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Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte.....Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte...Os textos não assinados são de autoria de David Feder

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Ribeirão Preto - numa parceria inédita no Brasil, a Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP) e a AADM, Associação dos Amigos dos Portadores de Distrofia Muscular realizarão no dia 5 de junho de 2004, em Ribeirão Preto, o primeiro encontro dos familiares e portadores de distrofia muscular da região. O encontro será no Centro Clínico Electro Bonini das 8:30hrs às 12:30hrs. O evento reunirá profissionais da área de saúde (Postos de Saúde, UBDS, UBS, Hospitais, Secretarias de Saúde), pesquisadores, professores, autoridades, especialistas, familiares e portadores de distrofia muscular, e tem como objetivo: informar e dar detalhes sobre a parceria Unaerp/AADM e sobre o projeto de pesquisa em Distrofia Muscular que envolverá quase todos os cursos de graduação e pós-graduação da Unaerp. O Projeto de Pesquisa Unaerp/AADM sobre Distrofia Muscular tentará conter a doença através de avaliação médica, indicação de tratamento em todas as especificidades de saúde, fazer acompanhamento psicológico de crianças portadoras de distrofia muscular e de seus familiares, fazer acompanhamento genético de casos e pesquisas envolvendo todas as especialidades e os cursos nas áreas de saúde e humanas: Medicina, Fisioterapia, Odontologia, Farmácia, Fonoaudiologia, Musicoterapia, Psicologia, Educação Física, Pedagogia, Nutrição, Turismo, Enfermagem, Serviço Social, entre outros, além de buscar diagnosticar e até encontrar tratamento para a doença. Atenção: neste dia o grupo de pais de São Paulo se reunirá em Ribeirão Preto.

Canadá - os vírus tem sido muitos estudados com a finalidade de levar os genes até os músculos; neste experimento os genes do vírus foram totalmente retirados; este virus contendo o gene da distrofina foi administrado ao camundongo e houve a expressão do gene em 23,6% das fibras musculares do músculo diafragma; houve uma discreta resposta inflamatória e os camundongos não receberam drogas imunossupressoras.

Japão - neste artigo são relatados os procedimentos utilizados nos últimos anos para melhorar o controle da insuficiência respiratória e cardíaca na distrofia muscular de Duchenne. Ao longo dos anos a introdução dos equipamentos de ventilação não invasiva e o tratamento precoce da insuficiência cardíaca propiciaram uma melhora na qualidade de vida e aumento da sobrevida dos portadores da doença (aumento da sobrevida superior a 8 anos em média).

Japão - o óxido nítrico é um potente vasodilatador e tem ínumeras funções nas células musculares. Neste trabalho observou-se redução dos níveis de óxido nítrico e que há uma relação entre os níveis de óxido nítrico e a função cardíaca. Aumentar a quantidade de óxido nítrico é uma das estratégias medicamentosas estudadas para melhorar os sintomas da distrofia muscular.

Bélgica e Canadá - em um artigo recente foi dito que a creatina não fazia efeito em portadores de doenças neuromusculares apesar de ser segura e sem efeitos colaterais. Dois artigos recentemente publicados mostram resultados diferentes: a creatina faz efeito na distrofia muscular. Um dos artigos utiliza camundongos portadores de distrofia muscular e observa resultado no aumento da força muscular. O resumo pode ser lido aqui. O outro artigo fala do uso da creatina em meninos com distrofia muscular de Duchenne; os resultados observados em quatro meses de uso demonstraram que há um aumento da força muscular com o uso da creatina. O resumo deste artigo que será publicado nesta semana está a seguir:

Creatine monohydrate enhances strength and body composition in Duchenne muscular dystrophy NEW

Tarnopolsky, M.A. MD, PhD; Mahoney, D.J. BSc; Vajsar, J. MD; Rodriguez, C. BSc; Doherty, T.J. MD, PhD; Roy, B.D. PhD; Biggar, D. MD

Objective: To determine whether creatine monohydrate (CrM) supplementation increases strength and fat-free mass (FFM) in boys with Duchenne muscular dystrophy (DD).

Methods: Thirty boys with DD (50% were taking corticosteroids) completed a double-blind, randomized, cross-over trial with 4 months of CrM (about 0.10 g/kg/day), 6-week wash-out, and 4 months of placebo. Measurements were completed of pulmonary function, compound manual muscle and handgrip strength, functional tasks, activity of daily living, body composition, serum creatine kinase and [gamma]-glutamyl transferase activity and creatinine, urinary markers of myofibrillar protein breakdown (3-methylhistidine), DNA oxidative stress (8-hydroxy-2-deoxyguanosine [8-OH-2-dG]), and bone degradation (N-telopeptides).

Results: During the CrM treatment phase, there was an increase in handgrip strength in the dominant hand and FFM (p < 0.05), with a trend toward a loss of global muscle strength (p = 0.056) only for the placebo phase, with no improvements in functional tasks or activities of daily living. Corticosteroid use, but not CrM treatment, was associated with a lower 8-OH-2-dG/creatinine (p < 0.05), and CrM treatment was associated with a reduction in N-telopeptides (p < 0.05).

Conclusions: Four months of CrM supplementation led to increases in FFM and handgrip strength in the dominant hand and a reduction in a marker of bone breakdown and was well tolerated in children with DD.

Canadá - o uso de mioblastos no tratamento da distrofia muscular tem sido tentado de longa data; este grupo do Canadá tem estudado minuciosamente a técnica com o objetivo de melhora-la; neste trabalho eles aqueceram as células antes do tratamento e observaram melhores resultados em laborátorio, com maior sobrevida do mioblasto. O resumo doartigo pode ser lido a seguir:

18/05/04: Myoblast survival enhancement and transplantation success improvement by Heat-Shock treatment in mdx mice NEW

Background. Duchenne muscular dystrophy is a disease caused by the incapacity to synthesize dystrophin, which is implicated in the maintenance of the sarcolemma integrity. Myoblast transplantation is a potential treatment of this disease. However, most of the transplanted cells die very rapidly after their injection. Heat-shock proteins (HSPs) are over-expressed when cells undergo various types of stresses. Our goal was thus to investigate whether the expression of HSPs (HSP70 in particular) could protect myoblasts from death after intramuscular injection.
Methods. HSP70 expression was induced by warming the cells at 42[degrees]C for 60 minutes. HSP70 over-expression was quantified by Western blot analysis. The in vitro effect of HSPs on cell survival was evaluated by fluorescence-activated cell sorter analysis using the Hoescht/propidium iodide-labeling technique, and their in vivo effects were investigated by transplanting TnI-LacZ myoblasts labeled with [methyl-14C] thymidine.
Results. Western blots indicated a sevenfold over-expression of the HSP70 after the heat-shock treatment. In vitro, the heat-shock treatment protected 18% of the cells from staurosporine- (1 [mu]M) induced apoptosis. HSPs also protected 10% of the cells from death induced by either tumor necrosis factor-[alpha] (30 ng/mL) or glucose oxydase (0.1 U/mL). In vivo, the treatment improved the cell survival by twofold 5 days after the graft and increased by fourfold the long-term graft success.
Conclusions. The heat-shock treatment is a practical approach for improving the success of myoblast transplantation; in fact, using this kind of treatment, there is no need to genetically modify the cells before their transplantation.

Alemanha - através de e-mail eu recebi do Prof.Dr. Rudolf Korinthenberg as seguintes informações sobre esta pesquisa: ele relatou que dois outros estudos já tinham demonstrado o efeito da ciclosporina A na distrofia muscular de Duchenne (não haviam sido estudos controlados). Desta vez a pesquisa será realizada com 150 meninos em vários centros alemães e talvez em outros países. Numa etapa inicial todos receberão por 3 meses apenas ciclosporina A para analise dos seus efeitos. Após, durante 1 ano, metade dos meninos continuarão a receber ciclosporina A e metade receberá placebo sendo que todos serão tratados com prednisona (corticóide) em esquema intermitente (10 dias sim e 10 dias não). Serão acompanhados os efeitos positivos e os efeitos colaterais. O e-mail que recebi em inglês e o resumo dos trabalhos anteriores com ciclosporina A podem ser lidos a seguir:

Informations about the clinical trial "Prednisone and Cyclosporin A in DMD" from Prof.Dr. Rudolf Korinthenberg:

Thank you for your interest. Our study is a randomized placebo controlled trial that started in January 2004. There are 10 study centers in Germany, Swizzerland and probably Austria who will have ti recruit 150 Boys over 5 years. During the first 3 months of treatment we compare Cyclosporin monotherapy to placebo. We want to see whether strength increases as awas suggested by 2 open studies. During the following 12 months both groups (CsA and Placebo) will in addition be treated with prednisone in an intermittent scheme. Here we want to find out whwther the effect of prednisone can be improved by CsA. Additionally, of course, we monitor side effects. Thanks for your interest, sincerely, Rudolf Korinthenberg

1993 - Neurology, Vol 43, Issue 3 527-532: Cyclosporine increases muscular force generation in Duchenne muscular dystrophy KR Sharma, MA Mynhier and RG Miller
We investigated the effect of cyclosporine (CsA) on force generation in 15boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD) by obtaining monthly measuresof tetanic force and maximum voluntary contraction (MVC) of both anteriortibial muscles. During 4 months of a natural history phase, both tetanicforce and MVC declined significantly. During 8 weeks of CsA treatment (5mg/kg/day), significantly increased tetanic force (25.8 +/- 6.6%) and MVC(13.6 +/- 4.0%) occurred within 2 weeks. The maximum mean increase duringtreatment was 35.2 +/- 5.9% (tetanic force) and 19.0 +/- 4.6% (MVC). Sideeffects from CsA, gastrointestinal and flu-like symptoms, were transientand self-limiting. Thus, as previously reported with prednisone, CsAincreases muscular force generation in the anterior tibial muscles of DMDpatients.

1997 - Muscle Nerve, 20, 469–478. Myoblast implantation in Duchenne Muscular Dystrophy: The San Francisco Study

ABSTRACT: We evaluated myoblast implantation in 10 boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and absent dystrophin (age 5–10 years) who were implanted with 100 million myoblasts in the anterior tibial muscle of one leg and placebo in the other. Cyclosporine (5 mg/kg/day) was administered for 7 months. Pre- and postimplantation (after 1 and 6 months) muscle biopsies were analyzed. Force generation (tetanic tension and maximum voluntary contraction) was measured monthly in a double-blind design. There was increased force generation in both legs of all boys, probably due to cyclosporine. Using the polymerase chain reaction, evidence of myoblast survival and dystrophin mRNA expression was obtained in 3 patients after 1 month and in 1 patient after 6 months. These studies suggest a salutary effect of cyclosporine upon muscular force generation in Duchenne muscular dystrophy; however, myoblast implantation was not effective in replacing clinically significant amounts of dystrophin inDMD muscle.

Alemanha - a ciclosporina A é uma droga imunossupressora (diminui a resposta imunológica e reduz a inflamação); há resultados prévios contraditórios com relação ao seu uso. Foi anunciado nesta semana que foi iniciado na Alemanha um estudo que envolverá 9 centros de pesquisas com a finalidade de utilização de doses baixas de prednisona (corticóide) e ciclosporina A em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. O artigo em alemão pode ser lido aqui: http://www.abc-online.org/ . O resumo em inglês é o seguinte:

The partial therapy study R19 "Immunsuppressive therapy of the DMD with low dosis Prednisone and Cyclosporin A", financed by action benni & CO e.V., is now started. The first patients are already taken up to the study. In Germany the therapy study is accomplished at the following nine muscle centers : Berlin University, Dr. A. von Moers; Dresden University, PD. Dr. A. Huebner, Dr. A. Kaindl; Essen University, Professor Dr. Th. Voit; Freiburg University, Dr. J. Schessl, Professor Dr. R. Korinthenberg; Goettingen University, Professor Dr. E. Wilichowski; Kiel University, Professor Dr. And Stephani; Mainz University, Professor Dr. B. Reitter; Munich University, Professor Mueller Mueller-Felber; Urban hospitals Neuss, Dr. And Schara. In order to participate in the study you should turn to the specified muscle centers. Coordenation of this study: Dr. Rudolf Korinthenberg and Dr. Joachim Schessl (Freiburg University)

Inglaterra - neste estudo os pesquisadores estudaram a terapia gênica realizada no período intrauterino, com o objetivo de curar ou retardar a evolução da doença. Utilizando um vetor viral o gene da distrofina foi administrado no 15^o dia de gestação de camundongos. Após 15 meses do nascimento a expressão do gene foi observada em vários músculos como o cardíaco, diafragma, músculos intercostais, etc. Em se confirmando o sucesso desta terapia pode se constituir em uma alternativa de terapia no caso do diagnóstico da doença durante a gestação.

USA - a PTC é uma empresa de biotecnologia que recentemente firmou uma parceira com o Parent Project para realizar estudos clínicos com drogas em distrofia muscular de Duchenne. Esta empresa desenvolveu inúmeras drogas com potencial de uso em distrofia e em outras doenças genéticas. Uma destas drogas pode atuar na mutação de ponto com menos efeitos colaterais das drogas que tem sido testadas até o momento. Há informações que estes estudos se iniciarão em 2005.

Canadá - pesquisadores identificaram um gene, o Pax7, que tem a capacidade de estimular as células tronco em células musculares. A presença desde gene é fundamental nas células regenerativas com a finalidade de corrigir lesões nos músculos. Este seria um novo caminho para aperfeiçoar a terapia gênica ou para melhorar a capacidade natural de regeneração dos músculos.

USA - no Encontro que reunirá os principais pesquisadores na área de terapia gênica serão apresentados 20 artigos que falam sobre esta forma de tratamento na distrofia muscular; a maioria é experimental, em camundongos ou cães, e não trazem nenhum avanço significativo. O único trabalho em humanos (artigo 7) fala do uso de mioblastos na distrofia muscular, trabalho realizado no Canadá, e que já foi divulgado aqui mais de uma vez (estão ainda com poucos crianças com distrofia muscular de Duchenne e o tratamento está sendo realizado em apenas um músculo). Os resumos em inglês dos artigos pode ser lido aqui.

USA - a utrofina é uma proteína celular que pode exercer algumas funções da distrofina e melhorar os sintomas da distrofia. Neste estudo utilzando células musculares em laboratório os pesquisadores conseguiram aumentar a produção de utrofina com a adminstração de ácido okadaico. Aumento da utrofina é uma maneira interessante de melhorar os sintomas da distrofia e está é mais uma maneira que precisa ser melhor estudada. O artigo que brevemente será publicado na Revista Neuroscience Letters tem o seguinte resumo:

IN PRESS (Neuroscience Letters, 2004) Okadaic acid augments utrophin in myogenic cells

Duchenne muscular dystrophy is a fatal childhood disease caused by mutations that abolish the expression of dystrophin in muscle. Utrophin is a paralogue of dystrophin and can functionally replace it in skeletal muscle. A potential therapeutic approach is to increase utrophin levels in muscle. One way to achieve this aim is to increase the expression of the utrophin gene at a transcriptional level via promoter activation. In this study, we have shown that utrophin A mRNA levels can be induced by okadaic acid in murine myogenic C2C12 cells. We have found that a utrophin A promoter reporter can be induced by Sp1 in C2C12 myoblasts, but not in myotubes. This activation can be enhanced by okadaic acid treatment. Our data suggest that this induction is due to Sp1 phosphorylation during myogenesis and thus, utrophin expression in muscle could be regulated by treatment with phosphatase inhibitors. Control of utrophin promoter activation could then be used to increase the expression of utrophin, and thus ameliorate the symptoms of Duchenne muscular dystrophy.

Brasil - tendo tomado conhecimento de mais um caso fatal de acidente anestésico em portador de Distrofia Muscular de Duchenne resolvi reforçar o alerta aos pais com relação ao risco de anestesia em portador de distrofias em geral. Os portadores de distrofia podem apresentar durante a anestesia um quadro semelhante ao da hipertermia maligna, que é muito grave, e pode ser fatal. Muitas drogas que são usadas em anestesia podem desencadear o quadro como a succinilcolina e os anestésicos halogenados. É muito importante que se discuta com a equipe médicas estas informações além de se realizar uma avaliação pré-operatória bem detalhada. Caso ocorra este quadro grave o hospital deve ter disponível a droga dantrolene que é usada no tratamento da hipertermia maligna. No estado de São Paulo há uma lei do Gov. Geraldo Alckmin (médico anestesista) que obriga a todos os hospitais a dispor de dantrolene para tratamento desta complicação. Para mais informações ler o texto sobre anestesia aqui.

França - o controle da entrada do cálcio e sua liberação na célula é um dos pontos aceitos como responsáveis pela lesão dos músculos na distrofia muscular. Neste artigo, escrito pelo grupo francês que realizou as primeiras pesquisas em terapia gênica em pacientes, os autores estudaram em laboratório células de pacientes com distrofia muscular que foram submetidas a terapia gênica com mini gene ou gene inteiro da distrofina. O tratamento resultou em melhor controle do cálcio das células musculares. Isto indica que a distrofina tem um papel importante neste controle e que a terapia gênica pode restaurar este controle e diminuir a lesão muscular. Este artigo que será publicado na Revista Experimental Cell Research este ano tem o seguinte resumo em inglês:

Improvement of calcium handling and changes in calcium-release properties after mini- or full-length dystrophin forced expression in cultured skeletal myotubes NEW

Eric Marchand, Bruno Constantin, Haouaria Balghi, Marie-Christine Claudepierre, Anne Cantereau, Christophe Magaud, Aklesso Mouzou, Guy Raymond, Serge Braun, and Christian Cognard - FRANCE

Dystrophin is a cytoskeletal protein normally expressed underneath the sarcolemma of muscle fibers. The lack of dystrophin in Duchenne muscular Dystrophy (DMD) muscles results in fiber necrosis, which was proposed to be mediated by chronic calcium mishandling. The extensive comparison of dystrophic cells from human or mdx mice with normal muscles have suggested that the lack of dystrophin may alter the resting calcium permeability and steady-state levels of calcium, but this latter observation remains controversial. It is also not clear, whether calcium mishandling is resulting from the dystrophic process or if dystrophin can directly regulate calcium handling in muscle cells.This prompted us to determine if transfection of full-length dystrophin or Becker Muscular Dystrophy (BMD) minidystrophin, a candidate for viral-mediated gene therapy, could change calcium handling properties. We took advantage of specific properties of Sol8 cell line showing the absence of dystrophin expression together with a drastic calcium mishandling. Here, we show that full-length dystrophin allowed the recovery of a low resting intracellular-free calcium concentration together with lower calcium transients. We also show for the first time that stable expression of minidystrophin was able to restore normal calcium handling in Sol8 myotubes through a better control of steady-state levels, calcium transients, and subcellular calcium events. It suggests that dystrophin could play a regulatory role on calcium homeostasis apparatus and that functional links exist between calcium signaling and cytoskeleton.

Itália - Os resultados da cirurgia de coluna na distrofia muscular de Duchenne são influenciados por inúmeros fatores. Os autores deste estudo analisaram os resultados da cirurgia de coluna em portadores de Duchenne após 5 anos da cirurgia. Os autores observaram redução do grau de desvio da coluna mantido após 5 anos da cirurgia e com melhora da capacidade vital em relação a evolução natural da doença. Os resultados apresentados foram favoráveis a realização da cirurgia com melhora da qualidade de vida.

Itália - a ventilação não invasiva melhora a qualidade de vida e prolonga a sobrevida de portadores de distofia muscular de Duchenne. É facil de usar e tem poucos efeitos colaterais. Os autores deste artigo descrevem dois casos que apresentaram pneumotórax, isto é, acúmulo de ar na pleura, membrana que reveste o pulmão. O pneumotórax neste caso ocorreu por ruptura de algum alvéolo. O presente artigo serve de alerta aos cuidadores e profissionais de saúde para atentar para esta possibilidade em portadores de distrofia muscular de Duchenne em ventilação não invasiva que apresentem falta de ar súbita.