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Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte.....Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte...Os textos não assinados são de autoria de David Feder

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Aumento do NAD+ melhora a função muscular na distrofia muscular: o uso da vitamina niacina (22/10/2016)

USA - Músculos com distrofia muscular perdem suas mitocôndrias, estruturas que fornecem energia. A quantidade de NAD+ permite um carga extra de energia e suas redução ativa enzimas que agravam a lesão muscular. A quantidade de NAD+ pode ser incrementada com o uso da vitamina niacina, que reduz a inflamação e as alterações musculares. Medicações que aumentem o NAD+ podem ser úteis em diversas formas de distrofia. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Science Translational Medicine 19Oct 2016 Vol. 8, Issue 361) NAD+ repletion improves muscle function in muscular dystrophy and counters global PARylation

Dongryeol Ryu1,*, Hongbo Zhang1,*, Eduardo R. Ropelle1,2,*, Vincenzo Sorrentino1, Davi A. G. Mázala3, Laurent Mouchiroud1, Philip L. Marshall4, Matthew D. Campbell5, Amir Safi Ali5, Gary M. Knowels5, Stéphanie Bellemin6, Shama R. Iyer7, Xu Wang1, Karim Gariani1, Anthony A. Sauve8, Carles Cantó9, Kevin E. Conley5, Ludivine Walter6, Richard M. Lovering7, Eva R. Chin3,†, Bernard J. Jasmin10, David J. Marcinek5, Keir J. Menzies1,4,‡ and Johan Auwerx1,‡

Making muscle work better

Degenerating muscle—whether from muscular dystrophies, myopathies, or other diseases—loses its mitochondria (the energy supply) and an essential cofactor nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), while gaining an extra load of enzymes that use up NAD+, as reported by Ryu and colleagues. The resulting loss of NAD+ is exacerbated by a drop in NAD+ biosynthetic enzymes, such as NAMPT. Restoration of NAD+ levels in either mice or worms with disease-like degenerating muscles improved muscle function, a consequence of more mitochondria, more muscle structural proteins, and a decrease in inflammation. The authors suggest that NAD+ repletion may be a successful therapeutic approach for a number of muscle-wasting diseases.

Abstract

Neuromuscular diseases are often caused by inherited mutations that lead to progressive skeletal muscle weakness and degeneration. In diverse populations of normal healthy mice, we observed correlations between the abundance of mRNA transcripts related to mitochondrial biogenesis, the dystrophin-sarcoglycan complex, and nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) synthesis, consistent with a potential role for the essential cofactor NAD+ in protecting muscle from metabolic and structural degeneration. Furthermore, the skeletal muscle transcriptomes of patients with Duchene’s muscular dystrophy (DMD) and other muscle diseases were enriched for various poly[adenosine 5′-diphosphate (ADP)–ribose] polymerases (PARPs) and for nicotinamide N-methyltransferase (NNMT), enzymes that are major consumers of NAD+ and are involved in pleiotropic events, including inflammation. In the mdx mouse model of DMD, we observed significant reductions in muscle NAD+ levels, concurrent increases in PARP activity, and reduced expression of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), the rate-limiting enzyme for NAD+ biosynthesis. Replenishing NAD+ stores with dietary nicotinamide riboside supplementation improved muscle function and heart pathology in mdx and mdx/Utr−/− mice and reversed pathology in Caenorhabditis elegans models of DMD. The effects of NAD+ repletion in mdx mice relied on the improvement in mitochondrial function and structural protein expression (α-dystrobrevin and δ-sarcoglycan) and on the reductions in general poly(ADP)-ribosylation, inflammation, and fibrosis. In combination, these studies suggest that the replenishment of NAD+ may benefit patients with muscular dystrophies or other neuromuscular degenerative conditions characterized by the PARP/NNMT gene expression signatures.

Destaques dos estudos clínicos que serão apresentados no Congresso da Sociedade Mundial de Músculo em Granada, Espanha em outubro de 2016 (13/09/2016)

Destaques dos estudos experimentais que serão apresentados no Congresso da Sociedade Mundial de Músculo em Granada, Espanha em outubro de 2016 (13/09/2016)

Idebenone reduz as complicações respiratórias em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (4/06/2016)

USA - Na distrofia muscular de Duchenne (DMD), aperda progressiva da função respiratória leva a doença pulmonar restritiva e coloca os doentes em risco significativo para complicações respiratórias graves. Particularmente preocupantes são tosse ineficaz, retenção de secreções e infecções recorrentes do trato respiratório. Pacientes com distrofia muscular de 10 a 18 anos, sem uso de corticóides foram tratados com 900mg/dia e apresentaram redução significativa da perda de função pulmonar em um ano de estudo. Avaliação dos resultados do acompanhamento destes pacientes mostrou que eles também tiveram menor número de complicações respiratórias. Menor número de infecções, menor utilização de antibióticos e menor tempo de utilização dos mesmos foi observado.

Vitamina D na distrofia muscular de Duchenne com e sem uso de corticóides: qual a dose que promove níveis séricos ótimos? (4/06/2016)

UK - os autores estudaram retrospectivamente as amostras sanguíneas de meninos com distrofia muscular de Duchenne, com e sem o uso de corticóides. Os resultados mostraram uma incidência alta de deficiência de vitamina D. Um regime de ataque de 2 meses de 6000 UI e um regime de manutenção de 1000-1500 IU / dia foi associado com níveis ótimos de vitamina D. Estes dados têm implicações importantes para otimizar a dose de vitamina D em Duchenne.

Fratura na Distrofia Muscular de Duchenne: História Natural e deficiência de Vitamina D (25/05/2016)

Australia - o estudo examinou a história natural dos níveis de fratura e de vitamina D em pacientes com distrofia muscular de Duchenne, que são vulneráveis à osteoporose e fraturas. Uma coorte de 48 pacientes com Duchenne mostrou que 43% dos pacientes experimentaram ≥1 fratura. As probabilidades de fratura em idades 6, 9, 12 e 15 anos foram de 4%, 9%, 31% e 60%, respectivamente, acelerando em torno do tempo de perda de deambulação (idade média de 11,8 ± 2,7 anos). Terapia com corticosteróide foi utilizada em 69% dos pacientes e foi associada com todas as fraturas vertebrais. Uma história de deficiência de vitamina D ocorreu em 84%, e 35% estavam na época do estudo deficientes. Apesar da suplementação) crônica de vitamina D, 38% permaneceram deficientes. Estes resultados demonstraram que a osteoporose e fratura permanecem grandes preocupações em distrofia muscular de Duchenne. A saúde óssea devem ser otimizada bem antes de perda de deambulação, no entanto os atuais níveis de suplementação de vitamina D podem ser insuficientes face os níveis elevados de deficiência.

Utilidade da cistatina C para avaliar a função renal em pacientes com distrofia muscular (25/06/2016)

Japão - Preocupações emergentes sobre insuficiência cardíaca, arritmia e morte súbita em pacientes com distrofia muscular são de importância clínica significativa. Por outro lado, pouca atenção tem sido dada à disfunção renal, pois estes pacientes têm baixos níveis de creatinina sérica, por terem baixa quantidade de massa muscular. A cistatina C é um marcador potencialmente superior para estimar a função renal. Neste estudo os autores utilizam a cistatina C como marcador para estimar a função renal e os resultados obtidos confirmar a necessidade de utilização da cistatina C em pacientes com distrofia muscular.

Ablação da osteopontina melhora as alterações patológicas da distrofia muscular deslocando os macrófagos para um perfil regenarativo (21/04/2016)

USA - na distrofia muscular de Duchenne as células inflamatórias contribuem para a progressão da doença, acarretando fibrose muscular. A osteopontina é um imunomodulador altamente expresso nos músculos distróficos. Com a ablação da osteopontina reduz-se a fibrose e melhora a força muscular. Neste estudo os autores observaram que a ablação da osteopontina muda o perfil dos macrófagos aumentando o subconjunto M2C. Além disso há maior expressão de citocinas proregenerativas e melhora das alterações patológicas.

Resumos que serão apresentados no Congresso da Academia Americana de Neurologia em abril de 2016 (25/03/2016)

USA - neste tradicional e importante congresso americano serão apresentadas pesquisas em diversas formas de distrofias, incluindo tratamento com medicações (ataluren, corticóides, oligonucleotídeos).

Correção percutânea da escoliose na distrofia muscular de Duchenne: uma nova técnica (25/03/2016)

UK - A escoliose é comum na distrofia muscular de Duchenne (DMD). Isso leva a função respiratória comprometida, piora do equilíbrio quando sentado pobres e dor. A correção cirúrgica de escoliose melhora o equilíbrio quando sentado e evita a deterioração da função respiratória. No entanto, a cirurgia convencional nestes doentes está associada com hemorragia intra-operatória significativa e risco de infecção; técnicas cirúrgicas percutânea tem a vantagem de reduzir estas complicações. Foram analisados os pacientes submetidos a cirurgia entre 2009 e 2014 ou por cirurgia aberta ou por via percutânea. Os resultados obtidos foram semelhantes em ambos os grupos mas a cirurgia percutânea tem como vantagens a menor perda de peso e taxas de infecção reduzidas. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(The Spine Journal, 2016; 16(4):S100) Percutaneous correction of scoliosis in Duchenne muscular dystrophy: a new technique

Andrew James Bowey, Neil Davidson, Colin Bruce, Stefan Spinty, Jai Trivedi - UK

BACKGROUND CONTEXT: Scoliosis is common in Duchenne muscular dystrophy (DMD). It leads to impaired respiratory function, poor sitting balance and pain. Surgical correction of scoliosis improves sitting balance and prevents deterioration of respiratory function. However, conventional surgery in these patients is associated with significant intraoperative bleeding and risk of infection; percutaneous surgical techniques have the advantage of reducing this.

PURPOSE: Evaluation of a new percutaneous approach for surgical treatment of scoliosis in DMD patients.

STUDY DESIGN/SETTING: A retrospective comparative review of patients with DMD undergoing percutaneous and open surgical correction of scoliosis by a single surgeon.

PATIENT SAMPLE: All DMD patients undergoing surgical correction of scoliosis by open and percutaneous methods at a single institution between 2009 and 2014.

OUTCOME MEASURES: Cobb angles, blood loss, length of stay and complications (infection).

METHODS: Retrospective review of surgical and radiological records of a consecutive series of patients with DMD undergoing surgery for scoliosis in a single institution between 2009 and 2014. Patients were divided into two groups based on the surgical approach. Group 1 had a traditional open correction of scoliosis and Group 2 had a percutaneous correction of scoliosis. Pre- and postoperative Cobb angle, weight, intraoperative blood loss, surgical time and complications were assessed in the two groups.

RESULTS: We compared four patients who underwent percutaneous correction (one converted to a mini-open technique) with nine DMD patients who had the standard open correction (control group). Mean age at surgery was 15 years (11–18) in both groups. The mean preoperative Cobb angle was 60° in percutaneous and 50° in the open group, with mean postoperative Cobb angles of 28° and 15° in the percutaneous and open group respectively. Average body mass index (BMI) at the time of surgery was 25 (14–34). Cell salvage harvest was less in the percutaneous group, transfusing 306 mL back to the patients compared to 562 mL in the open group. All patients had segmental fixation from T2 to L5. Surgical time was 510 minutes in the percutaneous group and 480 minutes in the open group. We had no infections in the percutaneous group and one deep infection in the open group. Our longest follow-up was 4 years.

CONCLUSIONS: This novel percutaneous surgical correction of scoliosis in DMD has the potential advantages of less blood loss and reduced infection rates, with comparable operative time to the conventional open technique. We are not aware of any other centre in the United Kingdom using this technique

Embolia gordurosa na distrofia muscular de Duchenne após pequenos traumas (28/02/2016)

USA - neste artigo os autores descrevem um caso de embolia gordurosa em paciente com Duchenne. A embolia gordurosa ocorre quando após uma fratura pequenas gotículas de gordura são liberadas do osso para o sangue; é um evento raro que ocorre mais frequentemente após grandes traumas. Há vários casos descritos na literatura médica que ocorre após pequenos traumas. O diagnóstico é difícil e os sintomas podem ser semelhantes a uma descompensação cardíaca e respiratória da distrofia. Fica o alerta para que pioras clínicas súbitas após pequenos traumas podem ser decorrentes da embolia gordurosa.

Costicóides no tratamento da distrofia muscular de Duchenne: guia prático de atualização elaborado pela Academia Americana de Neurologia (06/02/2016)

USA - neste estudo os autores revisaram todos os artigos publicados entre 2004 e 2014 sobre o uso de corticóides em distrofia muscular de Duchenne (DMD). os estudos com comprovação cientifica são classificados como A e os demais são classifcados de B a E, demonstrando menor evidência cientifica. Com base nestes critérios eles observaram e recomendaram: Em crianças com DMD, prednisona deve ser oferecida para melhorar a força (Nível B) e a função pulmonar (Nível B). Prednisona pode ser oferecida para melhorar a função motora cronometrada (Nível C), reduzindo a necessidade de cirurgia de escoliose (Nível C), e no retardamento do início cardiomiopatia para 18 anos de idade (Nível C). Deflazacort podem ser oferecido para melhorar a força e função motora cronometrada e atrasar a idade de perda da deambulação por 1.4-2.5 anos (Nível C). Deflazacort podem ser oferecido para melhorar a função pulmonar, reduzindo a necessidade de cirurgia de escoliose, atrasando o início cardiomiopatia, e aumentando a sobrevida de 5-15 anos de seguimento (Nível C para cada). Deflazacort e prednisona pode ser equivalente em melhorar a função motora (Nível C). Prednisona pode ser associado com um maior ganho de peso nos primeiros anos de tratamento do que o deflazacort (Nível C). Deflazacort pode ser associado com um maior risco de catarata que a prednisona (Nível C). O regime de dosagem preferido é de prednisona 0,75 mg / kg / d (Nível B). Ao longo de 12 meses, prednisona 10 mg / kg / semana é igualmente eficaz (Nível B), sem dados de longo prazo disponíveis. Prednisona 0,75 mg / kg / d está associada com um risco significativo de aumento de peso, hirsutismo, e aparência cuchingóide.

Constipação na Distrofia Muscular de Duchenne: Prevalência, Diagnóstico e Tratamento (06/02/2016)

USA - neste estudo foram avaliados 120 pacientes com Duchenne entre 5 e 30 anos de idade, por questionário e por exames funcionais. 46,7% dos pacientes com DMD foram diagnosticados com constipação funcional. A prevalência não foi afetada pela idade ou estado funcional. Nenhum dos métodos de rastreio testados foram suficientemente sensíveis para diagnosticar constipação funcional. Entre os pacientes com constipação, apenas 43,6% receberam tratamento específico para a constipação e apenas metade desses pacientes tratados reportaram resolução de constipação. Os resultados demonstraram que que a constipação em pacientes com Distrofia muscular de Duchenne é altamente prevalente, subdiagnosticada e subtratada.

Melhora da função muscular em pacientes com distrofia muscular tratados com L-arginina e metformina: estudo aberto e inicial (23/1/2016)

Suiça - deficiência da oxido nítrico sintetase está demonstrada na distrofia muscular de Duchenne e pode estar envolvida no dano muscular da doença. Neste estudo os autores trataram 5 meninos deambulantes com Duchenne foram tratados com L-arginina (7,5mg/dia) e metformina (500mg/dia) para aumentar o óxido nítrico e melhorar o metabolismo das mitocôndrias. A idade variou de 5 a 10 anos e o tratamento foi feito por 16 semanas. Não houve efeitos colaterais graves e nenhum paciente abandonou o tratamento. Houve melhora clínica dos pacientes com redução do stress oxidativo e aumento das proteínas mitocondriais. Esta associação pode se constituir em novo tratamento da doença visto que são drogas conhecidas já liberadas para uso humano.

O uso de eritromicina oral reduz a toxicidade do RNA na distrofia miotônica experimental (09/01/16)

Japão - a eritromicina é um antibiotico utilizado de longa data no tratamento de infecções. Na distrofia miotônica ocorre expansão de mucleotídeos que está envolvida na patofisiologia da doença. Nesta pesquisa os autores pesquisaram diversas drogas conhecidas para encontrar alguma que reduzisse a toxicidade da doença. Das drogas pesquisas a eritromicina foi a que promoveu melhor resultado na expansão de nucleotídeos na cultura de células, reduzindo a miotonia em camundongos com a doença, sem efeitos colaterais. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Annals of Clinical and Translational Neurology, Volume 3, Issue 1, January 2016, Pages: 42–54) Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy

Masayuki Nakamori1,†,*, Katarzyna Taylor2,†, Hideki Mochizuki1, Krzysztof Sobczak2 andMasanori P. Takahashi1

Objective
Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is caused by the expansion of a CTG repeat in the 3′ untranslated region of DMPK. The transcripts containing an expanded CUG repeat (CUGexp) result in a toxic gain-of-function by forming ribonuclear foci that sequester the alternative splicing factor muscleblind-like 1 (MBNL1). Although several small molecules reportedly ameliorate RNA toxicity, none are ready for clinical use because of the lack of safety data. Here, we undertook a drug-repositioning screen to identify a safe and effective small molecule for upcoming clinical trials of DM1.
Methods
We examined the potency of small molecules in inhibiting the interaction between CUGexp and MBNL1 by in vitro sequestration and fluorescent titration assays. We studied the effect of lead compounds in DM1 model cells by evaluating foci reduction and splicing rescue. We also tested their effects on missplicing and myotonia in DM1 model mice.
Results
Of the 20 FDA-approved small molecules tested, erythromycin showed the highest affinity to CUGexp and a capacity to inhibit its binding to MBNL1. Erythromycin decreased foci formation and rescued missplicing in DM1 cell models. Both systemic and oral administration of erythromycin in the DM1 model mice showed splicing reversal and improvement of myotonia with no toxicity. Long-term oral administration of erythromycin at the dose used in humans also improved the splicing abnormality in the DM1 model mice.
Interpretation

Oral erythromycin treatment, which has been widely used in humans with excellent tolerability, may be a promising therapy for DM1.

O uso da actinomicina D no tratamento da distrofia miotönica experimental (01/01/2016)

USA - actinomicina D é um quimioterápico usado no tratamento do câncer e aprovado para uso em seres humanos. Nesta pesquisa ele foi utilizado em camundongos com distrofia miotônica para diminuir a expansão dos trinucleotídeos, envolvidos na fisiopatologia da doença. Os resultados demonstraram a capacidade da droga em corrigir a expansão dos trinucleotídeos e pode ser útil no tratamento da doença.

O uso combinado de heparina e AICAR tem efeito aditivo em aumentar a utrofina em camundongos com distrofia muscular (01/01/2016)

Canadá - aumentar a utrofina é uma estratégia interessante para tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Os autores já tinham descrito recentemente que a heparina tinha capacidade de aumentar a utrofina em 1,5 a 3 vezes. Neste estudo os autores observaram que o uso da heparina associada com AICAR (5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside) tem um efeito aditivo no aumento da utrofina.

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