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USA - A cardiomiopatia é uma das principais causas de morte em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e dano miocárdico precede declínio da função sistólica do ventrículo esquerdo. O estudo foi feito duplo-cego, ou seja, os pacientes e os médicos não sabiam quem estava tomando a droga eplerenone, 25 mg. Os pacientes faziam uso de outras drogas para proteção cardíaca com inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina 2. Vinte meninos receberam a droga e 20 receberam placebo. Os efeitos colaterais nos meninos tratados foram mínimos. Os pacientes que receberam eplerenone tiveram aignificativa menor redução da função cardíaca em comparação com os que não receberam, demonstrando a importância da cardioproteção e a importância desta nova droga no tratamento. O número de meninos tratados foi pequeno e novos estudos deverão ser feitos para estabelecer o melhor esquema de cardioproteção na distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Lancet Neurology, 2014) Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Subha V Raman, Kan N Hor, Wojciech Mazur, Nancy J Halnon, John T Kissel, Xin He, Tam Tran, Suzanne Smart, Beth McCarthy, Michae l D Taylor, ohn L Jeff eries, Jill A Rafael-Fortney, Jeovanna Lowe, Sharon L Roble, Linda H Cripe - USA
Cardiomyopathy is a leading cause of death in patients with Duchenne muscular dystrophy and myocardial damage precedes decline in left ventricular systolic function. We tested the efficacy of eplerenone on top of background therapy in patients with Duchenne muscular dystrophy with early myocardial disease.
In this randomised, double-blind, placebo-controlled trial, boys from three centres in the USA aged 7 years or older with Duchenne muscular dystrophy, myocardial damage by late gadolinium enhancement cardiac MRI and preserved ejection fraction received either eplerenone 25 mg or placebo orally, every other day for the first month and once daily thereafter, in addition to background clinician-directed therapy with either angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin receptor blockers (ARB). Computer-generated randomisation was done centrally using block sizes of four and six, and only the study statistician and the investigational pharmacy had the preset randomisation assignments. The primary outcome was change in left ventricular circumferential strain (Ecc) at 12 months, a measure of contractile dysfunction. Safety was established through serial serum potassium levels and measurement of cystatin C, a non-creatinine measure of kidney function. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01521546.
Between Jan 26, 2012, and July 3, 2013, 188 boys were screened and 42 were enrolled. 20 were randomly assigned to receive eplerenone and 22 to receive placebo, of whom 20 in the eplerenone group and 20 in the placebo group completed baseline, 6-month, and 12-month visits. After 12 months, decline in left ventricular circumferential strain was less in those who received eplerenone than in those who received placebo (median ΔEcc 1·0 [IQR 0·3–2·2] vs 2·2 [1·3–3·1]; p=0·020). Cystatin C concentrations remained normal in both groups, and all non-haemolysed blood samples showed normal potassium concentrations. One 23-year-old patient in the placebo group died of fat embolism, and another patient in the placebo group withdrew from the trial to address long-standing digestive issues. All other adverse events were mild: short-lived headaches coincident with seasonal allergies occurred in one patient given eplerenone, flushing occurred in one patient given placebo, and anxiety occurred in another patient given placebo.
In boys with Duchenne muscular dystrophy and preserved ejection fraction, addition of eplerenone to background ACEI or ARB therapy attenuates the progressive decline in left ventricular systolic function. Early use of available drugs warrants consideration in this population at high risk of cardiac death, but further studies are needed to determine the effect of combination cardioprotective therapy on event-free survival in Duchenne muscular dystrophy.
Alemanha - Imunoglobulina G é utilizada em algumas doenças auto-imunes ou inflamatórias. Neste estudo em camundongos com distrofia muscular foram tratados mensalmente com imunogloblina injetável mensalmente, Os animais tratados apresentaram aumento da força muscular, redução da enzima CK, melhora da função cardíaca e melhora das alterações patológicas dos músculos esqueléticos. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Clinical & Experimental Immunology, 2014) Human immunoglobulin G for experimental treatment of Duchenne muscular dystrophy
J. Zschüntzsch, P. Jouvenal, Y. Zhang, F. Klinker, M. Tiburcy, D. Malzahn, D. Liebetanz, H. Brinkmeier and J. Schmidt - Germany
Duchenne muscular dystrophy is the most common inherited disorder of the skeletal muscle. It is caused by a mutation in the dystrophin gene on the X chromosome. Subsequent lack of the dystrophin protein leads to impaired stability of the myocytoskeleton and reduced contraction functionality of skeletal muscle fibres [1, 2]. This devastating myopathy leads to an enormous burden of disease and often death before 30 years of age. Despite a tremendous effort with numerous clinical trials that aimed to correct the gene defect, so far no effective therapy is available [3]. Current standard treatment includes the use of glucocorticosteroids, which aims to reduce the profound bystander inflammation in the skeletal muscle [4]. However, treatment with glucocorticosteroids is hampered by severe long-term side effects.In search for a more effective and tolerable treatment we used the mdx mouse, an established model of the disease, which harbours a homologue mutation of the dystrophin gene. Mice received 2 g/kg human immunoglobulin (Ig)G once per month compared to sham treatment of equal volume, administered by intraperitoneal injection. Each mouse was housed in a separate plastic cage equipped with a computerized running wheel, which continuously recorded the running behaviour and provided parameters such as number of runs, daily and total distance and distance per run [5]. Clinical parameters included body weight, grip-strength assessment and running-wheel performance. The cardiac function was monitored by ultrasound and at the end of the experiment mice were killed for ex vivo contraction analysis. Muscle pathology and expression profile of inflammatory mediators was assessed by immunohistochemistry and quantitative polymerase chain reaction (qPCR). During the early phase of the disease, IgG led to an improved running-wheel performance and ex vivo contraction analysis displayed an elevated endurance. In line with this, myopathic changes in the skeletal muscle were ameliorated and cellular infiltration was reduced. At the same time, release of the muscle enzyme creatine kinase was diminished. In the late phase of the disease, running-wheel performance and grip strength were improved upon treatment with IgG. This was accompanied by a superior cardiac function, as evidenced by ultrasound. In tissue sections of skeletal muscle and diaphragm, myopathic alterations and infiltration by inflammatory cells were reduced. Collectively, the results demonstrate a beneficial effect of human IgG in the treatment of mdx mice. This suggests that IgG may be a promising option for the future treatment of Duchenne muscular dystrophy. Apart from a monotherapeutic approach, IgG could potentially be of value in combination with gene therapy. A clinical proof-of-concept trial is warranted to study the effect of IgG in Duchenne muscular dystrophy.
Dinamarca - alterações endócrinas são frequentes na distrofia miotônica tipo 1. Neste estudo evolutivo 30 pacientes dos 68 estudados apresentavam alguma doença endócrina. Após 8 anos 57 de 68 pacientes apresentavam alteração endócrina - diabetes, alteração do paratohormonio, alterações dos hormônios sexuais, entre outras. Portanto o avaliação hormonal deve ser feito periodicamente no acompanhamento da distrofia miotônica tipo 1.
Itália - Na distrofia muscular de Duchenne ocorrem manifestações cardíacas, sendo a miocardiopatia dilatada um achado freqüente. Pacientes com Duchenne raramente são candidatos ao transplante cardíaco. Recentemente, o uso de dispositivos de assistência ventricular surgiram como uma terapia alternativa ao transplante cardíaco em pacientes com Duchenne. Planeamento pré-operatório e seleção dos pacientes desempenha um papel significativo no curso pós-operatório com sucesso destes pacientes. Neste artigo são descritos o pré, intra e pós-operatório da implantação do Jarvik 2000 em 4 com Duchenne na faixa etária de 12 a 17 anos. As complicações mais frequentes foram sangramento e dificuldade de desmame da ventilação mecânica. O protocolo padrão incluiu: 1) avaliação multidisciplinar pré-operatória e seleção, 2) ventilação não invasiva e cough assist em ciclos pré e pós operatórios , 3) uso intra-operatório de espectroscopia infravermelho próximo e ecocardiograma transesofágico, 4) a atenção sobre a perda de sangue cirúrgico, uso de ácido tranexamico e fatores de coagulação 5) extubação precoce e 6), evitando o uso de tubos de alimentação por sonda nasogástrica e sondas de temperatura nasal.Os autores consideram o uso da assistência ventricular esquerda como uma nova opção terapêutica em distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Neuromuscular Disorders,2015, 25(1):19-23) Implantation of a left ventricular assist device as a destination therapy in Duchenne muscular dystrophy patients with end stage cardiac failure:Management and lessons learned
Francesca Iodice, Giuseppina Testa, Marco Averardi, Gianluca Brancaccio, Antonio Amodeo, Paola Cogo - Italy
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked recessive disorder, characterized by progressive skeletal muscle weakness, loss of ambulation, and death secondary to cardiac or respiratory failure. End-stage dilated cardiomyopathy (DCM) is a frequent finding in DMD patients, they are rarely candidates for cardiac transplantation. Recently, the use of ventricular assist devices as a destination therapy (DT) as an alternative to cardiac transplantation in DMD patients has been described. Preoperative planning and patient selection play a significant role in the successful postoperative course of these patients. We describe the preoperative, intraoperative and postoperative management of Jarvik 2000 implantation in 4 DMD pediatric (age range 12–17 years) patients. We also describe the complications that may occur. The most frequent were bleeding and difficulty in weaning from mechanical ventilation. Our standard protocol includes: 1) preoperative multidisciplinary evaluation and selection, 2) preoperative and postoperative non-invasive ventilation and cough machine cycles, 3) intraoperative use of near infrared spectroscopy (NIRS) and transesophageal echocardiography, 4) attention on surgical blood loss, use of tranexamic acid and prothrombin complexes, 5) early extubation and 6) avoiding the use of nasogastric feeding tubes and nasal temperature probes. Our case reports describe the use of Jarvik 2000 as a destination therapy in young patients emphasizing the use of ventricular assist devices as a new therapeutic option in DMD.
Japão - células tronco pluripotentes induzidas são células adultas que em cultura são transformadas em células tronco equivalentes as células embrionárias. Neste experimento as células adultas com distrofia muscular foram transformadas em células tronco pluirpotentes induzidas e foram subemtidas a terapia para correção do defeito genético por 3 métodos diferentes. Estas células foram injetadas em camundongos que passaram a expressar a proteína distrofina. Todos os métodos foram eficazes indicando ser este um caminho promissor para a terapia das distrofias musculares.
USA - a empresa Capricor está desenvolvendo um protocolo para tratamento da cardiomiopatia da distrofia muscular de Duchenne com células tronco. A empresa tem experiência no tratamento de outras doenças cardíacas. No Congresso da Associação Americana de Cardiologia eles apresentaram o estudo feito em camundongos com distrofia muscular. Os animais tratados com estas células tronco apresentaram melhora da função cardíaca, redução da fibrose, e recuperação da integridade das mitocôndrias. A cardiomiopatia é a maior causa de mortalidade na doença e este tratamento se mostra viável para controle desta manifestação. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(American Heart Association Meeting, 2014) Heart-derived Cell Therapy for Duchenne Cardiomyopathy: Cardiosphere-derived Cells and their Exosomes Improve Function, Restore Mitochondrial Integrity and Reverse Degenerative Changes in the Hearts of Mdx Mice
Mark A Aminzadeh, Rachel Tobin, Rachel Smith, Linda Marbán, Eduardo Marbán, Cedars-Sinai Heart Inst, Los Angeles, CA
Abstract
Introduction: Cardiosphere-derived cells (CDCs) promote cardiomyogenesis and angiogenesis, while inhibiting oxidative stress, inflammation and fibrosis, in both ischemic and nonischemic cardiomyopathy. The mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy develops cardiomyopathy due to dystrophin deficiency and the resultant intense oxidative stress, inflammation and apoptosis. Here we tested the hypothesis that transplantation of CDCs or of exosomes derived from CDCs (CDC-XO) may be beneficial in mdx mice.
Methods and Results: A total of 78 mice were studied at a point when global cardiac dysfunction was already evident by echocardiography. Wild-type syngeneic mouse CDCs (105 cells total), CDC-XO (70µg), or vehicle only were injected intramyocardially in 5 left ventricular (LV) sites in 10-month old mdx mice. LV ejection fraction markedly improved over 3 months after treatment either with CDC or CDC-XO compared to vehicle-treated mice (60.4±1.6 vs 48.1±2.2; p<0.005). The functional improvement was associated with enhanced Nrf2 activation, upregulation of Nrf2 downstream gene products, increased expression of mitochondrial transcription factor A and cellular mitochondrial content, restored expression of mitochondrial respiratory chain subunits, reduced collagen I and III deposition, and attenuated infiltration of inflammatory cells [CD68+ macrophages and CD3+ T cells] in the CDC or CDC-XO-treated mouse hearts. Mitochondrial swelling and disorganization of cristae, prominent in vehicle-treated hearts by electron microscopy, were reversed by CDC treatment. Concomitantly, CDC-treated mdx mice exhibited higher maximal exercise capacity compared to vehicle-treated mice over 3 months of follow up (p<0.05). Conclusions: Cardiac function and exercise capacity improved in mdx mice treated with either CDCs or CDC-XO, accompanied by enhanced activation of the antioxidative Nrf2 pathway, attenuation of inflammation, reduction in collagen content and fibrosis, and augmented cardiomyogenesis in CDC-treated mdx hearts. The findings raise the possibility that CDCs and/or CDC-derived exosomes may be useful therapeutically in patients with Duchenne cardiomyopathy.
Holanda - duas empresas trabalham para desenvolver oligonucleotideos para salto de exon por via injetável (subcutâneo ou intravenoso). Nesta pesquisa os autores administraram oligonucleotideos diretamente no intestino para avaliar a possibilidade de administração oral. Os resultados demonstraram níveis mais baixos com este tratamento em comparação com o uso injetável mas com a associação com caprato de sódio há um aumento da absorção de oligonucleotideos por via intestinal. Em resumo o tratamento por via oral será possível após novos estudos experimentais.
USA - Os pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD) normalmente exibem disfunção muscular esquelética cardíaca progressiva e são comumente tratados com corticosteróides para prolongar a deambulação. Fibrose do miocárdio e tratamento com esteróides podem modular a progressão da disfunção cardíaca em pacientes com DMD. Neste estudo os paciente foram acompanhados através da ressonância magnética. Os resultados mostraram que a fibrose cardíaca relaciona-se com o declínio da função cardíaca com o avançar da idade e que o uso de esteróides consegue retardar esta evolução. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(American Heart Association Meeting, 2014) Myocardial Fibrosis Burden Predicts Left Ventricular Ejection Fraction and is Modified by Age and Steroid Treatment Duration in Duchenne Muscular Dystrophy
Animesh Tandon, Chet R Villa, Kan N Hor, John L Jefferies, Zhiqian Gao, Jeffrey A Towbin, Brenda L Wong, Wojciech Mazur, Robert J Fleck, Joshua J Sticka, Dudley W Benson, and Michael D Taylor - USA
Background: Patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) typically exhibit progressive cardiac and skeletal muscle dysfunction, and are commonly treated with corticosteroids to prolong ambulation. Myocardial fibrosis and steroid treatment may modulate the progression of cardiac dysfunction in DMD patients. We aimed to longitudinally characterize the impact of myocardial fibrosis and steroid treatment on the progression of cardiac dysfunction using cardiac magnetic resonance (CMR) in a large DMD cohort.
Methods: Serial CMR studies performed on DMD patients were reviewed for LVEF and late gadolinium enhancement (LGE) status, a marker for myocardial fibrosis. LVEF was modeled by examining effects of patient age, steroid treatment duration, LGE status, and myocardial fibrosis burden, as assessed by the number of LGE positive (LGE+) LV segments.
Results: We analyzed 469 CMR studies from 99 DMD patients with ≥4 CMRs. Patient age at time of CMR ranged from 6.6 to 29.4 (median 12.3) years. There were 146 (31.1%) LGE+ studies and 59 studies (12.6%) that demonstrated depressed LVEF (LVEF<55%). An age-only model demonstrated that LVEF declined 0.58±0.10%/yr (p<0.0001, r2=0.067). Univariate modeling showed significant associations between LVEF and steroid treatment duration, presence of LGE, and number of LGE+ LV segments; multivariate modeling showed that LVEF declined by 0.93±0.09% for each LGE+ LV segment (p<0.0001, r2=0.171), while age and steroid treatment duration were no longer significant. The number of LGE+ LV segments increased with age by 1.2 segments/year (95% confidence interval 1.1-1.2), and steroid treatment partially mitigated this increase (interaction term β=-0.01±0.005, p=0.010).
Conclusions: Progressive myocardial fibrosis, as imaged by LGE on CMR, is a strong marker for the decline in LVEF in DMD patients. Steroid treatment partially attenuates the age-related increase in myocardial fibrosis burden.
China - O sulforafano é um produto antixoidante presente em alimentos . Os animais tratdos apresentaram aumento da força e da massa muscular, aumento da caminhada, com redução da CK e da DHL. Além disso os animais apresentaram hipertrofia muscular e cardíaca. O resumo eminglês pode ser lido abaixo:
(J.Appl.Physiol, 2014) Sulforaphane alleviates muscular dystrophy in mdx mice by activation of Nrf2
Chengcao Sun, Cuili Yang, Ruilin Xue, Shujun Li, Ting Zhang, Lei Pan, Xuejiao Ma, Liang Wang, and Dejia Li - China
Sulforaphane (SFN), one of the most important isothiocyanates in the human diet, is known to have chemo-preventive and antioxidant activities in different tissues via activation of NF-E2-related factor 2 (Nrf2)-mediated induction of antioxidant/phase II enzymes, such as heme oxygenase-1 (HO-1) and NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO1). However, its effects on muscular dystrophy remain unknown. This work was undertaken to evaluate the effects of SFN on Duchenne muscular dystrophy (DMD). 4-week-old mdx mice were treated with SFN by gavage (2 mg/kg body weight per day for 8 weeks), and our results demonstrated that SFN treatment increased the expression and activity of muscle phase II enzymes NQO1 and HO-1 with Nrf2 dependent manner. SFN significantly increased skeletal muscle mass, muscle force (~30%), running distance (~20%) and GSH/GSSG ratio (~3.2 folds) of mdx mice, and decreased the activities of plasma creatine phosphokinase (CK) (~45%) and lactate dehydrogenase (LDH) (~40%), gastrocnemius hypertrophy (~25%), myocardial hypertrophy (~20%) and MDA levels (~60%). Further, SFN treatment also reduced the central nucleation (~40%), fiber size variability, inflammation and improved the sarcolemmal integrity of mdx mice. Collectively, these results show that SFN can improve muscle function, pathology and protect dystrophic muscle from oxidative damage in mdx mice through Nrf2 signaling pathway, which indicate Nrf2 may represent a new therapeutic target for muscular dystrophy.
Brasil - omega 3 foi administrado em camundongos com distrofia muscular com 8 meses de idade. Os animais tratados apresentaram redução das citoxinas inflmatórias e fibrosantes, redução da CK e melhora de alguns parâmetros funcionais, O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Neuroscience Meeting, 2014) Effects of omega-3 therapy in the cardiomyopathy of the mdx mice, at later stages of the disease
A. F. MAURICIO, J. A. PEREIRA, H. SANTO NETO, M. J. MARQUES - Brazil
Duchenne muscular dystrophy is the most common and severe dystrophynopathy in childhood characterized by absence of dystrophin, with progressive muscle wasting and cardiorespiratory failure. In the absence of dystrophin there is sarcolemma instability, increased calcium influx and myonecrosis. Cardiomyopathy is one of the most frequent causes of death in DMD. In the mdx mice model of DMD, signs of cardiomyopathy are first seen around 9 months of age. We investigated the effects of omega-3 therapy in the mdx cardiomyopathy, at later stages of disease (13 months of age). Mdx mice (8 months of age) received fish oil containing eicosapentaenoic acid and docosahexanoic acid (300mg/kg via gavage, 3 days a week), for 5 months. Control mdx received nujol in an equivalent dose and period. Control mdx showed elevated (3 times) serum levels of CK-MB, an indicator of heart necrosis, compared with normal C57BL/10. Omega-3 reduced CK-MB (119±20 UI in mdx-nujol vs. 86±20 UI in mdx-omega-3). In control mdx, electrocardiogram analysis indicated alterations in the amplitudes of some waves, a decrease in the R/S ratio and a significant increase in the cardiomyopathy index. Omega-3 ameliorated some of these heart functional parameters. No changes in heart fibrosis area were seen in omega-3-mdx, with higher levels of fibrosis in the right ventricule (16±3% in mdx-nujol vs. 13±3% in mdx-omega-3). The levels of TNF-a (proinflammatory cytokine), TGF-b (profibrotic factor) and metaloproteinases(MMP)-9 and MMP-2 were all increased in the heart of control mdx in comparison to normal C57BL/10. Omega-3 significantly reduced the levels of TNF-a (1.5±0.4 in mdx-nujol vs. 1.1±0.03 in mdx-omega-3) and MMP-9 (1.3±0.1 in mdx-nujol vs. 1.1±0.09 in mdx-omega-3), with a tendency to reduce TGF-b (1.9±0.3 in mdx-nujol vs. 1.7±0.4 in mdx-omega-3; p > 0.05, Anova). The present results demonstrate that omega-3 is effective against cardiomyopathy in the mdx mouse, at later stages of the disease, being able to improve functional parameters and to regulate molecular markers (TNF-a, TGF-b and MMPs) of dystrophy progression, therefore deserving future investigation in DMD clinical trials.
USA - diretrizes são orientações aos profissionais de saúde sobre algum tema; para ser realizada precisa-se de um revisão de todas as informações disponíveis e de uma aprovação por uma comissão de especialistas. Nesta diretriz da Academia Americana de Neurologia para a distrofia muscular tipo cinturas os especialistas recomendam: para os pacientes com suspeita de distrofia muscular, os médicos devem utilizar uma abordagem clínica para orientar o diagnóstico genético baseado no fenótipo clínico, padrão de herança, e manifestações associadas (Nível B). Os médicos devem encaminhar os pacientes recém-diagnosticados com um subtipo de distrofia tipo cinturas alto risco de complicações cardíacas para avaliação cardiológica, mesmo se eles são assintomáticos do ponto de vista cardíaco (Nível B). Em pacientes com alto risco conhecido de insuficiência respiratória, os médicos devem obter prova de função pulmonar periódica (Nível B). Os médicos devem encaminhar os pacientes com distrofia muscular para clínicas que tem acesso a várias especialidades projetadas especificamente para cuidar de pacientes com doenças neuromusculares (Nível B). Os médicos não devem oferecer aos pacientes terapia genética , o transplante de mioblastos, anticorpos neutralizantes da miostatina, ou hormônio de crescimento fora de um estudo de investigação destinada a determinar a eficácia e segurança do tratamento (Nível R). Outras informações podem ser obtidas no site neurology.org
Mexico - epicatequina é uma substância natural presente no chá verde que tem sido testada em vários modelos experimentais de doença muscular. Neste experimento utilizando camundongos com deficiência de delta sarcoglicano os autores observaram redução do stress oxidativo. O coração e os músculos esqueléticos apresentaram redução da fibrose. Além disso houve melhora da força muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(FEBS Journal, 2014) (-)-Epicatechin Improves Mitochondrial Related Protein Levels And Ameliorates Oxidative Stress In Dystrophic Delta Sarcoglycan Null Mouse Striated Muscle
Israel Ramirez-Sanchez, Sergio De los Santos, Silvia Gonzalez-Basurto, Patricia Canto, Patricia Mendoza-Lorenzo, Carlos Palma-Flores, Guillermo Ceballos-Reyes, Francisco Villarreal, Alejandro Zentella-Dehesa and Ramon Coral-Vazquez
Muscular dystrophies (MD) are a group of heterogeneous genetic disorders characterized by progressive striated muscle wasting and degeneration. Although the genetic basis for many of these disorders has been identified, the exact mechanism for disease pathogenesis remains unclear. The presence of oxidative stress (OS) is known to contribute to the pathophysiology and severity of the MD. Mitochondrial dysfunction is observed in MD and likely represents an important determinant of increased OS. Experimental antioxidant therapies have been implemented with the aim of protecting against disease progression, but results from clinical trials have been disappointing. In this study, we explored the capacity of the cacao flavonoid (-)-epicatechin (Epi) to mitigate OS by acting as a positive regulator of mitochondrial structure/function endpoints and redox balance control systems in skeletal and cardiac muscles of dystrophic, δ-sarcoglycan (δ-SG) null mice. Wild type or δ-SG null 2.5 month old male mice were treated via oral gavage with either water (control animals) or Epi (1 mg/kg, twice/day) for 2 weeks. Results evidence a significant normalization of total protein carbonylation, recovery of reduced/oxidized glutathione (GSH/GSSG ratio) and enhanced superoxide dismutase 2, catalase and citrate synthase activities with Epi treatment. These effects were accompanied by increases in protein levels for thiolredoxin, glutathione peroxidase, superoxide dismutase 2, catalase and mitochondrial endpoints. Furthermore, we evidence decreases in heart and skeletal muscle fibrosis, accompanied with an improvement in skeletal muscle function with treatment. These results warrant the further investigation of Epi as a potential therapeutic agent to mitigate MD associated muscle degeneration.
USA - 13% dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne apresentam mutação de ponto. Nestes casos a droga ataluren dada por via oral pode ser útil. Neste artigo são apresentados os resultados de uma pesquisa para determinar a melhor dose da droga administrada por 48 semanas, três vezes ao dia. A droga foi bem tolerada e os meninos que receberam a dose de 10mg/Kg pela manhã, 10mg/Kg a tarde e 20mg/Kg a noite tiveram melhores resultados do que os que tomaram placebo e dos que tomaram doses mais altas da droga. A droga teve uma liberação condicional na Europa para crianças deambulantes com o nome de Translarna.
Alemanha - osteoporose e constipação são problemas comuns em distrofia muscular de Duchenne; a doença muscular dificulta a avaliação da função renal; fraturas e suas complicações são problemas igualmente comuns. Neste congresso serão apresentados estudos referentes a estes problemas,
Alemanha - pesquisas experimentais em camundongos com distrofia muscular,envolvendo terapia gênica ou drogas que poderão ser utilizadas no futuro em distrofia muscular.
Alemanha - neste congresso serão apresentadas as pesquisas com 5 drogas que já estão em testes em pacientes com Duchenne e Becker com resultados promissores.
Alemanha - neste Congresso especializado em pesquisas de doenças neuromusculares, que será realizado na Alemanha, serão apresentadas inúmeras pesquisas sobre salto de exon, mostrando resultados positivos das drogas drisapersen etleplirsen e pesquisas com novas drogas, incluindo medicamentos orais para salto do exon 51.
Japão - efeitos ruins da dieta rica em fósforo e da sobrecarga de fósforo foram descritos em várias doenças, o que motivou seu estudo em camundongos com distrofia muscular; os estudos demonstraram que a ingestão excessiva de fósforo e a sua sobrecarga acarretam piora das alterações patológicas dos músculos distróficos e a redução da ingestão de fósforo melhoraram as características dos músculos. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(The American Journal of Pathology,2014) Dietary Phosphorus Overload Aggravates the Phenotype of the Dystrophin-Deficient mdx mouse
Eiji Wada, Mizuko Yoshida, Yoriko Kojima, Ikuya Nonaka, Kazuya Ohashi, Yosuke Nagata, Masataka Shiozuka, Munehiro Date, Tetsuo Higashi, Ichizo Nishino, Ryoichi Matsuda - Japan
Duchenne muscular dystrophy is a lethal X-linked disease with no effective treatment. Progressive muscle degeneration, increased macrophage infiltration, and ectopic calcification are characteristic features of the mdx mouse, a murine model of Duchenne muscular dystrophy. Because dietary phosphorus/phosphate consumption is increasing and adverse effects of phosphate overloading have been reported in several disease conditions, we examined the effects of dietary phosphorus intake in mdx mice phenotypes. On weaning, control and mdx mice were fed diets containing 0.7, 1.0, or 2.0 g phosphorus per 100 g until they were 90 days old. Dystrophic phenotypes were evaluated in cryosections of quadriceps and tibialis anterior muscles, and maximal forces and voluntary activity were measured. Ectopic calcification was analyzed by electron microscopy to determine the cells initially responsible for calcium deposition in skeletal muscle. Dietary phosphorus overload dramatically exacerbated the dystrophic phenotypes of mdx mice by increasing inflammation associated with infiltration of M1 macrophages. In contrast, minimal muscle necrosis and inflammation were observed in exercised mdx mice fed a low-phosphorus diet, suggesting potential beneficial therapeutic effects of lowering dietary phosphorus intake on disease progression. To our knowledge, this is the first report showing that dietary phosphorus intake directly affects muscle pathological characteristics of mdx mice. Dietary phosphorus overloading promoted dystrophic disease progression in mdx mice, whereas restricting dietary phosphorus intake improved muscle pathological characteristics and function.
França - arginina butirato é um composto atualmente utilizado para o tratamento da anemia falciforme em crianças, na cardiomiopatia, na deformação da coluna vertebral e em alterações eletromiográficas. O tratamento de camundongos com arginina butirato por via oral causou melhora da função cardíaca com redução da CK. Houve redução do grau da cifose. A arginina butirato é uma droga promissora para tratamento da distrofia muscular.
Coréia do Sul - o salto de exon é uma das tecnologias promissoras para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne, restaurando a distrofina, que é um dos componentes do músculo. O losartan, um bloqueador do receptor tipo 1 da angiotensina II, promove a diferenciação e regeneração muscular, baixando o nível de transformação de sinalização do fator de crescimento beta 1. Neste estudo os autores testaram a terapia combinada, sendo o losartan adminstrado duas semanas antes do salto de exon. Os resultados confirmaram os efeitos positivos do losartan promovendo a regeneração muscular encurtando o tempo de restabelecimento da estrutura muscular normal. No entanto, o tratamento combinado de salto de exon e o losartan diminuiu o restabelecimento da distrofina o que significa diminuição da eficiëncia do salto de exon.
USA - amitriptilina é um antidepressivo ainda bastante utilizado. O uso desta droga em camundongos com distrofia muscular causou redução da inflamação dos músculos e redução da ansiedade e depressão com aumento da quantidade de serotonina no sistema nervoso central.
USA - estudos experimentais demonstraram que o sildenafil, indicado para disfunção erétil pode causar melhora da função cardíaca e muscular na distrofia de Duchenne/ Becker. Neste estudo com 15 pacientes os resultados sugeriam uma piora da função cardíaca e a pesquisa foi interrompida. Apesar do número pequeno de pessoas neste estudo o resultado com o uso de sildenafil foi negativo. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
Objective: Duchenne and Becker muscular dystrophy (DBMD) are allelic disorders caused by mutations in dystrophin. Adults with DBMD develop life-threatening cardiomyopathy. Inhibition of phosphodiesterase 5 (PDE5) improves cardiac function in mouse models of DBMD. To determine if the PDE5-inhibitor sildenafil benefits human dystrophinopathy, we conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (ClinicalTrials.gov, number NCT01168908).
Methods: Adults with DBMD and cardiomyopathy (ejection fraction ≤50%) were randomized to receive sildenafil (20mg three times daily) or placebo for 6 months. All subjects received an additional 6 months of open-label sildenafil. The primary endpoint was change in left ventricular end-systolic volume (LVESV) on cardiac MRI. Secondary cardiac endpoints, skeletal muscle function, and quality of life were also assessed.
Results: An interim analysis (performed after 15 subjects completed the blinded phase) revealed that 29% (4/14) of subjects had a ≥10% increase in LVESV after 6 months of sildenafil compared to 13% (1/8) of subjects receiving placebo. Subjects with LVESV >120ml at baseline were more likely to worsen at 12 months regardless of treatment assignment (p=0.035). Due to the higher number of subjects worsening on sildenafil, the Data and Safety Monitoring Board recommended early termination of the study. There were no statistically significant differences in outcome measures between treatment arms.
Interpretation: Due to the small sample size, comparisons between groups must be interpreted with caution. However, this trial suggests that sildenafil is unlikely to improve cardiac function in adults with DBMD
Dinamarca - estudos experimentais demonstraram que o sildenafil, indicado para disfunção erétil, pode melhorar a força muscular, melhorar a oxigenação dos músculos, melhorar a função cardíaca entre outras ações. Nesta pesquisa 16 pacientes com Becker foram tratados com sildenafil e não apresentaram nenhuma melhora tanto na força muscular quanto na função cardíaca. Os pacientes não apresentaram efeitos colaterais. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:
(Annals of Neurology, 2014) Effect of sildenafil on skeletal and cardiac muscle in Becker muscular dystrophy
N Witting, C Kruuse, B Nyhuus, KP Prahm, G Citirak, SJ Lundgaard, S von Huth, N Vejlstrup, U Lindberg, TO Krag and J Vissing - Dennark
Background; patients with Becker and Duchenne muscular dystrophies, (BMD and DMD) lack neuronal nitric oxide synthase (nNOS). nNOS mediates physiological sympatholysis, thus ensuring adequate blood supply to working muscle. In mice lacking dystrophin, restoration of nNOS effects by a phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor (sildenafil), improves skeletal and cardiac muscle performance. Sildenafil also improves blood flow in patients with BMD. We therefore hypothesized that sildenafil would improve blood flow, maximal work capacity and heart function in patients with BMD.
Methods; a randomised, double-blind, placebo-controlled crossover design with two 4-week periods of treatment, separated by 2-week wash-out was used. We assessed brachial artery blood flow during maximal handgrip exercise, six minutes walk test, maximal oxidative capacity, life quality, and cardiac function was evaluated by MRI at rest and during maximal handgrip exercise. Muscle nNOS and PDE5 was tested with western blotting in 5 patients
Findings; sixteen patients completed all skeletal muscle evaluations and 13 the cardiac MRI investigations. Sildenafil had no effect on any of the outcome parameters. No serious adverse effects were recorded. PDE5 and nNOS were deficient in 5/5 biopsies
Interpretation; despite positive evidence from animal models of dystrophinopathy and physiological findings in patients with BMD, this double-blind, placebo-controlled clinical study showed no effect of sildenafil on blood flow, maximal work capacity and heart function in adults with BMD. This discrepancy may be explained by a significant down-regulation of PDE5 in muscle
Irlanda e USA - a amitriptilina é um depressivo antigo mas ainda bastante utilizado. Camundongos com distrofia muscular tem um grau de ansiedade maior que os camundongos controles. Nesta pesquisa os autores observaram que o tratamento com amitriptilina melhora o humor dos camundongos com distrofia muscular. Além disso ocorreu uma redução das citocinas inflamatórias nos músculos e no sistema nervoso central. O resumo em inglês desta pesquisa pode ser lido abaixo:
(Exp Physiol, Jun 2014) Amitriptyline is efficacious in ameliorating muscle inflammation and depressive symptoms in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy
Jennifer Manning, Rebecca Kulbida, Prerana Rai, Lindsay Jensen, Judith Bouma, Sanjay P. Singh, Dervla O’Malley, and Deniz Yilmazer-Hanke - Ireland and USA
Mutations in the structural protein dystrophin underlie muscular dystrophies characterized by progressive deterioration of muscle function. Dystrophin deficient mdx mice are considered a model for Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). DMD sufferers are also susceptible to mood disorders such as depression and anxiety. Therefore, the study objectives are to investigate the effects of the tricyclic antidepressant, amitriptyline on mood, learning, central cytokine expression and skeletal muscle inflammation in mdx mice. Amitriptyline‐induced effects (10 mg kg−1 daily SC injections, 25 days) on the behaviour of mdx mice were investigated using the open field arena and tail suspension tests. The effects of chronic amitriptyline treatment on inflammatory markers were studied in the muscle and plasma of mdx mice and mood‐associated monoamine and cytokine concentrations were measured in the amygdala, hippocampus, prefrontal cortex, striatum, hypothalamus and midbrain. Mdx mice exhibited increased levels of anxiety and depressive‐like behaviour compared to wild‐type mice. Amitriptyline‐treatment had anxiolytic and anti‐depressant effects in mdx mice associated with elevations in serotonin levels in the amygdala and hippocampus. Inflammation in mdx skeletal muscle tissue was also reduced following amitriptyline treatment as indicated by decreased immune cell infiltration of muscle and lower levels of the pro‐inflammatory cytokines tumour necrosis factor‐alpha (TNF‐α) and interleukin‐6 (IL‐6) in the forelimb flexors. IL‐6 mRNA expression was remarkably reduced in the amygdala of mdx mice by chronic amitriptyline treatment. Positive effects of amitriptyline on mood, in addition to its anti‐inflammatory effects in skeletal muscle, may make it an attractive therapeutic option for individuals with DMD.
USA - os autores já tinham demonstrado que em cultura de células de distrofia muscular os oligonucleotídeos tinham a capacidade corrigir o defeito genético. Nesta pesquisa as células satélites musculares corrigidas em laboratório foram injetadas em camundongos com distrofia muscular. Os resultados mostraram a expressão progressiva da distrofina e melhora das alterações patológicas musculares. O método se mostrou viável e permitiria corrigir as células do próprio paciente, evitando reações imunológicas. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Stem Cells, 2014;32(7): 1817-30) Ex Vivo Gene Editing of the Dystrophin Gene in Muscle Stem Cells Mediated by Peptide Nucleic Acid Single Stranded Oligodeoxynucleotides Induces Stable Expression of Dystrophin in a Mouse Model for Duchenne Muscular Dystrophy
Farnoosh Nik-Ahd and Carmen Bertoni - USA
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal disease caused by mutations in the dystrophin gene, which result in the complete absence of dystrophin protein throughout the body. Gene correction strategies hold promise to treating DMD. Our laboratory has previously demonstrated the ability of peptide nucleic acid single-stranded oligodeoxynucleotides (PNA-ssODNs) to permanently correct single-point mutations at the genomic level. In this study, we show that PNA-ssODNs can target and correct muscle satellite cells (SCs), a population of stem cells capable of self-renewing and differentiating into muscle fibers. When transplanted into skeletal muscles, SCs transfected with correcting PNA-ssODNs were able to engraft and to restore dystrophin expression. The number of dystrophin-positive fibers was shown to significantly increase over time. Expression was confirmed to be the result of the activation of a subpopulation of SCs that had undergone repair as demonstrated by immunofluorescence analyses of engrafted muscles using antibodies specific to full-length dystrophin transcripts and by genomic DNA analysis of dystrophin-positive fibers. Furthermore, the increase in dystrophin expression detected over time resulted in a significant improvement in muscle morphology. The ability of transplanted cells to return into quiescence and to activate upon demand was confirmed in all engrafted muscles following injury. These results demonstrate the feasibility of using gene editing strategies to target and correct SCs and further establish the therapeutic potential of this approach to permanently restore dystrophin expression into muscle of DMD patients.
Europa - a droga ataluren (PTC-124) tem sido testada para tratamento da mutação sem sentido (mutação de ponto, nonsense mutation) da distrofia muscular de Duchenne, que atinge cerca de 13% dos pacientes, Nesta semana a droga foi avaliada na Europa e recebeu apoio para liberação condicional enquanto aguarde-se os resultados de novas pesquisas. Isto significa que a droga poderá ser vendidal para tratamento em três meses apenas na Europa, mas com este apoio é provável que se consiga a liberação em outros continentes ou países. Será a primeira droga desenvolvida exclusivamente para tratamento da doença que será liberada no mundo.Para confirmação deste tipo de mutação é necessário o sequenciamento do gene da distrofina.
Suiça - a Santhera divulgou os resutados positivos com a droga idebenone de Duchenne. A droga foi testada em 65 meninos de 10 a 18 anos na dose de 900mg/dia. Houve significativo retardo da perda de função respiratória, sem efeitos colaterais singnificativos. Os resultados serão analisados e se confirmados a droga será liberada para uso em distrofia muscular de Duchenne (ela já é liberada para uso em outras doencas).
Canada - insuficiência respiratória e cardíaca são as maiores causas de mortalidade na distrofia muscular de Duchenne. Os autores avaliaram os cuidados cardíacos em pacientes com Duchenne sob ventilação mecânica. Dos 30 pacientes estudados, com média de idade de 30 anos, a maioria tinha exames cardiológicos, mas sem exames recentes. A maioria também não foi avaliada por um cardiologista no último ano. Alterações do eletrocardiograma e disfunção ventricular foi obervada em vários pacientes. Um terço dos pacientes não tinha alteração da função cardíaca. Os autores sugerem que a avaliação cardíaca não pode ser negligenciada em pacientes com Duchenne sob assistência ventilatória.
USA - neste congresso que realizar-se-á em maio de 2014 serão apresentados mais de 30 pesquisas experimentais com terapia gênica em várias formas de distrofia muscular. O único estudo clínico em andamento utiliza oligonucleotídeos para salto do exon 53 em pacientes com Duchenne no Japão,
Santo André - Na maioria dos casos o exame do DNA por uma amostra de sangue permite o diagnóstico genético da distrofia muscular de Duchenne, sem a necessidade da biópsia muscular. Mas quando o paciente tem mutação de ponto ou mutação sem sentido (nonsense mutation) o diagnóstico só será feito com o sequenciamento do gene da distrofina, que era até recentemente era feito no exterior a um custo muito elevado; por ser o maior gene causador de doença o sequenciamento é muito mais caro que o exame pela técnica do MLPA que é feito na maioria dos serviços. A boa notícia é que o seqüencialmento do gene da distrofiina poderá ser feito na Faculdade de Medicina do ABC, em Santo André, SP pelo preço mais barato possível. Quem precisa fazer: quem tem quadro clinico de Duchenne mas o teste genético não detectou o ponto da mutação. O custo aproximado do exame será R$ 2.000,000. Os Interessados podem entrar em contato com [email protected] . Será possível fazer o exame mesmo fora do estado de São Paulo, com o envio de amostra de sangue.
USA - o nitrato de sódio é uma droga doadora de óxido nítrico, um potente vasodiltador. A droga foi usada em 6 homens com distrofia muscular de Becker. Submetidos a atividade física o tratamento impediu a redução do fluxo sanguíneo, importante para a função muscular, de todas as formas de distrofia muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Experimental Biology, 2014) Dietary sodium nitrate supplementation restores blood flow regulation in Becker muscular
Michael Nelson, Florian Rader, Xiu Tang, Thomas Stabler, Jason Allen, and Ronald Victor - USA
Chronic administration of a nitric oxide-donating drug fully corrects abnormal blood flow regulation in the mdx mouse model of dystrophinopathy. As a first step to clinical translation, we treated 6 men with Becker muscular dystrophy with a single oral dose of sodium nitrate- a simple, exogenous inorganic nitric oxide donor. We measured reflex vasoconstriction (ΔHb02, near infrared spectroscopy; evoked by lower body negative pressure) at rest and during rhythmic handgrip exercise, before and 3 hours after ~8.4 mmol of oral sodium nitrate. Before treatment, blood flow regulation was impaired in BMD, because handgrip exercise caused no attenuation of reflex vasoconstriction (ΔHbO2:-17±2 vs. -16±2 %, rest vs. HG). Remarkably, sodium nitrate supplementation more than doubled plasma nitrate and nitrite levels, and restored exercise-induced attenuation of reflex vasoconstriction (ΔHbO2: -18±1 vs. -11±2; P <.001, rest vs. HG). Moreover, the exercise-induced increase in forearm muscle blood flow, as measured by Doppler ultrasound, nearly tripled after sodium nitrate supplementation (Δ from baseline: 102 + 19% before treatment compared to 271 + 39 % after treatment), despite having no effect on basal flow. Taken together, these data indicate that oral sodium nitrate can recapitulate the normal regulation of blood flow in exercising dystrophic skeletal muscle, which is normally achieved by sarcolemmal nNOS.
USA - um grupo de pesquisas estudou a quercetina, um suplemento alimentar, em camundongos com distrofia muscular. O uso da quercetina causou aumento da capacidade respiratória e melhora da função cardíaca nos animais tratados. A quercetina parece ter efeito anti-inflamatório, antioxidante entre outros efeitos. Os resumos desta pesquisa em inglês podem ser lidos abaixo:
6 - (Experimental Biology, 2014) Effect of chronic quercetin supplementation on dystrophic cardiac pathology in mdx mice
Joshua Selsby, Christopher Ballman, and John Quindry -USA
Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) includes cardiac complications with 10-40% of deaths resulting from cardiac pathologies. In absence of a cure, we are exploring clinically viable interventions to counter cardiac complications associated with DMD. Quercetin (Q) is a SIRT-1/PGC-1α activator that up-regulates antioxidant genes, mitochondrial biogenesis, and decreases inflammation when taken by nutraceutical means. Thus, we investigated 0.2% Q dietary enrichment to counter cardiac abnormalities in mdx mice, a widely used model for DMD. Mice were randomly treated from either 3 weeks or 3 months for a 6 month intervention (3w6m or 3m6m, n=10/group). Control (C) mice consumed rodent chow for equal time periods (n=10/group). At the end of the study, hearts were excised, weighed, and frozen (-80 C°), cut into 10µm sections for immunohistochemistry, or prepped for western blotting (WB). Body weight did not change. Relative and absolute heart weights were decreased in Q3m6m mice (p=.03,p=.021). WB targets for mitochondrial biogenesis (Cytochrome C, p=.045) and antioxidant expression (SOD2, p=.012) were increased in Q3w6m mice. Indications of remodeling and fibrosis (MMP9, p=.043, hematoxylin and eosin, p=.001) were improved in Q-fed mice while TGFβ-1 expression was unchanged. 6 months of Q feeding improved long term markers and appears to effectively attenuate dystrophic cardiac pathology. Based on findings from younger mice, improvement in mitochondrial content and antioxidant activity may precede these outcomes. Results reveal a promising intervention to complications of dystrophic cardiac pathology. Additional experiments are needed to confirm these findings with more reductionist approaches.
6 - (Experimental Biology, 2014) Dietary quercetin enrichment improves respiratory function in mdx mice
Joshua Selsby, Christopher Ballman, and John Quindry -USA
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is caused by a dystrophin deficiency and results in progressive muscle injury culminating in death due to respiratory or cardiac failure. We have established that gene transfer of the exercise mimetic, PGC-1α, will decrease disease severity and improve muscle function in skeletal muscle taken from mdx mice, the mouse model of DMD. While this approach is effective and repeatable, at present it is not readily translatable. Hence, the purpose of this project was to determine the extent to which oral delivery of quercetin, a PGC-1α activator, would improve respiratory function in mdx mice. To address this purpose baseline respiratory function was measured in vivo in two month old C57 and mdx mice. After measurement, the mdx group was randomly assigned into groups receiving a control diet (mdx) or diet enriched with 0.2% quercetin (mdx-Q). Respiratory function was measured again at four and six months of age. By six months of age we found that a 16% (p<0.05) increase in respiratory frequency and a 12% (p<0.05) increase in tidal volume caused a near 30% (p<0.05) increase in minute ventilation in mdx-Q compared to mdx. Further, peak inspiratory flow was increased 20% (p<0.05) and peak expiratory flow was increased 26% (p<0.05) in mdx-Q compared to mdx. These data suggest strongly that dietary enrichment of the orally available PGC-1α activator, quercetin, attenuated muscle injury and improved respiratory function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy.
USA - camundongos com distrofia muscular tipo cinturas, deficientes em delta sarcoglican, quando submetidos a pequeno estress apresentam arritmias cardíacas e morte súbita. Controle do estress e da desregulação do sistema nervoso autônomo pode garantir melhor qualidade de vida. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Experimental Biology, 2014) Acute mild stress induces cardiac arrhythmias and sudden death in sarcoglycan delta deficient mice, a model of muscular dystrophy
Rasna Sabharwal and Mark Chapleau
Muscular dystrophy is a catastrophic neuromuscular disease characterized by muscle wasting and weakness and dilated cardiomyopathy (DCM). We recently demonstrated that sarcoglycan delta deficient (Sgcd-/-) mice, an established model of muscular dystrophy, exhibit sympathovagal imbalance at a young age prior to development of DCM and premature death [Clin Auton Res 20(5):300, 2010]. We hypothesized that the combination of autonomic dysregulation and DCM in middle-aged Sgcd-/- mice confers susceptibility to acute stress-induced cardiac arrhythmias and sudden death. Blood pressure (BP), heart rate (HR), electrocardiogram and HR variability (HRV, SD of R-R interval) were measured by telemetry in control C57BL/6 and Sgcd-/- mice (50-60 wks of age). Acute mild psychosocial stress was induced by two methods: brief (<1min) hand-held restraint and ~15 minute exposure to an intruder mouse. In control mice, both types of stress transiently increased HR without affecting mean BP or HRV. In contrast, Sgcd-/- mice immediately assumed a supine position after hand-held restraint for several seconds accompanied with marked increase in HR (760±20 vs. 616±20 bpm at baseline, P<0.05) and arrhythmias. Exposure of Sgcd-/- mice to an intruder mouse initially increased HR mice, decreased HRV, and triggered arrhythmias (see Table). These responses were not associated with a postural change and were followed by progressive bradyarrhythmias, hypotension, ventricular fibrillation and death in 40% of Sgcd-/- mice. We conclude: 1) Acute mild stress induces cardiac arrhythmias and sudden death in Sgcd-/- mice; and 2) Therapeutic targeting of both autonomic dysregulation and stress disorders may yield better clinical outcomes in muscular dystrophy.
Reino Unido - poloxomer 188 é um selante da membrana muscular que poderia proteger o músculo com distrofia muscular. Existem estudos da droga há mais de 13 anos, Neste período resultados promissores foram vistos na função cardíaca de camundongos com distrofia muscular. Neste estudo observou-se que a droga pode piorar a contração dois músculos esqueléticos em camundongos com distrofia muscular. Este insucesso pode determinar o fim dos estudos desta droga em distrofia muscular.
Coréia do Sul - o uso de células tronco acompanhado do tratamento medicamentoso tem sido pouco explorado na distrofia muscular. Neste estudo em camundongos, células tronco de tecido gorduroso foram injetadas em camundongos tratados com losartana, um anti-hipertensivo que reduz a fibrose muscular. Os animais que receberam esta terapia combinada tiveram menor fibrose e maior regeneração muscular.
Coréia do Sul - 66 pacientes com Duchenne e escoliose foram acompanhados por dois anos, sendo que 40 foram operados e 26 não. Apesar da doença ser progressiva nos dois grupos, os pacientes que foram aperados tiveram melhor função e mais lenta redução da capacidade pulmonar.
USA - resveratrol é um produto natural extraído da casca da uva e tem sido empregado por suas propriedades antioxidantes. Em camundongos jovens com distrofia muscular o resveratrol aumentou a força musculares sem alterar as alterações patológicas dos músculos. O mecanismo de ação precisa ser melhor investigado.
Ucränia - neste estudo 27 pacientes com Duchenne foram tratados com células tronco fetais e acompanhados por 1 ano após o tratamento. Os resultados foram comparados aos de 15 meninos que não receberma o tratamento. Houve melhora da qualidade de vida, da função cardíaca e respiratória e redução das enzimas musculares nos exames laboratoriais. O estudo não tem todo rigor metodológico mas é um bom começo para demonstrar os benefícios das células tronco.
USA - dentre os 2500 resumos de pesquisas que serão apresentados neste Congresso eu selecionei 19 relacionados com a distrofia muscular, especialmente com o tratamento. Dentre estes posso destacar os resultados fase 2 do salto de exon com eteplirsen em meninos com Duchenne, o resultado favorável com a terapia gênica em camundongos de vários modelos de distrofia e o estudo preliminar com a SMT C1100, um modulador da utrofina em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Neste encontro apresntaremos um estudo preliminar realizado na FMABC com a agomelatina, um agonosta da melatonina que reduz as citocinas inflamatórias e aumenta a força muscular dos camundongos com distrofia muscular.
USA - a rapamicina é uma droga imunossupressora. Neste experimento a droga foi administrada em camundongos com distrofia muscular através de nanoparticulas. Os animais tratados apresentaram aumento da força muscular e da função cardíaca. Os resultados foram observados tanto em animais jovens quanto nos mais velhos. Os resultados observados foram melhores do que os observados com a rapamicina em dose convencional (não em nanopartículas).
Australia - Tranilast é uma droga anti - alérgica, biodisponível por via oral, capaz de reduz a fibrose. A droga foi adicionada a água de camundongos com distrofia muscular. Após 9 semanas a droga não alterou significativamente a massa dos músculos mas diminuiu a fibrose no músculo diafragma em 31% em comparação com camundongos não tratados. Uma tendência semelhante de diminuição da fibrose foi observada nos músculos tibial anterior. Estas reduções na deposição de fibrose não foram associados com com melhoria na força mas houve melhoria na resistência à fadiga , tanto no diafragma como no músculo tibial anterior. Juntos, esses resultados demonstram que a administração de compostos antifibróticos potentes como o tranilast poderia ajudar a preservar a estrutura do músculo esquelético, o que pode , finalmente, aumentar a eficácia de outros tratamentos como a terapia gênica.
USA - naproxcinod é um velho anti-inflamatório, o naproxeno, modificado para doar óxido nítrico, um potente vasodilatador. O estudo desta droga por tempo prolongado mostrou aumento da força muscular e melhora da função cardíaca. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Hum. Mol. Genet., Jan 2014) Long-term treatment with naproxcinod significantly improves skeletal and cardiac disease phenotype in the mdx mouse model of dystrophy
Kitipong Uaesoontrachoon, James L. Quinn, Kathleen S. Tatem, Jack H. Van der Meulen, Qing Yu, Aditi Phadke, Brittany K. Miller, Heather Gordish-Dressman, Ennio Ongini, Daniela Miglietta, and Kanneboyina Nagaraju - USA
In Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients and the mouse model of DMD, mdx, dystrophin deficiency causes a decrease and mislocalization of muscle-specific neuronal nitric oxide synthase (nNOSμ), leading to functional impairments. Previous studies have shown that nitric oxide (NO) donation associated with anti-inflammatory action has beneficial effects in dystrophic mouse models. In this study, we have systematically investigated the effects of naproxcinod, an NO-donating naproxen derivative, on the skeletal and cardiac disease phenotype in mdx mice. Four-week-old mdx and C57BL/10 mice were treated with four different concentrations (0, 10, 21, and 41 mg/kg) of naproxcinod and 0.9 mg/kg of prednisolone in their food for 9 months. All mice were subjected to twice-weekly treadmill sessions, and functional and behavioral parameters were measured at 3, 6, and 9 months of treatment. In addition, we evaluated in vitro force contraction, optical imaging of inflammation, echocardiography, and blood pressure at the 9-month endpoint prior to sacrifice. We found that naproxcinod treatment at 21 mg/kg resulted in significant improvement in hindlimb grip strength and a 30% decrease in inflammation in the fore- and hindlimbs of mdx mice. Furthermore, we found significant improvement in heart function, as evidenced by improved fraction shortening, ejection fraction, and systolic blood pressure. In addition, the long-term detrimental effects of prednisolone typically seen in mdx skeletal and heart function were not observed at the effective dose of naproxcinod. In conclusion, our results indicate that naproxcinod has significant potential as a safe therapeutic option for the treatment of muscular dystrophies.
USA - lisinopril e losartan são utilizados para tratamento da cardiomiopatia e o obejtivo deste estudo foi analisar os resultados destas drogas na cardiomiopatia da distrofia muscular de Duchenne. Os resultados através da avaliação do ecocardiograma demonstraram que as drogas são igualmente eficientes no tratamento da doença cardíaca e devem ser usadas no tratamento mas também na prevenção da doença cardíaca na distrofia muscular de Duchennne.
Turquia - contraturas de tendões de Aquiles e músculo gastrocnêmio deterioram o desempenho em atividades de vida diária de pacientes com doenças neuromusculares. Órteses tornozelo-pé ajudam a prevenir a progressão da deformidade e obter posição ideal das articulações para apoiar o pé e andar . O objetivo do estudo foi Investigar a relação entre o uso de órteses e atividades funcionais em pacientes pediátricos com diferentes doenças neuromusculares. Os resultados demonstraram que o uso noturno de órteses tornozelo-pé não foram eficazes em melhorar o desempenho funcional de crianças com doenças neuromusculares , embora elas protejam o tornozelo de contraturas e podem ajudar a corrigir a marcha e equilíbrio. Relevância clínica Este estudo retrospectivo mostra que os efeitos positivos da utilização de uma órtese noturna tornozelo-pé não refletem no desempenho funcional de crianças com doenças neuromusculares . Isto pode ser devido à natureza progressiva da doença.
Holanda - os autores pesquisaram diversas citocinas em paciente com distrofia muscular de Duchenne e outras distrofias, na busca de marcadores da doença. Na distrofia muscular de Duchenne a fibronectina está significantemente aumentada, e os valores aumentam com a progressão da doença.
USA - A cardiomiopatia é uma causa comum de morbidade e morte em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD); 340 pacientes com DMD com idades entre 2 a 28 anos foram avaliados. Cardiomiopatia foi definida como fração de encurtamento (FS) <28% ou fração de ejeção ( FE) < 55%.
Resultados: 231 participantes relataram ter realizado ecocardiograma anterior, e 174 tinham dados para SF ou EF . A prevalência de cardiomiopatia foi de 27% (47/ 174) , e foi significativamente associada com a idade e estágio clínico . A associação de cardiomiopatia com a idade e estado clínico não foi alterada pela utilização de glucocorticóides.
Em pacientes com cardiomiopatia , 57% (27 /47) relataram não tomar qualquer medicação cardíaca. Medicações cardíacas foram utilizadas em 12 % (15 /127) dos pacientes sem cardiomiopatia. Os autores concluiram que o ecocardiograma foi subutilizado e que muitos pacientes com cardiomiopatia estavam sem tratamento adequado. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Muscle & Nerve, 2014) CINRG Duchenne Natural History Study demonstrates insufficient diagnosis and treatment of cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy
Christopher Spurney, Reiko Shimizu, Lauren P. Hache, Hanna Kolski, , Heather Gordish-Dressman, Paula R. Clemens, and the CINRG Investigators
Introduction: Cardiomyopathy is a common cause of morbidity and death in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD).
Methods: A cross-sectional analysis of clinical data from a multi-institutional,
international CINRG DMD Natural History Study of 340 DMD patients aged 2 to 28 years. Cardiomyopathy was defined as shortening fraction (SF) <28% or ejection fraction (EF) <55%.
Results: 231 participants reported a prior clinical echocardiogram study, and 174 had data for SF or EF. The prevalence of cardiomyopathy was 27% (47/174), and it was significantly associated with age and clinical stage. The association of cardiomyopathy with age and clinical stage was not changed by glucocorticoid use as a covariate (P>0.68).
In patients with cardiomyopathy, 57 % (27/47) reported not taking any cardiac
medications. Cardiac medications were used in 12% (15/127) of patients without cardiomyopathy.
Discussion: Echocardiograms were underutilized, and cardiomyopathy was undertreated in this DMD natural history cohort.
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