ATENÇÃO ESTA PÁGINA CONTÉM INFORMAÇÕES OBTIDAS EM SITES MÉDICOS, DE NOTÍCIAS, DE ENTIDADES DE PESQUISA E LITERATURA MÉDICA ESPECIALIZADA. MUITAS DAS INFORMAÇÕES SE DESTINAM A PROFISSIONAIS DA ÁREA DE SAÚDE OU PESQUISA POR SEREM MUITO ESPECIALIZADAS. AS PESQUISAS AQUI RELATADAS SÃO NA SUA MAIORIA DE PONTA, NÃO PODENDO SER TRANSPOSTAS RAPIDAMENTE PARA O USO CLÍNICO. EM GERAL HÁ UMA DEMORA QUE PODE SER SUPERIOR A 5 ANOS ENTRE UM TRABALHO EXPERIMENTAL PROMISSOR E SEU USO CLÍNICO.
As notícias estão colocadas em ordem de data. Se você quiser procurar as últimas notícias por assunto clique aqui.
Alemanha - complicações de cirurgias são comuns em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Muitas vezes os sintomas de doença cardíaca podem não ser percebidos. Os autores deste trabalho relatam o caso de um paciente com Duchenne que apresentava eletrocardiograma e ecocardiograma normais antes da cirurgia e que durante a operação da coluna desenvolveu a insuficiência cardíaca.
Criada linhagem de células tronco no Japão (31/05/03)
Japão - utilizando células embrionárias cientistas da Universidade de Kyoto criaram a primeira linhagem de células tronco no Japão. As células forma obtidas de embriões que não iriam ser fertilizados e que seriam descartados. Os pais e portadores brasileiros de distrofia muscular lutam por uma lei que permita a utilização das células tronco de origem embrionária no Brasil.
USA - a PTC, empresa de biotecnologia, tem desenvolvido técnica para terapia gênica utilizando pequenas moléculas para corrigir o defeito genético. Os estudos serão realizados inicialmente em camundongos com distrofia muscular; este tratamento poderá ser utilizado em outras doenças genéticas, metabólicas e no câncer. Em 8 de maio a empresa anunciou o recebimento de nova verba para a realização destes estudos.
Resultado positivo na terapia gênica de camundongos portadores de distrofia muscular experimental (24/05/03)
Canadá - nesta pesquisa os cientistas injetaram em um músculo da perna um vetor viral com o gene da distrofina. Os estudos foram realizados em camundongos recém nascidos e com 4 a 6 semanas de vida. Os resultados demonstraram que no primeiro grupo 42% das fibras expressavam a distrofina após 10 dias e que esta expressão se mantinha por 6 meses após este tratamento. No grupo com maior idade a expressão caia ao longo do tempo. Uma resposta inflamatória foi observada nos camundongos mais velhos. Este é mais um grupo de pesquisa que demonstrou bons resultados experimentais em camundongos.
Recentes marcos nas distrofias musculares (24/05/03)
USA - um artigo que será publicado na revista Drug & Market Development fala sobre os atuais conhecimentos a respeito das distrofias musculares. Há um resumo sobre os genes defeituosos nas distrofias, a incidência da doença, as tentativas de correção da doença por terapia gênica e sobre o uso de células tronco. Um dos parágrafos da conclusão fala da importância da realização de estudos para retardar ou parar a evolução das doenças visto que há um longo caminho até que a terapia gênica esteja disponível. Este é um ponto do grupo FFF - Fight for a Future que pretende investir nesta linha de pesquisas. O resumo disponível do artigo segue abaixo:
IN PRESS: Drug & Market Development) Muscular Dystrophies: Recent Milestones
• This article was been written by G. Thor, PhD and J. Terryberry, BS, who are associated with NeuroConsultants based in San Diego, [email protected]
• Gene therapy human clinical trials have been reactivated after a 2-year freeze. Several gene therapeutic approaches to study Muscular Dystrophies (MD) – a set of neuromuscular diseases wherein muscle atrophies - are being resumed in clinical and preclinical stages.
• About one in 3,000 boys, independent of ethnic background, is born with this disease, which is caused by a mutation or damage of the Duchenne or Dystrophin gene carried on the X chromosome.
• More than 90% of MD genetic defects have been identified and have led to several components of the Dystrophin Glycoprotein complex that are in turn being used as targets for disease manipulation.
• Genetic tests for detecting alterations in the Dystrophin gene or Creatine Kinase detection by a blood test are available for prenatal screening.
• Prevention of MD by gene transfer in a mouse model and the creation of dog models that mimic Muscular Dystrophies phenotypes are enabling researchers to design effective strategies to study and conquer this set of musculature related diseases.
• Stem cell research has gained ground as mice models prove to be rewarding testing grounds for therapeutic manipulation of Dystrophin and other related polypeptides of the Dystrophin Glycoprotein Complex (DGC).
IMPORTANT IN THIS ARTICLE IS THIS CONCLUSION: Although gene therapeutic approaches offer the most promise for an ultimate cure for DMD, gene therapeutics are not expected to be available for several years or longer, meaning that many patients diagnosed at the present time are not likely to benefit from gene therapy. Since the incidence of DMD in the US is about 100,000 new cases per year, DMD is not an orphan disease. Pharmaceutical companies should therefore be interested in developing drugs for DMD; since Orphan Drug status is not applicable. Furthermore, developing drugs for DMD could be made more attractive to pharmaceutical companies as part of an idea to discover drugs for muscle weakness. Synthetic Dystrophin will not pass through the muscle cell membrane and must be produced or introduced inside the membrane by the muscle cell to be effective. WE NEED SAFE TREATMENTS TO DELAY/STOP THE EVOLUTION OF THE DISEASE.
Fraturas de vértebras em meninos com distrofia muscular de Duchenne (24/05/03)
Canadá - o tratamento com corticóides apesar de benéfico pode se acompanhar de complicações. O uso de corticóides prolonga a deambulação mas aumenta o risco de osteoporose e fraturas. Neste estudo, 33 meninos com Duchenne foram acompanhados retrospectivamente para determinar a incidência de fraturas vertebrais, especialmente após o uso de corticóides. Uma latência de 40 meses após o início dos esteróides é observada até o aparecimento da primeira fratura. No entanto, após 100 meses de tratamento 75% do pacientes apresenta fratura. O artigo será publicado em breve e o resumo em inglês segue abaixo:
Vertebral Fractures in Boys with Duchenne Muscular Dystrophy
Summary: Osteoporosis causes significant morbidity for boys with Duchenne muscular dystrophy. Corticosteroid therapy given to prolong mobility may increase the rate of osteoporosis and risk of fracture. This study of 33 boys with Duchenne muscular dystrophy determined retrospectively the incidence of vertebral fractures particularly after initiation of corticosteroids. A latency period of 40 months after commencement of steroids occurred before the first vertebral fracture appeared. However, by 100 months of treatment approximately 75% had sustained a vertebral fracture. Clin Pediatr. 2003;42:353-356
Cirurgia da coluna em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e baixa capacidade respiratória ( 17/5/03)
Inglaterra - a cirurgia da coluna para correção da escoliose é tradicionalmente contra-indicada em pacientes com redução da capacidade pulmonar (capacidade vital forçada menor que 30 a 40% do valor predito obtida na prova de função pulmonar que todos os portadores de distrofia devem realizar). O motivo desta decisão seria o maior risco de complicações cirúrgicas nestes pacientes. Os autores deste trabalho compararam os resultados da cirurgia em 30 meninos com distrofia muscular de Duchenne (17 com capacidade vital forçada superior a 30% e 13 com capacidade inferior a este valor). Analisando os resultados (tempo de internação e complicações) os pesquisadores não observaram diferença entre os grupo, concluindo que a cirurgia pode ser realizada, quando necessária, em qualquer paciente com Duchenne independente da capacidade vital forçada.
Suiça - existem várias modalidades de terapia gênica sendo testadas. Neste estudo os pesquisadores tentam fazer a célula passar a produzir distrofina, através da utilização de uma sequência de oligonucleotídeos que copia o DNA, vencendo a mutação. Os resultados desta técnica foram favoráveis.
USA - a mutação da disferlina está envolvida em duas formas de distrofia: a tipo cinturas tipo 2b e a de Miyoshi. Neste estudo experimental os pesquisadores identificaram que a ausência de disferlina prejudica a reparação muscular. Esta pesquisa permitirá entender os mecanismos envolvidos nestas duas formas de distrofia e eventualmente entender como esta proteína está atuando nas outras formas de distrofia. Esta notícia foi divulgada em vários sites de notícias:
UI researchers discover new cause of muscular dystrophies
Protein Tied to Muscular Dystrophy, Muscle Repair
Repair
defect tied to muscular dystrophy
Vinte e sete trabalhos sobre terapia gênica em distrofia muscular serão apresentados em Congresso (10/5/03)
USA - de 4 a 8 de junho de 2003 será realizado o Encontro Anual da Sociedade Americana em terapia gênica; neste encontro os maiores pesquisadores em terapia gênica irão apresentar seus trabalhos. Vinte e sete destes trabalhos se referem a pesquisas em terapia gênica na distrofia muscular. Os resumos destes trabalhos em inglês estão aqui. Todos eles demonstram avanços na terapia gênica experimental. Tentarei fazer um resumo das principais pesquisas nos próximos dias. O conteúdo dos primeiros resumos:
1) Sucesso com oligonucleotídeos para terapia gênica
2) Sucesso na correção da distrofia muscular experimental intra-útero
3) Uso da gentamicina na mutação de ponto: descrição de um teste que demonstra os prováveis pacientes que se beneficiarão do tratamento.
4) Sucesso na terapia gênica com vetor viral
5) Sucesso da terapia gênica no músculo diafragma utilizando vetor viral e gel.
6) Terapia gênica com sucesso em um modelo de distrofia tipo cinturas com gene liberado por via intraarterial
7) Uso de terapia gênica utilizando o Igf-1
8) Terapia gênica com um indutor de formação de vasos, o VEGF 165, induzindo a regeneração dos músculos.
9) Descrição de um novo modelo de distrofia muscular em cães.
10) Sucesso com o uso do mini-gene da distrofina em cães com distrofia muscular
11) Explora o uso do vetor lentiviral em modelos de distrofia experimental; o vetor lentiviral é maior que o AAV e facilita a colocação do gene da distrofina
12) Discute as alterações da células musculares dos vasos dos músculos e a importância da introdução do gene da distrofina também nestas células.
13) Demonstra os resultados positivos do minigene da distrofina em modelos experimentais, com aumento da força muscular.
14) Estuda a relação entre o aumento da utrofina e a redução da calpaína em camundongos que receberam o gene da distrofina; a utrofina pode exercer o mesmo papel da distrofina.
15) Estudo com o uso da corrente elétrica para melhorar a passagem do gene para as células musculares.
16) Obteve maior sobrevida dos mioblastos com a utilização da interleucina 10 por terapia gênica em camundongos.
17) Apresenta um estudo sobre as diferentes formas de célula tronco.
18) Demonstra que a superexpressão da matrilisina aumenta a migração dos mioblastos e reduz a necessidade de tantas injeções.
19) Estuda maneiras de modificar os mioblastos antes do transplante para evitar rejeição.
20) Analisa as possiblidades de terapia gênica na cardiomiopatia das distrofias.
21) Demonstra os bons resultados da terapia gênica intra-útero (antes do nascimento)
22) Estudo o uso de oligonucleotídeos na distrofia miotônica (estuodo in vitro,em laboratório)
23) Observou que a injeção de células tronco por via intramuscular aumenta a expressão da distrofina e que o transplante de medula óssea não produziu efeito.
24) Estuda a manipulação prévia (em laboratório) das células tronco para terapia gênica
25) Utiliza na terapia gênica vetores com distrofina e proteínas imunossupressoras e obtem a expressão do gene por mais tempo.
26) Demonstra os efeitos do minigene da proteína agrin em camundongos com uma forma de distrofia muscular congênita
27) Estuda a terapia gênica nas células satélites dos músculos responsavéis pela regeneração muscular.
INÉDITO E IMPORTANTE: Divulgados os resultados da primeira pesquisa em terapia gênica em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e Becker (5/05/03)
França: anteriormente já tinhamos divulgado que os pesquisadores franceses estavam testando a terapia gênica em pequeno número de pacientes com Duchenne e Becker; esta pesquisa visava exclusivamente testar a segurança desta terapia. Os vírus contento os genes foram injetados diretamente no músculo do antebraço dos pacientes e estes foram estudados alguns meses após. Os resultados demonstraram pela primeira vez que os músculos expressaram a distrofina e que não desencadearam alterações prejudiciais aos músculos. Esta pesquisa será divulgada no Congresso Anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica que se realizará em junho nos Estados Unidos.
Results of Phase I Clinical Trial of Plasmid-Dystrophin Intramuscular Administration into Duchenne and Becker Dystrophy Patients - that will be presented on the 6th Annual Meeting of American Society of Gene Therapy in June 4-8,2003, in Washington.
Norma B. Romero,1 Olivier Benveniste,2 Aurore Choquel,2 Christine Payan,1 Glenn E. Morris,3 Jean-Gerard Guillet,4 Jean-Claude Kaplan,4 France Leturcq,4 Serge Braun,5 Brigitte Mourot,5 Christine Thioudellet,5 Patrick Squiban,5 Serge Herson,2 Michel Fardeau.1
1Institut de Myologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France; 2Clinical Medicine, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière,Paris, France; 3North East Wales Institute, Wrexham, UnitedKingdom; 4ICGM - INSERM U445, and Groupe Hospitalier Cochin Port-Royal, Paris, France; 5Transgene S.A., Strasbourg, France.
Duchenne dystrophy is a recessive X-linked inherited disorder with deletions or mutations in the dystrophin gene. Clinical onset occurs usually before the age of four years and is fatal (death during the third decade of life). A milder form (Becker dystrophy) is of more variable phenotype, but with abnormalities in the same dystrophin gene. After extensive pre-clinical studies in mdx mice and GRMD dogs we have carried out the first gene therapy phase I clinical trial in both Duchenne and Becker patients. The goal of this study was to provide indications on safety of a full-length human dystrophin-plasmid administration and exogenous dystrophin expression in DMD/BMD patients. Many ethical aspects were considered, including age and sequential inclusion of the patients, and low plasmid dosage. Complete data of each patient was carefully analysed by a steering committee composed of investigators, promoters and external, independent experts, before enrolment of the following patient. Three cohorts of 3 patients, presenting with large deletions, were injected in the radial muscle with either a single injection of 200 µg (cohort 1) and 600 µg (cohort 2) of plasmid, or 2 injections 2 weeks apart with 600 µg plasmid (cohort 3). In all patients, a muscle biopsy was performed in the injected site 3 weeks after the first injection. Each biopsy was serially sectioned and studied for the presence of plasmid (PCR) and for dystrophin expression (nested RT-PCR + immunohistochemistry). The histological aspect of the muscle biopsy and local inflammatory processes were analysed. Besides the usual biochemical / cytological blood parameters (including muscle enzymes), patients were also followed for specific immunological endpoints (anti-DNA and antidystrophin cellular and immunological responses) for 3 months after plasmid injection. Normal dystrophin expression was found in few muscle fibers of 2/3 patients of the first cohort and in 1/3 patients of the second cohort. All the 3 patients of the 3rd cohort displayed significant amounts of weakly dystrophin-stained muscle fibers. Plasmid was detected in the injected muscle sample in all patients. All patients showed perfect tolerance to the plasmid administration. Neither anti-DNA nor anti-dystrophin immune response was found. As demonstrated by MRI, EMG and muscle strength analysis, the procedure did not impair the injected muscle function. These results show for the first time that exogenous dystrophin expression can be obtained in DMD/BMD skeletal muscle in vivo following gene transfer, and without adverse effects. This very cautious approach paves the way for further developments. We are currently working extensively (in collaboration with JA Wolff and Mirus Corp.), on a more ambitious, intra-arterial delivery administration of human full-length dystrophin plasmid, that we intend to evaluate in a next human clinical trial.
França - pacientes com distrofia muscular apresentam substituição do músculo por tecido fibroso, inativo para a contração muscular. Nesta pesquisa os cientistas conseguiram demonstrar que o músculo já apresenta alterações da contração antes mesmo do desenvolvimento da fibrose.
USA - uma das controvérsias que retardam as pesquisas com células tronco é a utilização das células tronco embrionárias. Pesquisadores da Universidade da Pennsylvania conseguiram transformar células tronco em óvulos. Em se confirmando estas pesquisas em seres humanos os pesquisadores conseguirão uma fonte inesgotável de células tronco para pesquisas.
Redução da excessiva sonolência diurna com o uso do modafinil na distrofia muscular miotônica (3/05/03)
Inglaterra - Em 16/12/2002 já tinhamos relatado um trabalho sobre o modafinil na sonolência diurna excessiva na distrofia muscular miotônica. Neste estudo os pesquisadores observaram benefício com o modafinil em alguns pacientes com distrofia muscular miotônica que apresentam sonolência excessiva, sem desencadear efeitos colaterais significativos.
USA - este estudo foi realizado em laboratório com as células musculares dos camundongos com distrofia muscular. Utilizando oligonucleotídeos de RNA/DNA os pesquisadores conseguiram corrigir a mutação e fazer a célula produzir distrofina com a restauração da funcionalidade da membrana celular. Esta seria uma nova maneira de corrigir o defeito da célula tornando a doença mais amena (transformando a distrofia muscular de Duchenne em Becker).
Estudo das células de regeneração com a manipulação da óxido nítrico sintetase e com deflazacort (1/05/03)
Canadá - um estudo que será publicado na revista Neuromuscular Disorders avaliou em camundongos com distrofia muscular as células satélites, responsáveis pela regeneração muscular. Os pesquisadores observaram que o aumento da enzima óxido nítrico sintetase aumenta a velocidade e a capacidade de regeneração das células satélites. Drogas que aumentem esta atividade podem potenciar o efeito dos corticóides.
Correlated
NOS-I
Judy
E. Anderson,
Cinthya Vargas
Department of Human Anatomy and Cell Science, Faculty of Medicine, University of
Manitoba, 730 William Avenue, Winnipeg, MB, Canada
Satellite
cells, muscle precursor cells in skeletal muscle, are normally quiescent and
become activated by disease or injury. A lack of dystrophin and changes in the
expression or activity of neuronal nitric oxide synthase (NOS-I) affect the
timing of activation in vivo. Nitric oxide synthase inhibition delays muscle
repair in normal mice, and worsens muscular dystrophy in the mdx mouse, a
genetic homologue of Duchenne muscular dystrophy. However, the potential role of
activation and repair events mediated by nitric oxide in determining the outcome
of steroid or other treatments for muscular dystrophy is not clear. We tested
the hypothesis that the extent of repair in dystrophic muscles of mdx
mice is partly dependent on NOS-I
Impacto da eliminação do TNF na ventilação e na contratilidade diafragmática em camundongos com distrofia muscular (1/5/03)
Canadá - o objetivo do estudo foi avaliar o papel do TNF alfa, um mediador inflamatório na função respiratória. Os pesquisadores criaram em laboratórios camundongos com ausência genética de TNF alfa. Os camundongos que não expressaram TNF-alfa apresentaram alguns parâmetros de ventilação e força muscular superiores aos demais camundongos, demonstrando que o TNF-alfa exerce um papel na degeneração dos músculos respiratórios na distrofia muscular.
IMPACT OF TNF-ALPHA ELIMINATION ON VENTILATION AND DIAPHRAGM CONTRACTILITY IN DYSTROPHIC MICE NEW
Barkley, J1; Spencer, M2; Farkas, G A.1; McCormick, K M. FACSM1; Gosselin, L E. FACSM1
1University at Buffalo, Buffalo, NY; 2UCLA, Los Angeles, CA
The American College of Sports Medicine Volume 34(5) Supplement 1,May 2002, p S155
Duchenne muscular dystrophy is associated with extensive diaphragm muscle injury and a persistent inflammatory response that leads to muscle degeneration. Ultimately, patients die of respiratory failure by their early twenties. The purpose of this study was to determine if eliminating the inflammatory cytokine tumor necrosis factor-alpha (TNF[alpha]) would improve ventilatory reserve and diaphragm muscle contractility in mdx (dystrophic) mice. For this study mdx mice were crossbred with transgenic. TNF[alpha]-deficient mice to generate TNF[alpha]-deficient mdx (TNF[alpha]-/mdx) mice. At 11–12 months of age, ventilation was measured in awake mice during room air breathing and in response to 7% CO2 using the barometric technique. During room air breathing, neither tidal volume, respiratory rate nor minute ventilation (Ve) differed between TNF[alpha]-/mdx and TNF[alpha]+/mdx mice. In response to 7% CO2, TNF[alpha]-/mdx mice significantly increased Ve whereas Ve did not change in the TNF[alpha]+/mdx group (P < 0.05). In vitro isometric contractile properties of the diaphragm were also measured. Maximal isometric force of the diaphragm muscle was significantly higher in the TNF[alpha]-/mdx group when compared to TNF[alpha]+/mdx group (7.57 N/cm2 vs. 5.56 N/cm2, respectively, P < .05). These data suggest that TNF[alpha] plays a role in ventilatory and diaphragm muscle dysfunction in dystrophic mice.
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