who were not treated (control group). Muscle strength and pulmonary function were evaluated, and the two groups were matched for age and baseline pulmonary function. The patients were monitored for a minimum of 5 years, and Kaplan-Meier analysis was used to determine the risk of the development of scoliosis. Surgery was performed in 15 of 24 patients in the control group and only 5 of 30 in the treated group. This difference between the two groups was statistically significant (P < 0.001). The authors thought that steroid treatment slows the progression of scoliosis, but long-term evaluation is needed to determine whether treatment prevents the development of scoliosis or merely delays its onset. This study supports the hypothesis that the use of corticosteroids improves the natural history in DMD and that the benefits may be even more obvious when treatment is begun earlier in life.
USA - neste artigo de revisão os autores descrevem todos os experimentos que estão sendo realizados na busca de tratamentos para esta geração de portadores de distrofia muscular. Apesar de promissoras, as pesquisas em terapia gênica seguem em ritmo lento e devem demorar para ser aplicadas em pacientes. Por isto a pesquisa de tratamentos para retardar a doença é tão importante.
Após sete anos morando no Hospital São Paulo, portadora de "distrofia muscular"* volta para casa (13/11/04)
São Paulo - A menina
Débora Silva Oliveira recebeu, por determinação da Justiça,um respirador
mecânico da Secretaria de Estado da Saúde e nesta quinta-feira, dia 11, poderá
conhecer, finalmente, sua própria casa.
Aos 6 meses de idade, foi diagnosticada em Débora Silva Oliveira uma doença
crônica conhecida como "distrofia muscular progressiva". A partir desse dia,
Débora e sua mãe, Silvana Bezerra da Silva, passaram a morar na Unidade
Intensiva Pediátrica do Hospital São Paulo. A menina não sobreviveria sem a
ajuda de um respirador mecânico, aparelho que faz os mesmos movimentos dos
músculos dos pulmões. Em 2004, completaram-se sete anos que mãe e filha vivem no
hospital.
Há sete meses, Silvana e a assistente social da pediatria do HSP, Roseli
Monteiro Robles, entraram com um pedido na Justiça para conseguir um aparelho
similar para uso domiciliar. Depois de inúmeras idas e vindas, um juiz da 3a
Vara da Infância e Juventude de Carapicuíba lhes deu a vitória com base na
Portaria 1.531/2001 do Ministério da Saúde, que assegura os direitos dos
portadores de deficiência. Com isso, finalmente Silvana poderá levar sua filha
de volta para casa, em Carapicuíba, nesta quinta-feira, dia 11 de novembro.
Débora terá de ser assistida por uma equipe multidisciplinar, garantida pela
prefeitura de Carapicuíba. A equipe é composta por um médico, que fará uma
visita quinzenal, um enfermeiro e um fisioterapeuta, que comparecerão uma vez
por semana.
* A menina na realidade é portadora de amiotrofia espinal.
Gentamicina consegue corrigir a mutação de ponto no gene da ataxia-teleangectasia (07/11/04)
USA - a gentamicina é um antibiótico utilizado por via injetável para infecções graves. Alguns estudos já conseguiram demonstrar que a gentamicina pode corrigir a mutação de ponto na distrofia muscular de Duchenne, na fibrose cística e outras doenças genéticas. Neste artigo, cujo link esta abaixo, os pesquisadores demonstraram que na doença genética denominada ataxia-teleangectasia a gentamicina corrigiu a mutação de ponto de células acometidas pela doença. Infelizmente, como a droga é tóxica, só funciona por via injetável e não se determinou quais os pacientes com mutação de ponto se beneficiarão desta droga mais pesquisas deverão ser feitas para determinar qaundo será possível utilizar esta droga em distrofia. Uma outra droga para mutação de ponto será testada em 2005 nos Estados Unidos em pacientes com Duchenne e pacientes com fibrose cística.
França - pesquisadores estudando camundongos com distrofia muscular conseguiram corrigir o gene da distrofina com o uso de oligonucleotídeos. Esta técnica "conserta" o gene da distrofina que passa a produzir uma proteína distrofina, incompleta ou defeituosa, mas capaz de reduzir os sintomas da doença. Os camundongos tratados com esta técnica expressaram a distrofina por muitos meses após a injeção dos oligonucleotídeos. Esta pesquisa foi comentada neste artigo:
Development of an Innovative Technique of Gene Therapy: Exon Skipping
Austrália - Steve Wilton é um dos pesquisadores australianos que está estudando uma forma de corrigir o gene da distrofia; utilizando a injeção de oligonucleotídeos eles pretendem "consertar" o gene da distrofina, permitindo a formação de uma proteína defeituosa, mas capaz de corrigir parcialmente os sintomas da doença. Eles já publicaram diversos estudos em camundongos e em células musculares humanas e pretendem iniciar em breve os estudos em seres humanos. O anúncio será feito somente em 2005, no encontro anual dos pais e portadores de distrofia muscular.
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