mitigates Duchenne muscular dystrophy via metabolic and angiogenic
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Italia - nesta pesquisa os autores utilizaram camundongos com deficiência em delta sarcoglican, avaliando a função cardiaca e o papel do sistema renina angiotensina (RAS) no aparecimento da doenca cardiaca nas distrofias. As pesquisas demonstraram que a ativação do sistema renina angiotensina em uma idade jovem, contribui para a disfunção do músculo esquelético e disfunção autonômica na distrofia muscular. Especula-se que a disfuncao autonômica seja mediada através do nervo sensorial anormal e / ou citocinas de sinalização a partir do músculo esquelético distrófica para o cérebro , e contribui para a disfunção relacionada com a idade, miocardiopatia, arritmias e morte prematura . Portanto , corrigir a desregulação autonômica precoce e ativação do RAS pode se tornar uma nova abordagem terapêutica na distrofia muscular.
USA - alguns pesquisadores estudam novos mecanismos que podem estar envolvidos com a distrofia muscular, não diretamente relacionados com os proprios músculos. Nesta pesquisa os autores indentificaram em modelos experimentais vários efeitos prejudiciais a formação de tecido vascular em animais com distrofia muscular demonstrando a importancia deste mecanismo no grau de lesao muscular.
USA - os autores estudaram a nifedipina em camundongos com distrofia muscular. A nifedipina é um bloqueador dos canais de cálcio e usando para tratamento da hipertensão arterial. Animais tratados com nifedipina apresentaram aumento da forca muscular, atuando por reducao do ATP e diminuindo a ativação de receptores purinérgicos. A reducao de cálcio intracelular e um dos mecanismos mais estudados para tratamento das distrofias musculares.
USA - Cerca de 13 % dos meninos com distrofia muscular de Duchenne ( DMD ) tem uma mutação sem sentido do gene da distrofina. Ataluren atua no ribossoma permitindo a correção do defeito genético e a produção de proteina funcional. A droga foi usada no tratamento de 38 meninos com DMD em doses variadas por 28 dias. Vinte e três dos 38 (61%) pacientes demonstraram aumento da distrofina apos o tratamento. Os resultados mantem a esperança de que a droga possa ser util no tratamento da distrofia muscular de Duchenne.
Turquia - 26 pacientes com doença neuromuscular lentamente progressiva foram divididos em dois grupos, um dos quais foi sibmetido a treimamento dos músculos inspiratórios e expiratórios duas vezes ao dia, cinco vezes por semana, por 8 semanas. A análise dos parâmetros da função pulmonar demostrou um significativo aumento da capacidade respiratória nos pacientes que fizeram treinamento muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Clinical Rehabilitation, 2013) Effects of respiratory muscle training on pulmonary functions in patients with slowly progressive neuromuscular disease: a randomized controlled trial
Goksen Kuran Aslan, H Nilgun Gurses, Halim Issever and Esen Kiyan - Turkey
Abstract
Objective: To investigate the effects of inspiratory and expiratory muscle training on pulmonary functions in patients with slowly progressive neuromuscular disease.
Design: Prospective randomized controlled double-blinded study.
Setting: Chest diseases clinic of university hospital.
Subjects: Twenty-six patients with slowly progressive neuromuscular disease followed for respiratory problems were included in the study. Patients were randomly divided into two groups; experimental (n = 14; age 31.6 ±12.3 years) and sham (n = 12; age 26.5 ±8.6 years) groups.
Methods: Spirometry, peak cough flow, maximal inspiratory pressure, maximal expiratory pressure, and sniff nasal inspiratory pressure were measured before the eighth week of study, and subsequently at end of it. Respiratory muscle training was performed by inspiratory (Threshold Inspiratory Muscle Trainer) and expiratory (Threshold Positive Expiratory Pressure) threshold loading methods. Training intensities were increased according to maximal inspiratory and expiratory pressures in the experimental group, while the lowest loads were used for training in the sham group. Patients performed 15 minutes inspiratory muscle training and 15 minutes expiratory muscle training, twice a day, five days/week, for a total of eight weeks at home. Training intensity was adjusted in the training group once a week.
Results: Maximal inspiratory and expiratory pressures (cmH2O, % predicted) (respectively p = 0.002, p = 0.003, p = 0.04, p = 0.03) and sniff nasal inspiratory pressure (p = 0.04) were improved in the experimental group when compared with the sham group. However, there was no improvement in spirometric measurements when groups were compared (p > 0.05).
Conclusions: As a conclusion of our study, we found that respiratory muscle strength improved by inspiratory and expiratory muscle training in patients with slowly progressive neuromuscular disease.
USA - neste importante congresso serão apresentados 9 pesquisas relacionadas com distrofia muscular. A pesquisa 1 mostra a importância do diagnóstico e tratamento precoce das manifestações cardíaca da distrofia muscular de Duchenne e relaciona a cardiopatia com mutações específicas do gene da distrofina. A segunda mostra os efeitos benéficos em camundongos com distrofia muscular do tratamento com rapamicina em nanoparticular. As pesquisas 4 e 5 mostram a relação entre as manifestações cardíacas e a extensão da mutação na distrofia miotônica. As pesquisas 6 e 7 demonstram a frequência e a importância das manifestações cardíacas na distrofia miotônica.
USA - neste importante encontro de pesquisadores eu consegui selecionar quatro pesquisas relacionadas com o tratamento da distrofia muscular, sendo 3 brasileiras. Na primeira os autores demonstraram um efeito positivo do omega 3 em camundongos com distrofia muscular em fases mais avançadas, com redução da mionecrose e inflamação do diafragma. Na segunda pesquisa os autores observaram melhora do diafragma de camundongos com distrofia muscular tratados com acetilcisteína e deferoxamina, duas conhecidas drogas antioxidantes. Na terceira os autores descrevem mais uma droga, a arbekacina, para tratamento da mutação sem sentido, ou mutação de ponto; a arbekacina é um antibiótico aminoglicosídeo, relacionado com a gentamicina que já havia sido testada. Na quarta pesquisa os autores estudaram a droga suramin que demonstrou reduzir a necrose do músculo cardíaco através da redução do cálcio do músculo cardíaco. O resumo em inglês das pesquisas pode ser lido abaixo:
10 - (ASCB, 2013) Effects of omega-3 at later stages of dystrophinopathy in the mdx mice
A. F. Mauricio, H. Santo Neto, M. Marques -
Department of Structural and Functional Biology, Unicamp, Campinas, Brazil
In Duchenne muscular dystrophy (DMD) and in the mdx mice model of DMD, lack of dystrophin results in sarcolemma
instability, increased calcium influx and myonecrosis. At later stages of the disease, fibrosis deposition, mainly in
respiratory muscles such as the diaphragm, is responsible for the loss of muscle function with consequent respiratory
failure seen in DMD patients. Previously, we demonstrated that omega-3 protected dystrophic skeletal muscles against
myonecrosis at early stages of disease, in the young mdx. In the present study we investigated whether omega-3 therapy
would benefit dystrophy at later stages of the disease, in old (13 months of age) mdx. Mdx mice received fish oil
containing eicosapentaenoic acid and docosahexanoic acid (300mg/kg via gavage 3 days a week) or linseed (via oral,
3g/mice, per day). Control mdx received nujol in an equivalent dosage to the animals treated with fish oil. Omega-3
therapy started at 8 months of age, for 5 months. Functional analysis (grip strength) showed that omega-3 therapy
improved forelimb muscle strength over the time period studied. The serum levels of creatine kinase (CK), an indicative of
muscle degeneration, were 7.4 times higher in mdx-nujol in comparison to normal C57BL/10 mice. Fish oil and linseed
significantly reduced (40% reduction) CK. In the diaphragm muscle, both omega-3 therapies resulted in a significant
increase in the number of fibers with peripheral nuclei (PN), indicative of fibers that had not undergone muscle
degeneration, compared to mdx-nujol (59±1.5% of PN fibers in mdx-nujol vs. 77.6±4.5% of PN fibers in mdx-omega-3).
Central nucleated (CN) fibers, indicative of muscle degeneration-regeneration, were significantly reduced by omega-3 in
comparison to mdx-nujol (41±1.5% of CN fibers in mdx-nujol vs. 24±4.5% of CN fibers in mdx-omega-3). At this later
stage of the disease, the diaphragm showed extensive area of fibrosis (43.6±2.6% of fibrosis in relation to the total cross
sectional area). Both therapies reduced 20% the fibrosis area (34.7±1.2% of fibrosis in relation to the total cross sectional
area in mdx-omega-3). Western blot analysis of the diaphragm indicated that the levels of TGF-β1, a mediator of fibrosis,
were significantly reduced by omega-3 (2.7±0.4% of TGF-β1 in mdx-nujol vs. 2.2±0.3% of TGF-β1 in mdx-omega-3). The
levels of TNF-α, a mediator of inflammation, were not affected by omega-3 therapy, at this later stage of the disease. In
conclusion, we demonstrated that omega-3 therapy is able to benefit dystrophy at later stages of the disease, by reducing
myonecrosis and fibrosis in the diaphragm muscle of old mdx mice. The beneficial effects of omega-3 may be related, at
least in part, to its ability to decrease TGF-β1, a key mediator of fibrosis formation in dystrophic muscles.
10 - (ASCB, 2013) N-Acetylcysteine and Deferoxamine improve diaphragm muscle pathophysiology in mdx mice.
L. H. R. Moraes
, F. R. M. Dos Santos
, A. B. Macedo
, T. D. Hermes
, E. Minatel - Brazil
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal X-linked disease that affects 1 in 3,500 male births. Reactive oxygen
species (ROS) and exacerbate inflammatory response play a key role in the pathogenesis of DMD. The present study
investigates the effects of the combination of antioxidant N-acetylcysteine (NAC) with the iron chelator Deferoxamine
(DFX) on dystrophic diaphragm muscle. Mdx mice (14 days old) received NAC (150mg/kg) plus DFX (150mg/kg) or saline
solution for 14 days. C57BL/10 mice were used as control. Grip strength measurement was used for functional evaluation.
Creatine kinase (CK) levels were determined for biochemical evaluation of muscle fiber degeneration. The extent of
inflammatory process was assessed by TNF-¦Á and NF-¦ÊB levels by western blotting. 4-HNE analysis was used as a
lipid peroxidation marker. NAC plus DFX protect against the loss of muscle strength in mdx mice (p¡Ü 0.0001; Anova).
The levels of CK significantly increased in saline-treated mdx mice when compared to control mice, and NAC plus DFX
significantly reduced this increase (58%). Higher levels of TNF-¦Á, NF-¦ÊB and 4-HNE were observed in the dystrophic
diaphragm muscle, compared to control mice. NAC plus DFX significantly reduced the levels of TNF-¦Á, NF-¦ÊB and 4-
HNE in dystrophic diaphragm muscle (66%, 64% and 43%, respectively). The results suggest that NAC plus DFX play a
protective role in dystrophic muscle and support further investigations as a potential therapy for dystrophinopathies.
10 - (ASCB, 2013) Arbekacin suppress nonsense mutations in mouse model and human cells of Duchenne muscular dystrphy
M. Shiozuka, A. Nishida, Y. Takeshima, M. Yagi
, T. Lee
, M. Matsuo A. Wagatsuma
, M. Yoshida, M. Date
, Y.
Nonomura
, R. Matsuda- Japan
Translational readthrough of a premature termination codon is a promising therapeutic method in more than 2,400
distinctly inherited human diseases caused by respective single genes. In order to investigate potent readthrough inducer
with fewer toxicity than known readthrough-inducing drug such as gentamicin, we screened from kanamycin-related
antibiotics using the novel transgenic mouse strain for detection of readthrough activity, named READ (Readthrough
Evaluation and Assessment by Dual reporter). In consequence, we discovered that the arbekacin induced the in vivo
nonsense suppression dose-dependently in READ mice. We found that arbekacin promoted the accumulation of
dystrophin, the reduction of serum creatine kinase activity and the improvement of contractile function in mdx mice which
carried nonsense mutation in dystrophin gene. Moreover, arbekacin exhibited the restoration of dystrophin expression on
human muscle cells obtained by biopsies from Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients with nonsense mutation of
dystrophin gene. These results demonstrate the feasibility of these investigational drugs to DMD and suggest that
arbekacin represents an important chemical entity for the potential treatment of genetic disorders caused by nonsense
mutations. Arbekacin is a breakthrough readthrough-inducing drug for muscular dystrophy patients harboring nonsense
mutations, and can be use as “Off-label use”. Now, we are preparing "investigator-initiated clinical trial" supported by the
Japan Medical Association Center of Clinical Trials. It is our hope that arbekacin will contribute towards the teatment for
DMD
10 - (ASCB, 2013) Suramin decreases cardiomyocyte necrosis and cardiac muscle total calcium in the mdx mice
D. O. Moreira, H. Santo Neto, M. Marques -
Department of Structural and Functional Biology, Unicamp, Campinas, Brazil
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a progressive muscle-wasting disease that causes respiratory failure that results
in death at about 30 years of age. The lack of dystrophin in mdx mice, the experimental model of DMD, causes
sarcolemma breakdown and increased calcium influx followed by necrosis and fibrosis. At later stages of disease, cardiac
muscle is also affected and the dystrophic cardiomyopathy is characterized by cardiomyocyte hypertrophy, necrosis,
myocardial fibrosis and ECG abnormalities. Previously, we demonstrated that suramin, an antifibrotic agent and purinergic
P2 receptor antagonist, decreased fibrosis and improved cardiac function in mdx mice. In this study we add further
information about the effects of suramin on cardiac muscle total calcium and on β-dystroglycan, a main component of the
dystrophin-protein complex. Mdx mice (n=18; 8 months old) received intraperitoneal injections of suramin (60 mg/kg body
weight), twice a week for 3 months. Control mdx mice (n=18; 8 months old) were injected with saline. Blood was obtained
to determine cardiac creatine-kinase (CK-cardiac). Suramin decreased (61%) the total amount of cardiac calcium
(determined by inductively coupled plasma-optical emission spectrometry) and there was a tendency to suramin to
increase β-dystroglycan levels (12.5±3% in control vs 13.7±2.7% in suramin-mdx). Western blot analysis showed that
suramin decreased the levels of the transient receptor potencial canonical channel 1 (3.1±0.1% in control vs 2.4±0.3% in
suramin-mdx, p<0.05), a component of the stretch-activated calcium channel. Overall, we demonstrate that
suramin decreases cardiomyocyte necrosis, possibly by its ability to affect cardiac muscle total calcium and a calcium
channel-related protein. Furthermore, suramin may have potential benefits in maintaining the strucutre of dystrophin-protein complex.
Chile - a angiotensina 1-7 pertence ao sistema renina-angiotensina e tem efeito oposto ao da angiotensina II que é fibrosante através da TGF beta1. Neste estudo em camundongos com distrofia muscular o uso da angiotensina 1-7 dada por via oral reduziu a sinalização da TGF beta 1, reduziu a fibrose e o desaranjo muscular e aumentou a força muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Human Molecular Genetics, 2013) Restoration of muscle strength in dystrophic muscle by Angiotensin-1-7 through inhibition of TGF-β signaling
María José Acuña, Patrizia Pessina, Hugo Olguin, Daniel Cabrera, Carlos P. Vio, Michael Bader, Pura Muñoz-Canoves, Robson A. Santos, Claudio Cabello-Verrugio, and Enrique Brandan - Chile
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common inherited neuromuscular disease, and is characterized by the lack of dystrophin, muscle wasting, increased transforming growth factor (TGF)-β Smad dependent signaling and fibrosis. Acting via the Mas receptor, Angiotensin-1-7 (Ang-(1-7)) is part of the renin–angiotensin system, with the opposite effect to that of angiotensin II. We hypothesized that the Ang-(1-7)/Mas receptor axis might protects chronically damaged tissues as in skeletal muscle of the DMD mouse model mdx. Infusion or oral administration of Ang-(1-7) in mdx mice normalized skeletal muscle architecture, decreased local fibrosis and improved muscle function in vitro and in vivo. These positive effects were mediated by the inhibition of TGF-β Smad signaling, which in turn, led to reduction of the pro-fibrotic microRNA miR-21 concomitant with a reduction in the number of TCF4 expressing fibroblasts. Mdx mice infused with Mas antagonist (A-779) and mdx deficient for the Mas receptor showed highly deteriorated muscular architecture, increased fibrosis and TGF-β signaling with diminished muscle strength. These results suggest that this novel compound Ang-(1-7) might be used to improve quality of life and delay death in individuals with DMD and this drug should be investigated in further pre-clinical trials.
Japão - o tratamento com corticóides é o único que retarda a evolução da distrofia muscular de Duchenne mas poucas informações existem sobre seu efeito sobre a função psicomotora. Os autores observaram um aumento do quociente de inteligência (QI) nos meninos tratados com corticóides, em especial naqueles com mutação sem sentido (mutação de ponto). Além disso os tratados com corticóides tiveram aumento de força muscular e apresentaram redução do peptídeo natriurético cerebral, que normalizou-se em 73% dos casos. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Pediatric Neurology, 2013) Corticosteroid Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy: Improvement of Psychomotor Function
Of the numerous clinical trials for Duchenne muscular dystrophy, only the corticosteroid prednisolone has shown potential for temporal improvement in motor ability. In this study, the effects of prednisolone on intellectual ability are examined in 29 cases of Duchenne muscular dystrophy because little information has been reported. And also, motor functions and cardiac functions were evaluated.
The treated group was administered prednisolone (0.75 mg/kg) orally on alternate days and the compared with the untreated control group. Gene mutations were investigated. The patients were examined for intelligence quotient adequate for age, brain natriuretic peptide, creatine kinase, and manual muscle testing before treatment and after the period 6 months to 2 years.
Results
Intelligence quotient scores of the treated increased to 6.5 ± 11.9 (mean ± standard deviation) were compared with the controls 2.1 ± 4.9 (P = 0.009). Intelligence quotient scores of the patients with nonsense point mutations improved significantly (21.0 ± 7.9) more than those with deletion or duplication (1.9 ± 9.0; P = 0.015). Motor function, such as time to stand up, of those treated improved significantly and brain natriuretic peptide level was reduced to a normal level after treatment in 15 patients (73%).
Our results demonstrate the effectiveness of prednisolone in improving intellectual impairment as well as in preserving motor function and brain natriuretic peptide levels. We presume that prednisolone has a read-through effect on the stop codons in the central nervous systems of Duchenne muscular dystrophy because intelligence quotient of point mutation case was improved significantly
USA - a droga drisapersen é um oligonucleotídeo utilizado para salto do exon 51 na distrofia muscular de Duchenne. No estudo clínico fase 3, 186 meninos foram estudados durante 1 ano. A droga não causou nenhuma melhora clínica no teste de caminhada 6 minutos em comparação com os meninos que receberam placebo. Outras avaliações clínicas não demonstraram efeito. As pesquisas com a droga foram suspensas até que a análise dos dados esteja concluída. Algumas perguntas ficam no ar: será que a droga concorrente eteplirsen que também salta o exon 51 terá mais sucesso ? (ela é utilizada por via venosa e só foi testada em 12 meninos). Será que as drogas em desenvolvimento que saltam outros exons terão algum sucesso?
USA - VBP-15 é uma droga anti-inflamatória que náo apresenta os efeitos hormonais dos cortícoides. O uso desta droga em camundongos com distrofia muscular aumentou a força e reduziu as alterações patológicas dos músculos. VBP-15 não demonstrou ter efeito imunossupressor, hormonal, e não interferiu no crescimento. A droga VBP-15 pode ser um anti-inflamatório tão eficiente quanto os corticóides sem os efeitos colaterais, podendo ser útil também em outras doenças inflamatórias.
França - As medidas tradicionais de função respiratória em crianças com distrofia muscular de Duchenne ( DMD) são baseadas em pressão inspiratória máxima ( PImax ) e capacidade vital (CV ) . Nesta pesquisa a medida da pressão inspiratória nasal, mais fácil de obter em crianças com distrofia muscular de Duchenne, foi utilizada no acompanhamento de longo prazo das crianças em comparação a prova de função pulmonar. tradicional. A pressão inspiratória nasal conseguiu detectar alterações mais precocemente, permitindo o acompanhamento dos pacientes mesmo quando a capacidade vital estava em valores normais. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Eur. Respir. J., Sep 2013; 42: 671 - 680) Sniff nasal inspiratory pressure in the longitudinal assessment of young Duchenne muscular dystrophy children
Véronique Nève, Jean-Marie Cuisset, Jean-Louis Edmé, Alain Carpentier, Mike Howsam, Olivier Leclerc, and Régis Matran
Abstract
Traditional measures of respiratory function in children with Duchenne muscular dystrophy (DMD) are based on maximal inspiratory pressure (PImax) and vital capacity (VC). Sniff nasal inspiratory pressure (SNIP) measurements are easily performed by young children with neuromuscular disorders. The clinical value of SNIP in the longitudinal assessment of respiratory weakness remains to be assessed. The objective of the present study was to assess longitudinally the changes in SNIP, PImax and VC with age in DMD children. We hypothesised that their longitudinal assessment would show an earlier decline in SNIP than VC.
A 3-year, prospective follow-up, at 6-month intervals of, 33 steroid-naïve, 5–20-year-old DMD patients was analysed using a linear mixed model.
SNIP measurements were reliable (within-session coefficient of variation 8%). SNIP and VC increased until 10.5 and 12.5 years of age, respectively, and declined thereafter, while PImax did not change with age.
SNIP was an earlier marker of decline in respiratory muscle strength (at 10.5 years) than VC (at 12.5 years) in young DMD patients. SNIP longitudinal assessment is useful in the detection of inspiratory strength decline in young DMD patients when VC values remain within normal values and as an outcome measure in clinical trials for emerging therapeutics in young DMD patients from the age of 5 years
USA - camundongos com distrofia muscular congênita merosina negativa foram tratados com laminina-111. A droga demonstrou aumento da capacidade de regeneração dos músculos com aumento do número e tamanho das fibras e aumento da expressão de proteínas de recuperação muscular.O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Hum. Mol. Genet., Sep 2013) Laminin-111 improves muscle repair in a mouse model of Merosin Deficient Congenital Muscular Dystrophy
Pam M. Van Ry, Priscilla Minogue, Bradley L. Hodges, and Dean J. Burkin
Merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1A is a severe and fatal muscle wasting disease with no cure. MDC1A patients and the dyW-/- mouse model exhibit severe muscle weakness, demyelinating neuropathy, failed muscle regeneration and premature death. We have recently shown that laminin-111, a form of laminin found in embryonic skeletal muscle, can substitute for the loss of laminin-211/221 and prevent muscle disease progression in the dyW-/- mouse model. What is unclear from these studies is if laminin-111 can restore failed regeneration to laminin-α2 deficient muscle. To investigate the potential of laminin-111 protein therapy to improve muscle regeneration, laminin-111 or PBS treated laminin-α2 deficient muscle was damaged with cardiotoxin and muscle regeneration quantified. Our results show laminin-111 treatment promoted an increase in myofiber size and number, and an increased expression of α7β1 integrin, Pax7, myogenin and embryonic myosin heavy chain, indicating a restoration of the muscle regenerative program. Together our results show laminin-111 restores muscle regeneration to laminin-α2 deficient muscle and further supports laminin-111 protein as a therapy for the treatment of MDC1A.
USA - Neste congresso de especialistas em doenças neuromusculares que se realizará em Asilomar, California, serão apresentados mais de 350 pesquisas envolvendo diagnóstico, epidemiologia e tratamento clínico e experimental em doenças neuromusculares. Os resumos aqui incluídos são os principais relacionados com tratamento.
Itália - o objetivo da pesquisa foi estudar a função da paratireóide. Foram estudados pacientes com distrofia miotônica do tipo 1, do tipo 2 em comparação com um grupo controle; 18% dos pacientes com distrofia miotônica apresentavam hiperparatireodismo (tanto na distrofia miotônica 1 e 2); todos os pacientes com hiperparatireoidsmo com exceção de 1 tinham cálcio normal. Os pacientes com distrofia apresentam nivéis mais elevados de paratohormônio e níveis menores de vitamina D em relação ao grupo controle sem distrofia. Redução severa de vitamina D foram observadas em pacientes com distrofia miotônica. Cerca de 1/3 dos pacientes apresentavam hipofosfatemia associada a elevação do PTH. Aumento da gordura corporal se relacionou a hipovitaminose. Na distrofia miotônica do tipo 1 houve correlação entre elevação do PTH e comprometimento muscular.
São Paulo - realizar-se-á em outubro o V Curso de Atualização em Doenças Neuromusculares para médicos, fisioterapeutas, fonoaudiólogos, terapeutas ocupacionais, pesquisadores, graduandos e pós graduandos. A programação detalhada será divulgada em breve. As vagas são limitadas.
Canadá - O uso rotineiro de glucocorticóides aumentou a longevidade dos doentes com Distrofia Muscular de Duchenne. Tratamento com esteróides a longo prazo pode ter efeitos adversos sobre função endócrina e poderia influenciar o início da puberdade. O estudo foi realizado em pacientes que tinham 14 anos de idade ou mais e que tinha sido tratados com deflazacorte como sua única glucocorticóide. Metade (6 de 12) dos meninos que foram tratados com deflazacorte teve atraso puberal. Não houve diferença na idade do início, dose, ou duração da terapia com deflazacorte entre aqueles que tiveram e não tem puberdade retardada. Este estudo piloto sugere que o atraso da puberdade deve ser estudado em ensaios futuros que abordam diferentes doses e horários de terapia com deflazacorte. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Pediatric Neurology, 2013) The Impact of Deflazacort on Puberty in Duchenne Muscular Dystrophy
Joseph M. Dooley, Susan A. Bobbitt, Elizabeth A. Cummings MD - Canada
The routine use of glucocorticoids has increased the longevity of patients with Duchenne muscular dystrophy. Long-term steroid therapy may have adverse effects on
endocrine function and could influence the onset of puberty. METHODS: We assessed the
pubertal development of our patients who were 14 years of age or older and had been
treated with deflazacort as their only glucocorticoid. RESULTS: Half (6 of 12) of the boys who
were treated with deflazacort had pubertal delay. There was no difference in the age of
onset, dose, or duration of deflazacort therapy between those who did and did not have
delayed puberty. CONCLUSIONS: This pilot study suggests that delayed puberty should be
studied in future trials that address different doses and schedules of deflazacort therapy in
Duchenne muscular dystrophy.
USA - este artigo relata os resultados da fase 2 com o uso do eteplirsen, um oligomucleotídeo para salto do exon 51 aplicado por via venosa. O tratamento foi realizado por 48 semanas sendo que nas primeiras 24 semanas uma parte das crianças recebeu placebo. Houve um significativo aumento da marcha entre os tratados por 48 semanas e houve expressão da distrofina progressivamente maior entre a 24a e 48a semana. Além da melhora funcional não se observaram efeitos colaterais importantes. O laboratório já iniciou a fase 3 e solicitou ao FDA a liberação comercial da droga.
USA - existem relatos de casos de crianças com déficit de hormônio do crescimento e que apresentam evolução mais lenta da distrofia muscular de Duchenne. Os autores deste estudo relacionam também que cães com menor peso e camundongos apresentam melhor evolução da distrofia. Eles sugerem que estudos com inibidores do crescimento devam ser testados na distrofia muscular de Duchenne.
Holanda - a fisioterapia pode retardar a deterioração funcional causada pelo desuso em meninos com distrofia muscular de Duchenne (DMD). O "Não uso é desuso" é o primeiro estudo exploratório estudo controlado, randomizado em meninos com DMD para analisar se o treinamento de bicicleta assistida é viável, seguro e benéfico. Trinta meninos (idade média de 10,5 ± 2,6 anos, 18 ambulantes e 12 cadeirantes foram incluidos para a intervenção (n = 17) ou controle (n = 13). O grupo tratado recebeu treinamento assistido com bicicleta para as pernas e braços durante 24 semanas. O grupo controle recebeu o mesmo treinamento, após um período de espera de 24 semanas. Os resultados primários do estudo foram a Medida da Função Motora (MFM) e do Teste de Ciclismo 6 minutos Assistido (A6MCT). Após 24 semanas os resultados obtidos com os pacientes treinados com bicicleta foram superiores aos controles com relação a AFM, sem altreração significativa em relação a A6MCT. Não foram observados efeitos adversos graves. Conclusões. o treinamento de bicicleta assistida das pernas e braços é viável e seguro para as crianças ambulantes e cadeirantes e pode diminuir a deterioração devido ao desuso. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Neurorehabil Neural Repair, Jul 2013) Assisted Bicycle Training Delays Functional Deterioration in Boys With Duchenne Muscular Dystrophy: The Randomized Controlled Trial "No Use Is Disuse"
Merel Jansen, Nens van Alfen, Alexander C. H. Geurts, and Imelda J. M. de Groot - Netherlands
Background. Physical training might delay the functional deterioration caused by disuse in boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD). The “No Use Is Disuse” study is the first explorative, randomized controlled trial in boys with DMD to examine whether assisted bicycle training is feasible, safe, and beneficial. Methods. Ambulatory and recently wheelchair-dependent boys with DMD were allocated to the intervention or control group. The intervention group received assisted bicycle training of the legs and arms during 24 weeks. The control group received the same training after a waiting period of 24 weeks. The primary study outcomes were the Motor Function Measure (MFM) and the Assisted 6-Minute Cycling Test (A6MCT). Group differences were examined by an analysis of covariance. Results. Thirty boys (mean age 10.5 ± 2.6 years, 18 ambulant and 12 wheelchair-dependent) were allocated to the intervention (n = 17) or the control (n = 13) group. All boys in the intervention group (except one) completed the training. After 24 weeks, the total MFM score remained stable in the intervention group, whereas it had significantly decreased in the control group (Δ = 4.9, 95% confidence interval = 2.2-7.6). No significant group differences were found for the A6MCT. No serious adverse events were observed. Conclusions. Our results suggest that assisted bicycle training of the legs and arms is feasible and safe for both ambulant and wheelchair-dependent children and may decline the deterioration due to disuse. Progressive deterioration, however, may compromise the design of trials for DMD.
Austrália - o stress oxidativo tem sido implicado na fisiopatologia da distrofia muscular de Duchenne (DMD) e vários antioxidantes têm sido investigados como terapêutica potencial, incluindo a N-acetilcisteina (NAC) e seus precursores como a cisteína e glutationa. Neste estudo a droga L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato (OTC) precursora da cisteína e que não é antioxidante foi adminsitrada em camundongos com distrofia muscular. A droga OTC, como a NAC, diminui a oxidação tiol da proteína, diminui a patologia e aumenta a força dos músculos. Os músculos distróficos não apresentaram deficiência em cisteína, mas é deficiente em taurina, uma deficiência que é melhorada pelo tratamento de OTC. Estes dados sugerem que, em músculos distróficos, além da forte associação do aumento do estresse oxidativo e oxidação de proteínas tiol outro grande problema é uma insuficiência de taurina que pode ser corrigido através do aumento da disponibilidade de cisteína. Este estudo fornece uma nova visão sobre o mecanismo molecular de melhora com N-acetilcisteína na distrofia muscular e suporta o uso de OTC como uma droga alternativa para potenciais aplicações clínicas para a DMD. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2013)Treatment with the cysteine precursor L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate (OTC) implicates taurine deficiency in severity of dystropathology in mdx mice
Jessica R. Terrill, Amber Boyatzis, Miranda D. Grounds, Peter G. Arthur - Australia
USA - Este estudo foi feito com a análise das informações de 5 centros de tratamento americano com 462 meninos com Duchenne acompanhados de 1982 a 2005. O início da cardiomiopatia foi significantemente mais tarde entre os tratados com corticóides. Na idade média de 14,3 anos, 63% dos não tratados com corticóides tinham cardiomiopatia contra 36% dos tratados. A conclusão dos autores é que o uso de corticóides retarda o aparecimento da cardiomiopatia e que o uso de corticóides por 5 anos pode resultar na diminuição de 20% na possibilidade de aparecimento das manifestações cardíacas. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(J Pediatr 2013) Oral Corticosteroids and Onset of Cardiomyopathy in Duchenne Muscular Dystrophy
Brent J. Barber, Jennifer G. Andrews, Zhenqiang Lu, Nancy A. West, F. John Meaney, Elinora T. Price, Ashley Gray, Daniel W. Sheehan, Shree Pandya, Michele Yang and Christopher Cunniff
Objective
To estimate the age when cardiomyopathy develops in boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD) and to analyze the effect of corticosteroid treatment on the age of cardiomyopathy onset.
Study design
We identified a population-based sample of 462 boys with DMD, born between 1982 and 2005, in 5 surveillance sites in the US. Echocardiographic and corticosteroid treatment data were collected. Cardiomyopathy was defined by a reduced fractional shortening (<28%) or ejection fraction (<55%). The age of cardiomyopathy onset was determined. Survival analysis was performed to determine the effects of corticosteroid treatment on cardiomyopathy onset.
Results
The mean (SD) age of cardiomyopathy onset was 14.3 (4.2) years for the entire population and 15.2 (3.4) years in corticosteroid-treated vs 13.1 (4. in non-treated boys. Survival analysis described a significant delay of
cardiomyopathy onset for boys treated with corticosteroids (P< .02). By 14.3 years of age, 63% of non-treated boys had developed cardiomyopathy vs only 36% of those treated. Among boys treated with corticosteroids, there is a significant positive effect of duration of corticosteroid treatment on cardiomyopathy onset (P< .0001). For every year of corticosteroid treatment, the probability of developing cardiomyopathy decreased by 4%.
Conclusions
Oral corticosteroid treatment was associated with delayed cardiomyopathy onset. The duration of corticosteroid treatmentalsocorrelated positively with delayed cardiomyopathy onset.Our analysis suggests that a boy with DMD treated for 5 years with corticosteroids might experience a 20% decrease in the likelihood of developing cardiomyopathy compared with untreated boys.
USA - O Cough Assist é um insuflador mecânico e é utilizado para replicar a tosse espontânea em pacientes debilitados ou com doença neurológica. Seu uso é muitas vezes evitado após a cirurgia abdominal por causa de preocupações com a deiscência da ferida decorrentes da distensão abdominal ou o desenvolvimento de pressão positiva abdominal excessiva. Os autores fizeram este estudo para avaliar a pressão gástrica durante o uso do Cough Assist em comparação com as pressões habituais geradas durante a tosse espontânea. O estudo foi feito em 13 paciente com doença neuromuscular e com gastrostomia prévia. O estudo demonstrou que o uso do Cough Assist gerou pressões gástricas menores que as geradas pela tosse expontânea em pacientes controle e que seu uso deveria ser considerado também no pós-operatório de cirurgia abdominal em pacientes com doença neuromuscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
20 - (Pediatric Pulmonology,2013, 48(8):824–29) Changes in gastric pressure and volume during mechanical in-exsufflation
Laura J. Miske, Joseph M. McDonough, Daniel J. Weiner and Howard B. Panitch
Background/Purpose
A mechanical insufflator–exsufflator (MI–E) is used to replicate spontaneous cough in weak or neurologically impaired patients. Its use is often withheld after abdominal surgery because of concerns for potential wound dehiscence from abdominal distension or development of excessive abdominal positive pressure. We hypothesized that gastric pressure during MI–E use would not exceed usual pressures generated during a spontaneous cough.
Methods
Thirteen subjects 0.8–23.1 years (mean 10.5 years) with neuromuscular weakness, pre-existing gastrostomy tube, and established MI–E routine were studied. A pressure transducer through the gastrostomy tube measured gastric pressure (Pgas) during MI–E treatment. Chest and abdominal volume change was assessed by respiratory inductance plethysmography. In three subjects, the same measurements were made during spontaneous cough
Results
The maximum Pgas was 24 cm with applied pressures of 20–40 cm. In the three subjects able to cough, the maximum Pgas achieved during the spontaneous maneuver was 25 cm, a value higher than they achieved with MI–E treatment.
Conclusion
MI–E resulted in less positive abdominal pressure than has been described in healthy subjects during spontaneous coughing. As such, use of an MI–E device should be considered safe to use in the post-operative period following abdominal surgery in patients with neuromuscular weakness.
USA - as manifestações cardíacas das distrofias de Duchenne (DMD) e Becker (BMD)
apresentam um risco significativo de aumento da morbidade e mortalidade no momento da
grandes procedimentos cirúrgicos. Deve ser dada especial atenção durante o período intra-operatório e pós-operatório. A seleção da anestesia é crítica e anestésicos que já demonstraram ser prejudiciais nesta população devem ser evitados. . Avaliação pré-anestésica deve
incluir a consulta cardíaca e avaliação pré-operatória detalhada. Durante a cirurgia deve-se assegurar que alterações como hipotensão ou aumento/redução da oferta de líquidos não agravem as condições cardíacas prévias.
Por fim, a atenção para o estado cardíaco do paciente deve continuar no
pós-operatório. O tratamento cirúrgico do paciente DMD / BMD exige uma
abordagem multidisciplinar para garantir o sucesso do procedimento.
USA - a falência cardíaca é ao lado da disfunção respiratória as maiores causas de mortalidade da distrofia muscular de Duchenne. Paradoxalmente camundongos mdx com a mesma deficiência genética da distrofina exibem disfunção cardíaca mínima, o que dificulta o desenvolvimento de terapias. Os autores postularam que a diferença entre mdx e a doença em humanos pode resultar de diferenças nos comprimentos dos telômeros em camundongos e humanos. Nesta pesquisa eles desenvolveram camundongos mdx que apresentam redução dos telômeros. Assim como os doentes com Duchenne estes camundongos desenvolveram déficits funcionais cardíacos graves, incluindo a dilatação ventricular, disfunção contrátil e condutância e mortalidade acelerada. Estes defeitos cardíacos são acompanhadas pela erosão dos telômeros, a fragmentação mitocondrial e aumento do estresse oxidativo. O tratamento com os antioxidantes, retarda significativamente o aparecimento da disfunção cardíaca ou morte destes animais. Em corroboração, todos os quatro pacientes com Duchenne analisados tiveram 45% telômeros mais curtos em seus cardiomiócitos em relação ao controles com idades e sexo pareados. Os autores propoem que as demandas de contração, na ausência de distrofina, juntamente com o aumento do estresse oxidativo conspiram para acelerar a erosão dos telômeros culminando em insuficiência cardíaca e morte. Estes resultados fornecem um forte apoio para a ligação entre o comprimento dos telômeros e deficiência de distrofina na etiologia da cardiomiopatia dilatada em Duchenne e sugerem que o uso de antioxidantes precocemente pode retardar a evolução da doença cardíaca.
USA - trinta e nove pacientes com Duchenne foram estudados aos 12 anos de idade com a densitometria óssea. A densidade óssea encontrava-se diminuída nesta idade, sugerindo a necessidade que os estudos sejam feitos em idades mais jovens. Os que usavam corticóides tinham densidade óssea menor. Os tratados com alendronato tiveram aumento não significativo da densidade óssea, especialmente por se tratar de um número pequeno de pacientes. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Muscle & Nerve, 2013) Bone density and alendronate effects in Duchenne muscular dystrophy patients
Caroline Houston, Katherine Mathews and Amal Shibli-Rahhal - USA
Abstract
Introduction: Patients with DMD have low bone mineral density (BMD) and are at high risk for fractures. We examined changes in BMD and the effects of alendronate in DMD patients treated at our institution in the last decade.
Methods: Retrospective cohort study of 39 DMD patients.
Results: Patients had screening dual energy x-ray absorptiometry (DXA) at an average age of 12 years. The vast majority had low Z-scores at the total hip and lumbar spine. Patients treated with glucocorticoids had a significantly lower Z-score at the spine than those not treated with glucocorticoids. Z-scores at the hip trended down without alendronate (P= 0.07) and trended up with alendronate (P= 0.4).
Discussion: By age 12 years, most patients with DMD had low Z-scores. They may have benefitted from earlier screening. Z-score at the hip trended downward without alendronate and trended upward (stabilized) with alendronate, but these trends were not statistically significant
USA - 54 pacientes com distrofia miotônica do tipo 2 foram estudados pela polisonografia em comparação a 104 pacientes controle. Os que apresentaram distrofia tinha incidência significativamente maior de síndrome das pernas inquietas e sonolência diurna apesar de não apresentarem apnéia do sono, sugerindo um mecanismo neurológico diferente.
Japão - a droga ataluren tem sido testada para mutações sem sentido (stop codon) na distrofia muscular de Duchenne e em outras doenças genéticas. Estudos independentes realizados no Japão não conseguiu demonstrar que a droga atua corrigindo estas mutações. Isto não significa que ela não irá atuar mas seu mecanismo pode ser diferente do proposto pelo laboratório que esta desenvolvendo a droga.
França - trata-se de um estudo retrospectivo sobre os últimos 30 anos de expectativa de vida de pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD). Análise do papel da assistência ventilatória e as causas da morte. Cento e dezenove pacientes com DMD adultos foram acolhidos durante 1981-2011 em Yolaine centro Kepper de AFM, Saint-Georges-sur-Loire, França. A expectativa de vida dos pacientes foi calculado usando o modelo de Kaplan-Meier. A expectativa de vida com ou sem assistência ventilatória foi de 22,16 e 36,23 anos, respectivamente. Da mesma forma, a expectativa de pacientes nascidos a partir de 1970 (principalmente com assistência ventilatória) a vida era 40,95 anos de idade entre 1970 e 25,77 anos de idade antes de 1970. As causas de morte mudou. Origens de morte cardíaca aumentaram de 8% a 44%. Os autores concluem que a assistência ventilatória, neste estudo, principalmente através de traqueotomia prolonga por mais de 15 anos de expectativa de vida de pacientes com DMD. Ele permite a conservação de uma boa qualidade de vida, e deve ser sistematicamente proposto aos pacientes. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Annals of Physical and Rehabilitation Medicine, 2013) Evolution of life expectancy of patients with Duchenne muscular dystrophy at AFM Yolaine de Kepper centre between 1981 and 2011
Retrospective study over the last 30 years of life expectancy in patients suffering from Duchenne muscular dystrophy (DMD). Analysis of the role of ventilatory assistance and causes of death.
One hundred and nineteen adult DMD patients were hosted during 1981 to 2011 at AFM Yolaine de Kepper centre, Saint-Georges-sur-Loire, France. Patients’ life expectancy was calculated using Kaplan-Meier model.
Life expectancy without or with ventilatory assistance was 22.16 and 36.23 years, respectively. Similarly, life expectancy of patients born from 1970 (mostly with ventilatory assistance) was 40.95 years old from 1970 and 25.77 years old before 1970. Causes of death changed. Cardiac origins of death have increased from 8% to 44%.
Ventilator assistance, in this study mostly through tracheotomy prolongs by more than 15 years life expectancy of DMD patients. It allows conservation of a satisfactory quality of life, and should be systematically proposed to patients
USA - com a divulgaçâo dos resultados da fase 2, a droga drisapersen, oligonucleotideo para salto do exon 51, recebeu a denominação de avanço terapêutico pelo FDA. É a primeira etapa com vistas a liberação da medicação para uso clínico. O laboratório está concluindo em 2013 o estudo fase 3 da droga, inclusive no Brasil.
Taiwan - 15 crianças com doença neuromuscular e que apresentavam insuficiência respiratória em UTI foram incluidas neste estudo ( uma das crianças com duas internações); elas receberam ventilação não invasiva e assistência mecanica a tosse (mechanical in-exsufflator). A causa mais freuqnete da insuficiência respiratória foi a pneumonia. O sucesso, isto é, a ausência de intubação, foi obtida em 75% dos casos, incluindo 6 (38%) que assinaram termo para não serem intubados. Os parâmetros de função pulmonar melhoraram nos pacientes. Os autores concluem que a associação entre ventilação não-invasiva e assistência mecânica a tosse é segura e eficaz melhorando os parâmetros funcionais respiratórios em pacientes com doença neuromuscular e insuficiência respiratória.
IMPORTANTE: a prevenção de infecções é fundamental em pacientes com doenças neuromusculares, especialmente coma vacinação contra a gripe e pneumonia. O uso de assistência mecânica a tosse ajuda importantemente na recuperação dos pacientes que já aprsentam infecção. O aparelho ainda não foi incluído na portaria de assistência ventilatória nas doenças neuromusculares.
USA - pesquisadores identificaram em camundongos com distrofia muscular uma significativa redução da expressão do gene gene nuclear gama relacionado a estrógenos. O aumento da expressão deste gene em camundongos promoveu uma melhora da tolerância ao exercício e redução de alterações patológicas. Apesar de não haver nenhuma alteração da expressão das proteínas da membrana muscular houve uma redução do stress oxidativo e aumento da angiogênese, Drogas que aumentem a expressão do gene gene nuclear gama relacionado a estrógenos poderiam retardar a evolução da doença. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(FASEB
J, Jun 2013; 10.1096/fj.13-228296)
Muscle ERR
mitigates Duchenne muscular dystrophy via metabolic and angiogenic
reprogramming
Antonios Matsakas, Vikas Yadav, Sabina Lorca, and Vihang Narkar -USA
Treatment of Duchenne muscular dystrophy (DMD) by replacing mutant dystrophin or restoring dystrophin-associated glycoprotein complex (DAG) has been clinically challenging. Instead, identifying and targeting muscle pathways deregulated in DMD will provide new therapeutic avenues. We report that the expression of nuclear receptor estrogen-related receptor-γ (ERRγ), and its metabolic and angiogenic targets are down-regulated (50–85%) in skeletal muscles of mdx mice (DMD model) vs. wild-type mice. Corelatively, oxidative myofibers, muscle vasculature, and exercise tolerance (33%) are decreased in mdx vs. wild-type mice. Overexpressing ERRγ selectively in the dystrophic muscles of the mdx mice restored metabolic and angiogenic gene expression compared with control mdx mice. Further, ERRγ enhanced muscle oxidative myofibers, vasculature, and blood flow (by 33–66%) and improved exercise tolerance (by 75%) in the dystrophic mice. Restoring muscle ERRγ pathway ameliorated muscle damage and also prevented DMD hallmarks of postexercise muscle damage, hypoxia, and fatigue in mdx mice. Notably, ERRγ did not restore sarcolemmal DAG complex, which is thus dispensable for antidystrophic effects of ERRγ. In summary, ERRγ-dependent metabolic and angiogenic gene program is defective in DMD, and we demonstrate that its restoration is a potential strategy for treating muscular dystrophy.
Reino Unido - neste artigo o Dr. V. Dubowitz faz uma análise do uso de cortícoides em Duchenne desde a primeira publicação há cerca de 39 anos. Pode-se perceber a evolução das evidências de que os corticóides podem retardar a evolução da doença e que se constituem no tratamento preconizado para todos os pacientes com esta forma de distrofia. Ele também sugere que as evidências apontam para os benefícios do uso destas drogas numa faixa etária mais jovem, dos 3 aos 5 anos e que estudos clínicos devem ser feitos para comprovar estes resultados num grupo maior de pacientes.
USA - 57 pacientes com insuficiência respiratória crônica devido a doenças neuromusculares foram incluídos neste estudo na primeira consulta médica. Setenta e cinco por cento apresentavam níveis baixos de vitamina D. Os níveis variaram dependendo do tipo de dieta empregada. Aqueles que recebiam dieta enteral apresentavam níveis de vitamina D mais elevado. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(JPEN J Parenter Enteral Nutr, Jun 2013) Vitamin D Deficiency in Patients With Neuromuscular Diseases With Chronic Respiratory Failure
Sridhar Badireddi, Anita J. Bercher, Jason B. Holder, and Eduardo Mireles-Cabodevila
Background: The prevalence and clinical implications of vitamin D deficiency have never been studied in patients with underlying neuromuscular diseases complicated with chronic respiratory failure. The aim of this study is to demonstrate the prevalence of vitamin D deficiency, its relationship with other bone markers, and mode of nutrition. Materials and Methods: Serum 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels along with calcium, serum albumin, and phosphorus levels were obtained from 57 patients with chronic respiratory failure due to underlying neuromuscular diseases. These levels were obtained during their first visit to a chronic respiratory diseases clinic. Data with regard to nutrition, respiratory muscle function, and level of mobility were also obtained at the same time. Results: Seventy-five percent of patients had serum 25(OH)D levels ≤30 ng/mL. There is a negative correlation between parathyroid hormone and 25(OH)D levels (P = .006) and corrected calcium levels (P = .066). Serum 25(OH)D levels varied with the mode of nutrition. Patients on enteral nutrition had the highest serum levels of 25(OH)D, whereas combined oral and tube feeds had the lowest 25(OH)D levels (P = .006). Conclusion: Low serum 25(OH)D levels are highly prevalent in patients with neuromuscular disease and chronic respiratory failure. The route of nutrition has an impact on these levels.
Itália - A inflamação desempenha um papel crucial na remodelação e reparação muscular após a lesão aguda e crónica, em particular no distrofias musculares, um grupo heterogêneo de doenças genéticas que levam à degeneração muscular. Defeito da geração de óxido nítrico (NO) é um evento-chave na patogënese das distrofias musculares, portanto, doadores têm sido explorados como novas terapêuticas para esta doença. Os autores investigaram o efeito imuno-modulador de uma dessas drogas, molsidomina, capazes de retardar a progressão da distrofia muscular em camundongos com distrofia tipo cinturas A molsidomina já foi liberada para uso em seres humanos. Os animais tratados apresentaram menor processo inflamatório e reduzida fibrose muscular com o tratamento. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(European Journal of Pharmacology, 2013) The Nitric Oxide-donor molsidomine modulates the innate inflammatory response in a mouse model of muscular dystrophy
Paola Zordan, Clara Sciorati, Lara Campana, Lucia Cottone, Emilio Clementi, Patrizia-Rovere Querini, Silvia Brunell
Inflammation plays a crucial role in muscle remodelling and repair after acute and chronic damage, in particular in muscular dystrophies, a heterogeneous group of genetic diseases leading to muscular degeneration. Defect of nitric oxide (NO) generation is a key pathogenic event in muscular dystrophies, thus NO donors have been explored as new therapeutics for this disease. We have investigated the immune-modulating effect of one of such drugs, molsidomine, able to slow the progression of muscular dystrophy in the α-Sarcoglican-null mice a model for the limb girdle muscular dystrophy 2D, sharing several hallmarks of muscle degeneration with other muscular dystrophies. α-Sarcoglican-null mice were treated with molsidomine and drug effects on the inflammatory infiltrates and on muscle repair, were assessed at selected time points. We found that molsidomine treatment modulates effectively the characteristics of the inflammatory infiltrate within dystrophic muscles, enhancing its healing function. Initially molsidomine amplified macrophage recruitment, promoting a more efficient clearance of cell debris and effective tissue regeneration. At a later stage molsidomine decreased significantly the extent of the inflammatory infiltrate, whose persistence exacerbates muscle damage: most the remaining macrophages displayed characteristics of transitional population, associated with reduced fibrosis and increased preservation of the muscle tissue. The dual action of molsidomine, the already known NO donation and the immunomodulatory function we now identified, suggests that it has a unique potential in tissue healing of chronic muscle damage. This, alongside its already approved use in human, make of molsidomine a drug with a significant therapeutic potential in muscular dystrophies.
Holanda - Quarenta e oito pacientes com distrofia muscular de Becker foram incluídos, o que representa 11 mutações diferentes. As alterações genéticas que eles apresentam serão as mesmas que os pacientes que se submeteram ou se submeterão ao salto de exon A idade média dos pacientes foi de 43 anos (variação 6-67). Nove pacientes eram usuários de cadeiras de rodas (26-56 anos). Cardiomiopatia dilatada estava presente em 7/36 pacientes. Apenas um paciente utilizava suporte ventilatório. Três pacientes morreram com a idade de 45, 50 e 76 anos, respectivamente. Portanto a severidade da distrofia muscular será amenizada com o uso de oligonucleotideos para salto de exon. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(J Neurol Psychiatry, May 2013) Clinical characterisation of Becker muscular dystrophy patients predicts favourable outcome in exon-skipping therapy
J C van den Bergen, S M Schade van Westrum, L Dekker, A J van der Kooi, M de Visser, B H A Wokke, C S Straathof, M A Hulsker, A Aartsma-Rus, J J Verschuuren, and H B Ginjaar
Abstract
Objective Duchenne and Becker muscular dystrophy (DMD/BMD) are both caused by mutations in the DMD gene. Out-of-frame mutations in DMD lead to absence of the dystrophin protein, while in-frame BMD mutations cause production of internally deleted dystrophin. Clinically, patients with DMD loose ambulance around the age of 12, need ventilatory support at their late teens and die in their third or fourth decade due to pulmonary or cardiac failure. BMD has a more variable disease course. The disease course of patients with BMD with specific mutations could be very informative to predict the outcome of the exon-skipping therapy, aiming to restore the reading-frame in patients with DMD.
Methods Patients with BMD with a mutation equalling a DMD mutation after successful exon skipping were selected from the Dutch Dystrophinopathy Database. Information about disease course was gathered through a standardised questionnaire. Cardiac data were collected from medical correspondence and a previous study on cardiac function in BMD
Results Forty-eight patients were included, representing 11 different mutations. Median age of patients was 43 years (range 6–67). Nine patients were wheelchair users (26–56 years). Dilated cardiomyopathy was present in 7/36 patients. Only one patient used ventilatory support. Three patients had died at the age of 45, 50 and 76 years, respectively
Conclusions This study provides mutation specific data on the course of disease in patients with BMD. It shows that the disease course of patients with BMD, with a mutation equalling a ‘skipped’ DMD mutation is relatively mild. This finding strongly supports the potential benefit of exon skipping in patients with DMD
Grécia - os autores descrevem um caso de distrofia de Becker, com cardiomiopatia e que apesar da medicação correta não estava compensado do ponto de vista cardíaco. Internado, ele foi submetido a instalação de um cardioversor-desfibrilador interno com sincronização dos ventrículos, resultando no aumento da função cardíaca e controle da doença.
Itália - o ibuprofeno é um anti-inflamatório não hormonal bastante utilizado. O dinitrato de isosorbida é usado no tratamento de doenças cardíacas como a angina. O uso em conjunto destas drogas reduziu as alteraçoes patológicas do músculo cardíaco de camundongos com distrofia muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Pharmacological Research, 2013) Ibuprofen plus Isosorbide Dinitrate treatment in the mdx mice ameliorates dystrophic heart structure
Clara Sciorati, Lidia Staszewsky, Vanessa Zambelli, Ilaria Russo, Monica Salio, Deborah Novelli, Giuseppe Di Grigoli, Rosa Maria Moresco, Emilio Clementi, Roberto Latini
Abstract
Background
Co-administration of ibuprofen (IBU) and isosorbide dinitrate (ISDN) provides synergistic beneficial effects on dystrophic skeletal muscle. Whether this treatment has also cardioprotective effects in this disease was still unknown. Aims: to evaluate the effects of co-administration of IBU and ISDN (a) on left ventricular (LV) structure and function, and (b) on cardiac inflammatory response and fibrosis in mdx mice.
Methods
Three groups of mice were studied: mdx mice treated with IBU (50 mg kg−1) + ISDN (30 mg kg−1) administered daily in the diet, mdx mice that received standard diet without drugs and wild type aged-matched mice. Animals were analysed after 10-11 months of treatment. Structural and functional parameters were evaluated by echocardiography while histological analyses were performed to evaluate inflammatory response, collagen deposition, cardiomyocyte number and area.
Results
Treatment for 10-11 months with IBU + ISDN preserved LV wall thickness and LV mass. Drug treatment also preserved the total number of cardiomyocytes in the LV and attenuated the increase in cardiomyocyte size, when compared to untreated mdx mice. Moreover, a trend towards a decreased number of inflammatory cells, a reduced LV myocardial interstitial fibrosis and an enhanced global LV function response to stress was observed in treated mdx mice.
Conclusions
Treatment for 10-11 months with IBU + ISDN is effective in preventing the alterations in LV morphology of mdx mice while not reaching statistical significance on LV function and cardiac inflammation
USA - neste Congresso serão apresentadas 45 pesquisas relacionadas com a terapia gênica e celular relacionadas com o tratamento de várias formas de distrofia muscular. As pesquisas ainda são básicas e longe dos estudos clínicos.
Bortezomib (PS-341) diminui a inflamação e melhora a expressão de proteínas da membrana muscular(12/04/2013)
Brasil - cães afetados pela distrofia muscular foram tratados com bortezomib, uma droga inibidora do proteasoma e utilizada no tratamento do mieloma múltiplo. O esquema de tratamento foi o mesmo utilizado em humanos. Os animais tratados apresentaram redução da inflamação, menor deposição de tecido conjuntivo e aumento da expressão de proteínas da membrana muscular, sem alteração da expressão da distrofina.
USA - a droga drisapersen é um dos oligonulceotídeos que esta sendo desenvolvido para salto do exon 51. Nesta semana foram divulgados os resultados do estudo fase 2 que foi realizado com 53 meninos com Duchenne. Os que receberam tratamento apresentaram melhora da distância caminhada em 6 minutos enquanto que os que não receberam a medicação apresentaram piora. A distância caminhada pelos meninos tratados foi significativa e superior a 30 metros. Não houve efeitos colaterais significativos com a administração do drisapersen e memhuma criança foi retirada do estudo. A empresa Sarepta que desenvolve a droga concorrente irá apresentar também seus resultados
Australia - os autores fizeram uma revisão de 13 pesquisas anteriores sobre o tratamento não cirúrgico da escoliose na distrofia muscular de Duchenne. Os resultados demonstraram uma evidência que o uso de corticóides pode retardar a evolução da escoliose mas mais estudos são necessários para avaliação de riscos e benefícios. O uso de órteses espinhais tem uma fraca evidência de retardar a escoliose.
Papel do tônus vascular na patogênese da distrofia muscular de Duchenne (30/03/2013)
USA - no Experimental Biology, maior congresso de ciências básicas dos Estados Unidos, serão apresentados três trabalhos de um mesmo grupo que reforçam o papel das alterações vasculares na distrofia muscular de Duchenne. Estudos prévios demonstraram que há uma incapacidade dos portadores de distrofia de Becker em reduzir a vasocontrição reflexa desencadeada por exercícios. Nestes três trabalhos, dois em seres humanos e um em camundongos este efeito é novamente demonstrado. Além disso com o uso de inibidores da fosfodiesterase habitualmente utilizados em disfunção erétil, como o tadalafil ou sildenafil, a resposta vasoativa se recupera ao menos parcialmente. O resumo em inglês destes trabalhos pode ser lido aqui:
a)
(Experimental Biology, 2013) Phosphodiesterase 5 inhibition rescues
functional sympatholysis in Duchenne Muscular Dystrophy
Michael Nelson, Elizabeth A. Martin, Xiu Tang, Jimmy Johannes, Joshua Lewis,
Swaminatha V. Gurudevan, Stanley Nelson, Carrie Miceli, Ronald G. Victor.
We recently reported that functional sympatholysis (i.e., muscle
contraction-induced attenuation of reflex vasoconstriction) is impaired in
Becker Muscular dystrophy and rescued by phosphodiesterase (PDE)5 inhibition
with tadalafil. However, tadalafil failed to rescue sympatholysis in one BMD
patient with a rapidly progressive disease resembling Duchenne Muscular
Dystrophy. Thus, we tested the ability of two different phosphodiesterase
inhibitors, tadalafil and sildenafil, to rescue sympatholysis in DMD. In 6 boys
with DMD (ages 7-13) and 8 healthy controls, we measured reflex vasoconstriction
(decreased forearm muscle oxygenation [ΔHb02, near infrared spectroscopy] evoked
by lower body negative pressure) at rest and during rhythmic handgrip exercise.
First, we confirm that sympatholysis is impaired in DMD, because handgrip
greatly attenuated vasoconstriction in controls (ΔHb02:-22±6 vs. -9±5 %, p<.05;
rest vs. HG) but caused no attenuation in DMD (-17±2 vs. -15±3%). Then, in a
randomized single dose (0.5 mg/kg) cross-over trial of tadalafil vs. sildenafil,
we show that sympatholysis is rescued in DMD by either PDE5 inhibitor (tadalafil:
-21±3 vs. -11±4; sildenafil, -22±4 vs. -12±3%; ΔHb02 rest vs. HG). PDE5
inhibition therefore constitutes a putative therapeutic treatment option for
patients with either Becker or Duchenne Muscular Dystrophy.
Support: Parent Project Muscular Dystrophy
b)
(Experimental Biology, 2013) Tadalafil-sensitive impairment in muscle
blood flow during
exercise in Duchenne Muscular Dystrophy
Michael Nelson, Elizabeth A. Martin, Xiu Tang, Jimmy Johannes, Joshua Lewis,
Swaminatha V. Gurudevan, Ronald G.Victor
Out-of-frame mutations in the dystrophin gene cause Duchenne muscular
dystrophy (DMD)—a devastating X-linked muscle wasting disease for which there is
no treatment other than corticosteroids. In DMD, loss of the cytoskeletal
protein dystrophin impairs sarcoelmmal targeting of nNOS, which is the main
source of skeletal muscle-derived nitric oxide (NO). We
previously showed that loss of nNOS impairs the normal exercise-induced
attenuation of reflex vasoconstriction in dystrophic skeletal muscle, thus
implicating a putative vascular component to the pathogenesis of DMD. Here we
present data on a second phenotype, that muscle blood flow (BF, measured by
Doppler ultrasound of the brachial artery) fails to increase normally during
mild rhythmic handgrip exercise in 6 boys with DMD (7-13 years of age) compared
with 8 age-matched male controls (Ctrls): ΔBF:+13±5% vs. +81±10%, respectively
(p<.05). Moreover, we show that the phosphodiesterase 5 inhibitor Tadalafil,
restores active hyperemia in boys with DMD in a dose-dependent manner: 0.5
mg/kg, +56±13%; 1.0 mg/kg, +72+18% These data significantly advance the vascular
hypothesis of DMD and implicate PDE5 inhibition as a putative therapeutic
treatment
option. Support: Parent Project Muscular Dystrophy, Heart and Stroke
Foundation of Canada (MN)
c) (Experimental Biology, 2013) Chronic tadalafil treatment ameliorates functional muscle ischemia and exercise-induced muscle injury in dystrophin- deficient mdx mice
Liang Li, Nancy Zepeda, Ronald G Victor,
Gail D Thomas. The
Heart Institute, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA
The dystrophin-deficient muscles of
patients with Duchenne or Becker muscular dystrophy and mdx mice are
susceptible to ischemia during exercise due to loss of sarcolemmal neuronal
nitric oxide synthase (nNOS). We showed that functional muscle ischemia is
alleviated in patients and mice by acute treatment with the phosphodiesterase 5A
(PDE5A) inhibitor tadalafil to boost NO-cGMP signaling in the diseased muscles.
We now asked if this anti-ischemic effect is sustained during chronic PDE5A
inhibition. We fed mdx mice control or medicated diets (tadalafil, 4 mg/kg)
for 3 months and then evaluated norepinephrine (NE)-induced hindlimb
vasoconstriction. NE evoked similar decreases in femoral vascular conductance (FVC)
in resting and contracting hindlimbs of untreated mdx mice, indicating
functional muscle ischemia (ΔFVC contraction/rest, 1.07 ± 0.13; n=10).
NE-induced ischemia was attenuated in tadalafil-treated mice (ΔFVC
contraction/rest, 0.61 ± 0.06; n=9; P<0.05 vs untreated) and was similar to
C57BL10 controls (ΔFVC contraction/rest, 0.50 ± 0.08; n=10).
Serum creatine kinase activity was elevated 6-fold post-exercise in untreated
mice, but only 2.5-fold in treated mice (P<0.05). These findings indicate that
chronic PDE5A inhibition counteracts functional muscle ischemia in mdx mice,
which may reduce injury of the vulnerable dystrophin-deficient muscles during
exercise. Supported by MDA, 158944.
Brasil - suramin é uma droga anti-fibrótica. Camundongos com distrofia muscular tratados com suramin apresentaram menor alteração eletrocardiográfica, menor fibrose, menor inflamação e menor necrose da musculatura cardíaca.
GLPG0492, um novo modulador do receptor de andrógenos aumenta o desempenho muscular em camundongos com distrofia muscular (22/03/2013)
Itália - Drogas anabolizantes podem combater a perda de força da distrofia muscular mas com efeitos colaterais indesejados. GLPG0492 é um novo não-esteróides modulador seletivo do receptor de andrógeno que está atualmente em desenvolvimento para doenças músculo-esqueléticas, como sarcopenia e caquexia. Os resultados com esta droga foram favoráveis, resultando em aumento do desempenho físico e melhora das alterações patológicas. Os resultados foram semelhantes aos observados com corticóides e com esteróides anabolizantes. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Pharmacological Research, 2013) GLPG0492, A NOVEL SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATOR, IMPROVES MUSCLE PERFORMANCE IN THE EXERCISED-MDX MOUSE MODEL OF MUSCULAR DYSTROPHY
Anna Cozzoli, Roberta Francesca Capogrosso, Valeriana Teresa Sblendorio, Maria Maddalena Dinardo, Catherine Jagerschmidt, Florence Namour, Giulia Maria Camerino, Annamaria De Luca
Anabolic drugs may counteract muscle wasting and dysfunction in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD); however, steroids have unwanted side effects. We focused on GLPG0492, a new non-steroidal selective androgen receptor modulator that is currently under development for musculo-skeletal diseases such as sarcopenia and cachexia. GLPG0492 was tested in the exercised mdx mouse model of DMD in a 4-week trial at a single high dose (30 mg/kg, 6 day/week s.c.), and the results were compared with those from the administration of (-methylprednisolone (PDN; 1 mg/kg, i.p.) and nandrolone (NAND, 5 mg/kg, s.c.). This assessment was followed by a 12-week dose-dependence study (0.3-30 mg/kg s.c.). The outcomes were evaluated in vivo and ex vivo on functional, histological and biochemical parameters. Similar to PDN and NAND, GLPG0492 significantly increased mouse strength. In acute exhaustion tests, a surrogate of the 6-min walking test used in DMD patients, GLPG0492 preserved running performance, whereas vehicle- or comparator-treated animals showed a significant increase in fatigue (30-50%). Ex vivo, all drugs resulted in a modest but significant increase of diaphragm force. In parallel, a decrease in the non-muscle area and markers of fibrosis was observed in GLPG0492- and NAND-treated mice. The drugs exerted minor effects on limb muscles; however, electrophysiological biomarkers were ameliorated in extensor digitorum longus muscle. The longer dose-dependence study confirmed the effect on mdx mouse strength and resistance to fatigue and demonstrated the efficacy of lower drug doses on in vivo and ex vivo functional parameters. These results support the interest of further studies of GLPG0492 as a potential treatment for DMD.
Embolia gordurosa em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (20/3/2013)
USA - os autores descrevem a embolia gordurosa em oito meninos com Duchenne. Esta embolia é uma complicação de fraturas de ossos longos. Em geral estas fraturas são decorrentes de quedas, a maioria da cadeira de rodas. Portanto medidas simples como o uso de cinto de segurança em cadeiras de rodas pode prevenir esta complicação. A mortalidade por esta complicação é alta. O resumo em inglês e os dados suplementares podem ser lidos abaixo:
(Neurology, 2013) FAT embolism syndrome in patients with Duchenne muscular dystrophy
Milton O. Medeiros, Caleb Behrend, Wendy King, James Sanders, John Kissel, Emma Ciafaloni - USA
Fat embolization is common after long bone fractures. Presentations range from asymptomatic to the potentially fatal fat embolism syndrome (FES), a clinical triad of respiratory distress, neurologic changes, and a petechial rash.1 FES is not a well-recognized complication in Duchenne muscular dystrophy (DMD). We report 8 patients with DMD with FES after low-energy trauma, and discuss presenting features unique to this patient population.
Análise da disfunção autonômica estudada pela variabilidade da frequência cardíaca correlaciona-se com a fibrose do músculo cardiáco em pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne (09/03/13)
USA - aumento da frequência cardíaca em repouso pode ocorrer por disfunção autonômica e pode ser observado em Duchenne. A disfunção autonômica relaciona-se com maior mortalidade. O teste da variabilidade da frequência cardíaca é simples e de fácil realização. Estudado em 74 pacientes com Duchenne ele apresentou uma correlação positiva com a presença de fibrose cardíaca identificada na ressonância magnética. Portanto a disfunção autonômica está presente em pacientes com Distrofia muscular de Duchenne e pode relacionar-se com a presença de fibrose do músculo cardíaco. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 10, Supplement, 12) Autonomic Dysfunction by Heart Rate Variability Analyses Correlates with Myocardial Fibrosis in Pediatric Duchenne Muscular Dystrophy
Tamara O. Thomas, John Jefferies, Angela Lorts, Jeffrey Anderson, Kan Hor, Zhiqian Gao, Elaine Urbina
Background: An elevated resting
heart rate and cardiac failure are frequently observed
during the natural history of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). We hypothesize
that the elevated resting heart rate reflects autonomic dysfunction that can be
identified by heart rate variability (HRV) analyses and this abnormal HRV
correlates with abnormal cardiac magnetic resonance imaging (cMR) findings.
Methods: DMD patients (N=74) and controls (N=19) had anthropometric and blood
pressure data collected with heart rate and HRV analyses via Holter monitoring.
Time and frequency domain HRV parameters were calculated. Imaging data was taken
from clinical cMR performed on DMD cases only. T-test was used to perform
pair-wise comparison between groups. A p-value of <0.05 was used for statistical
significance.
Results: DMD cases did not differ from controls in age, height, weight or blood
pressure, however, they did differ in body mass index (17.8 + 2.5 years controls,
23 + 6.8 years cases). DMD cases had higher resting average heart rate (83.0 +
9.4 controls, 99.4 + 8.9 cases, p< 0.001). Among HRV variables, decreases were
seen in: standard deviation of R to R intervals (p<0.001), the percent RR
intervals differing by >50 ms from previous RR interval (p<0.001), the
root-mean-square of successive differences of RR intervals (p<0.001), the
standard deviation of the mean R to R segment (SDANN, p<0.001), Very Low
Frequency (<0.04 Hertz), Low Frequency (0.04-0.15 Hertz) and High Frequency
(0.15-0.4 Hertz). Of the HRV variables, SDANN most significantly correlates with
positive late gadolinium enhancement on cMR (p 0.01). 19/74 DMD cases were on
beta blocker (ββ) and the average resting heart rate differed significantly from
those not on ββ (101.5 ± 6.9 no ββ, 93.5 ± yes ββ, p 0.009), however, there was
no difference between the groups in HRV analyses. There was no difference in
cardiac function by cMR between DMD cases with abnormal versus normal HRV or
those on ββ versus not on ββ.
Conclusions: In conclusion, DMD patients have decreased overall HRV which
correlates with early scar fibrosis by cMR. This autonomic dysfunction is
associated with increased mortality and may be helpful in early risk
stratification and medical therapy.
Distrofia Muscular de Duchenne e epilepsia (09/03/2013)
Itália - Dificuldades cognitivas e comportamentais ocorrem em aproximadamente um terço dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne. As crises epilépticas foram encontrados em 14 dos 222 pacientes com DMD (6,3%). A idade de início variou de três meses a 16 anos (média de 7,8). As formas mais frequentes foram focal (n = 6), tônico-clônicas (n = 4) ou ausências (n = 4). Eles estavam presentes em 12 dos 149 meninos com QI normal (8,1%) e em dois dos 73 com retardo mental (2,7%). Os resultados sugerem que a prevalência da epilepsia em Duchenne (6,3%) é mais elevada do que na população pediátrica geral (0,5-1%). O risco de epilepsia não parece aumentar em pacientes com retardo mental.
França - a arginina butirato poderia ter duas ações positivas que já demosntraram efeito em distrofia muscular: aumentar a quantidade de óxido nitrico e inibir a histona desacetilase. Seu uso em camundongos causou aumento em duas vezes da utrofina (proteína homologa a distrofina) nos músculos esqueléticos, coração e cérebro tanto em camundongos adultos ou recém nascidos com redução da CK e das alterações patológicas e aumento da força muscular. Em estudos com celulas musculares humanas os resultados também foram expressivos.
Evolução da função cardíaca e mortalidade em pacientes com Duchenne com e seu o uso de corticóides (25/01/13)
Canadá - 86 pacientes com Duchenne foram acompanhados, sendo 63 usando corticóides e 23 sem o tratamento. A mortalidade foi 76% maior no período estudado entre os que não usavam corticóides. A perda de função cardíaca e as manifestações de cardiomiopatia foram menores entre os tratados. Os autores concluiram que o uso de corticoides na distrofia muscular de Duchenne está associado a uma redução substancial da mortalidade por qualquer causa e cardiomiopatia de início recente e progressiva. O resumo em inglês e o editorial do artigo podem ser lidos abaixo:
(Journal of the American College of Cardiology, 2013) All-Cause Mortality and Cardiovascular Outcomes With Prophylactic Steroid Therapy in Duchenne Muscular Dystrophy
Gernot Schram, Anne Fournier, Hugues Leduc, ,Nagib Dahdah, Johanne Therien, Michel Vanasse, Paul Khairy - Canada
Objectives The aim of this study was to determine the impact
of steroid therapy on cardiomyopathy and mortality in patients with Duchenne
muscular dystrophy (DMD).
Background DMD is a debilitating X-linked disease that afflicts as many as 1 in
3,500 boys. Although steroids slow musculo skeletal impairment, the effects on
cardiac function and mortality remain unknown.
Methods We conducted a cohort study on patients with DMD treated with
renin-angiotensin-aldosterone system antagonists with or without steroid therapy.
Results Eighty-six patients, 9.1 + 3.5 years of age, were followed for
11.3 + 4.1 years. Seven of 63 patients (11%) receiving steroid therapy
died compared with 10 of 23 (43%) not receiving steroid therapy (p <0.0010).
Overall survival rates at 5, 10, and 15 years of follow-up were 100%, 98.0%, and
78.6%, respectively, for patients receiving steroid therapy versus 100%, 72.1%,
and 27.9%, respectively, for patients not receiving steroid therapy (log-rank p<
0.0005). In multivariate propensity-adjusted analyses, steroid use was
associated with a 76% lower mortality rate (hazard ratio: 0.24; 95% confidence
interval: 0.07 to 0.91; p 0.0351). The mortality reduction was driven by fewer
heart failure–related deaths (0% vs. 22%, p 0.0010). In multivariate analyses,
steroids were associated with a 62% lower rate of new-onset cardiomyopathy (hazard
ratio: 0.38; 95% confidence interval: 0.16 to 0.90; p 0.0270). Annual rates of
decline in left ventricular ejection fraction ( 0.43% vs. 1.09%, p 0.0101) and
shortening fraction ( 0.32% vs. 0.65%, p 0.0025) were less steep in steroid
treated patients. Consistently, the increase in left ventricular end-diastolic
dimension was of lesser magnitude ( 0.47 vs. 0.92 mm per year, p 0.0105).
Conclusions In patients with DMD, steroid therapy is associated with a
substantial reduction in all-cause mortality and new-onset and progressive
cardiomyopathy.
Editorial: Steroid Therapy Effectively Delays Duchenne’s Cardiomyopathy
Manifestações urológicas na distrofia muscular de Duchenne (25/01/13)
USA - a pesquisa foi feita no prontuário de 135 pacientes com Duchenne; 50% apresentaram uma manifestação de doença urológica e 28% múltiplas manifestações. As doenças urológicas foram mais frequentes em adolescentes e adultos jovens e a causa de cirurgia mais frequente foi a presença de cálculos nas vias urinárias.
O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(The Journal of Urology, 2013) Urologic Manifestations in Duchenne Muscular Dystrophy
Eric J. Askeland, Angela M. Arlen, Bradley A. Erickson, Katherine D. Mathews, Christopher S. Cooper - USA
Purpose: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a
dystrophinopathy affecting males, with multiple organ system complications. To
date, urologic complications of DMD have been described only anecdotally.
Materials and Methods: Medical charts of 135 DMD and Duchenne-Becker muscular
dystrophy (D/BMD) patients were reviewed for demographics and disease
progression, urologic
diagnoses, intervention and follow-up. Results: Of 135 patients, 67 (50%) had at
least one documented urologic diagnosis and
38 (28%) had multiple manifestations. Presence of lower urinary tract symptoms (LUTS)
was the most common urologic diagnosis (32%). Survival analysis revealed a
median onset of LUTS of 23 years (95% CI 17.7 – 23.9). Twelve patients (9%)
required intervention, most commonly due to nephrolithiasis. Urologic morbidity
increased with DMD progression when stratified by
markers of clinical progression. LUTS were more common in non-ambulatory
patients (40.7% vs. 19%, p = 0.007), those with a diagnosis of scoliosis (44% vs.
19.7%, p = 0.003) and/or scoliosis spine surgery (60% vs. 22%, p <0.001) and on
invasive respiratory support (53% vs. 29%, p = 0.046). Likewise, nephrolithiasis
was more common in non-ambulatory patients (10% vs. 0%, p = 0.017), those with
scoliosis (12% vs. 0%, p = 0.004) and/or scoliosis spine surgery (20% vs. 1%, p
<0.001) and those on invasive respiratory support (29% vs. 3%, p < 0.001). Only
28% of patients with a urologic manifestation were referred to urology.
Conclusions: As these patients transition into adolescence and adulthood, the
increased prevalence of urologic manifestations warrants increased awareness and
referral to urologists.
Impacto da não compactação da musculatura do ventrículo esquerdo no prognóstico de pacientes com distrofia muscular de Duchenne (19/1/13)
Japão - disfunção cardíaca é uma das principais causas de mortalidade na distrofia muscular de Duchenne; identificá-la e previní-la e uma das melhores maneiras de aumentar a sobrevida. Neste estudo prospectivo utilizando o ecocardiograma os autores constataram que as pessoas com Duchenne que apresentam não compactação do ventriculo esquerdo no ecocardiograma apresentam piora da função cardíaca mais precoce e maior mortalidade. Esta informação é relevante e deveria ser difundida entre neurologistas, cardiologistas e profissionais envolvidos com distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(International Journal of Cardiology, 2013) Prognostic impact of left ventricular noncompaction in patients with Duchenne/Becker muscular dystrophy — Prospective multicenter
Koichi Kimura, Katsu Takenaka, Aya Ebihara, Kansei Uno, Hiroyuki Morita, Takashi Nakajima,Tetsuo Ozawa, Izumi Aida, Yosuke Yonemochi, Shinya Higuchi, Yasufumi Motoyoshi, Takashi Mikata, Idai Uchida, Tadayuki Ishihara, Tetsuo Komori, Ruriko Kitao, Tetsuya Nagata, Shin'ichi Takeda, Yutaka Yatomi, Ryozo Nagai, Issei Komuro - Japan
Background: The reported prevalence of left ventricular
noncompaction (LVNC) varies widely and its prognostic impact remains
controversial. We sought to clarify the prevalence and prognostic impact of LVNC
in patients with Duchenne/Becker muscular dystrophy (DMD/BMD).
Methods:We evaluated the presence of LNVC in patients with DMD/BMD aged 4–64
years old at the study entry (from July 2007 to December 2008) and prospectively
followed-up their subsequent courses (n=186). The study endpoint was all-cause
death and the presence of LVNC was blinded until the end of the study (median
follow-up: 46 months; interquartile range: 41–48 months).
Results: There were no significant differences in baseline characteristics
between patients with LVNC (n=35) and control patientswithout LVNC (n=151),with
the exception of LV function. Patients with LVNC showed, in comparison with
patients without LVNC, a significant negative correlation between age and LVEF
(R=−0.7 vs. R=−0.4) at baseline;and showed a significantly greater decrease in
absolute LVEF (−8.6±4.6 vs. −4.3±4.5, pb0.001) during the follow-up. A worse
prognosis was observed in patients with LVNC (13/35 died) than in patients
without LVNC (22/151 died, Log-rank p<0.001).Multivariate Cox analysis revealed
that LVNC is an independent prognostic factor (relative hazard 2.67 [95% CI:
1.19–5.96]).
Conclusion: LVNC was prevalent in patients with DMD/BMD.The presence of LVNC is
significantly associated with a rapid deterioration in LV function and higher
mortality. Neurologists and cardiologists should pay more careful attention to
the presence of LVNC.
Microgene da distrofina melhora as alterações musculares em cães com distrofia muscular (19/01/2013)
Coréia - um microgene da distrofia já demosntrou efeitos positivos em camundongos e facilita a sua colocação em vetores virais para poder chegar até o músculo. Os animais tratados com este microgene apresentaram expressão da proteína no músculo, melhora da força muscular e menores alterações musculares como inflamação, fibrose e calcificação.
Melhora das alterações patológicas dos camundongos com distrofia muscular tratados com tamoxifeno (15/01/2013)
Suiça - o tamoxifeno é utilizado para tratamento de pacientes com câncer de mama; além de bloquear os receptores de estrógeno a droga consegue reduzir a fibrose em várias doenças. O uso de tamoxifeno em camundongos com distrofia muscular causou redução das alterações patológicas e melhorou a força dos animais. São evidências que sugerem que a droga possa ser testada em seres humanos.
Imatinib melhora as alterações patológicas dos camundongos com uma forma grave de distrofia muscular e inibe a expressão de marcadores de fibrose nas células tronco mesenquimais (12/01/13)
Japão - A droga imatinib é usada em alguns tipos de câncer. Estudada em camundongos no Brasil já demonstrou sua capacidade de melhorar as alterações patológicas da distrofia muscular. Nesta pesquisa a droga foi utilizada em camunndongos com forma mais grave de distrofia muscular e também conseguiu reduzir as alterações patológicas. Além disso a droga foi testada em células tronco mesenquimais e conseguiu reduzir a expressão de marcadores de fibrose e sem impedir a proliferação de mioblastos, podendo ser útil no tratamento da doença. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Neuromuscular Disorders, 2013) Imatinib attenuates dystrophic condition in severe mouse dystrophy and inhibits both proliferation and fibrosis-marker expression in muscle mesenchymal progenitors
Takahito Ito, Ryo Ogawa, Akiyoshi Uezumi, Takuji Ohtani, Yoko Watanabe, Kazutake Tsujikawa, Yuko Miyagoe-Suzuki, Shin’ichi Takeda, Hiroshi Yamamoto, So-ichiro Fukada - Japan
Imatinib mesylate inhibits signaling of tyrosine kinase
receptors, including PDGFRa, and has been used for human cancer therapy.
Recent studies have indicated that imatinib is also effective in treatment of
some chronic diseases with fibrosis. Fibrosis is the feature of Duchenne muscular
dystrophy. It has been reported that imatinib attenuates fibrosis in mdx mice.
Recently we revealed that PDGFRa is specifically expressed in muscle mesenchymal
progenitors, which are the origin of muscle fibrosis. Here, we show that imatinib
ameliorates the muscular pathology of DBA/2-mdx, a more severe mouse muscular
dystrophy. In addition, imatinib inhibits both the proliferation and fibrosis
marker expression induced by PDGF-AA in muscle mesenchymal progenitors in vitro.
Importantly, the effective dose of imatinib on muscle mesenchymal progenitors
did not inhibit myoblast proliferation. These results suggest that imatinib
targes mesenchymal progenitors, and that a therapeutic strategy targeting
mesenchymal progenitors could be a potential treatment for muscular dystrophies.
Efeitos positivos com o uso de células tronco derivadas de vasos previne a doença cardíaca em camundongos com uma forma grave de doença mas não é eficiente nos camundongos mais velhos (6/1/2013)
USA - nesta pesquisa foram utilizados dois tipos de camundongos: o mdx com idade mais avançada e o camundongo com a forma mais grave da doença, camundongos sem distrofina e utrofina. Nos animais com a forma mais grave da doença as células tronco conseguiram prevenir as manifestações cardíacas e estimularam a formação de novos vasos e estimularam as células tronco endógenas. Mas nos animais mdx mais envelhecidos não houve resposta ao uso de células tronco. Pelos resultados aprsentados o uso de células tronco deveriam ser o mais precoce possível. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Stem Cells Trans Med, Dec 2012) Injection of Vessel-Derived Stem Cells Prevents Dilated Cardiomyopathy and Promotes Angiogenesis and Endogenous Cardiac Stem Cell Proliferation in mdx/utrn–/– but Not Aged mdx Mouse Models for Duchenne Muscular Dystrophy
Ju Lan Chun, Robert O'Brien, Min Ho Song, Blake F. Wondrasch, and Suzanne E. Berry - USA
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common form of muscular dystrophy. DMD patients lack dystrophin protein and develop skeletal muscle pathology and dilated cardiomyopathy (DCM). Approximately 20% succumb to cardiac involvement. We hypothesized that mesoangioblast stem cells (aorta-derived mesoangioblasts [ADMs]) would restore dystrophin and alleviate or prevent DCM in animal models of DMD. ADMs can be induced to express cardiac markers, including Nkx2.5, cardiac tropomyosin, cardiac troponin I, and α-actinin, and adopt cardiomyocyte morphology. Transplantation of ADMs into the heart of mdx/utrn−/− mice prior to development of DCM prevented onset of cardiomyopathy, as measured by echocardiography, and resulted in significantly higher CD31 expression, consistent with new vessel formation. Dystrophin-positive cardiomyocytes and increased proliferation of endogenous Nestin+ cardiac stem cells were detected in ADM-injected heart. Nestin+ striated cells were also detected in four of five mdx/utrn−/− hearts injected with ADMs. In contrast, when ADMs were injected into the heart of aged mdx mice with advanced fibrosis, no functional improvement was detected by echocardiography. Instead, ADMs exacerbated some features of DCM. No dystrophin protein, increase in CD31 expression, or increase in Nestin+ cell proliferation was detected following ADM injection in aged mdx heart. Dystrophin was observed following transplantation of ADMs into the hearts of young mdx mice, however, suggesting that pathology in aged mdx heart may alter the fate of donor stem cells. In summary, ADMs delay or prevent development of DCM in dystrophin-deficient heart, but timing of stem cell transplantation may be critical for achieving benefit with cell therapy in DMD cardiac muscle.
Perda de peso inesperada na distrofia muscular de Duchenne (6/1/2013)
Reino Unido - ganho de peso é comum na distrofia muscular de Duchenne pela inatividade física e pelo uso de corticóides. Algumas pessoas perdem peso em alguns episódios e os autores estudaram estes pacientes com o objetivo de identificar as causas. Nesta população estudada as causas mais comumente encontradas foram: deterioração respiratória, a deterioração cardiovascular, infecções, os problemas de deterioração combinados respiratório, cardiovascular e gastroenterológica, agravamento de escoliose, após a cirurgia e perda de peso intencional. Nenhuma causa identificada em sete episódios. Os autores concluem que complicações cardio-respiratórias e digestórias são com maior frequência a causa de perda de peso em Duchenne, podendo indicar uma deterioração de órgãos em potencial e sempre deve ser investigada. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
(Developmental Medicine & Child Neurology, 2013) Audit of unexpected weight loss in patients with Duchenne muscular dystrophy (also presented at UK Neuromuscular Translational Conference 2012)
R KULSHRESTHA, N SWIDERSKA, ,H STUART,S
SPINTY - UK
Background: Significant proportion of individuals affected by Duchenne muscular
dystrophy (DMD) are overweight, a number
are at risk of weight loss with disease progression. Poor nutrition can
potentially have a negative effect on every organ system and
can contribute to reduced life expectancy. Objective: To identify the causes for
weight loss in this patient group as a potential marker for deterioration in
organ systems that might be amenable to targeted intervention. Method: Included
in this retrospective observational study were individuals with DMD who were 10
years of age or older, who experienced weight loss in last 5 years. Descriptive
statistics used to analyse the data in view of small numbers. Results: We identified
19/77 (24.7%) patients (age 11–17yr) who experienced 30 episodes of weight loss.
The average weight loss was 6.29% (1.1–31%). Weight loss was attributed to
various reasons: respiratory deterioration (3), cardiovascular deterioration
(2), infections (2), combined problems of respiratory, cardiovascular and
gastroenterological deterioration (9), worsening scoliosis (1), post surgery (4)
and deliberate weight loss (2). No cause iden-tified in seven episodes (23.3%).
Paired data were available for left ventricular fractional shortening and
sitting forced vital capacity (FVC) 6 months prior and at the time of weight
loss in 10 and 14 episodes respectively. 6/14 (43%) had reduction of FVC by an
average of 7.7%. There was no change in fractional shortening. The average time
to regain weight was 7.6 months (2–12m). 13 (43%) episodes had weight loss of
>5% and 9 (47%) took longer than 6 months to regain weight.
Conclusion: Our study shows unexpected weight loss in patients with DMD might be
more frequent than expected. Combined
respiratory, cardiovascular and gastroenterological causes were responsible for
weight loss in majority. Unexpected weight loss
can be a marker for potential organ deterioration that should prompt a detailed
history, examination, targeted investigations
and supportive management.
Alterações neuro-comportamentais na Distrofia muscular de Duchenne (6/1/2013)
Reino Unido - estudando 84 meninos com Duchenne os autores encontraram 14 com deficit de aprendizagem e 41 com scores que permitiriam o diagnóstico de autismo. Déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), traços de conduta e problemas emocionais também foram descritos. No geral, uma maior proporção de rapazes afetados tinham mutações no sentido da extremidade 3 'da distrofina. As auterações encontradas foram maiores que na população em geral e os autores sugerem acompanhamento neuro-comportamental na distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:
Developmental Medicine & Child Neurology, 2013) Neurobehavioural disorders in Duchenne muscular dystrophy
V.RICOTTI, M. SCOTO,WPL MANDY, KENTWISTLE, SAROBB,,E MERCURI,
DH SKUSE, F MUNTONI - UK
Background: Variable neurobehavioural disorders and intelligence quotient (IQ)
one SD below average are recognised comorbidities in Duchenne muscular dystrophy
(DMD), reflecting the disrupted expression of different length dystrophin
isoforms in the brain, based on the site of the dystrophin gene mutation.
Objective: Our objective was to assess the neurobehavioural profile of DMD
and its relation to genotype. Methods: Following a screening of 84 DMD
boys with validated questionnaires, we previously reported 15 with severe
learning disability and 41 with scores predictive of autistic spectrum disorder
(ASD). Attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) traits, conduct and
emotional problems were also described. Overall, a higher proportion of boys
affected had mutations towards the 3’ end of dystrophin. We performed targeted
neuropsychological assessments including: Wechsler Intelligence Scale for
Children-IV (WISC-IV), Developmental Dimensional and Diagnostic Interview (3Di),
Conners-3 Questionnaires, Child Behaviour Checklist (CBCL).Results: We
found marked unevenness of performance on the WISC-IV. Eight out of 12 boys had
significant difference between verbal comprehension (VCI) and perceptual
reasoning (PRI), with VCI more compromised. Eight out of 19 met criteria for ASD
on the 3Di. In five boys with ASD the CBCL showed higher scores for internalising
and externalising difficulties compared to non-ASD. There were associations
between lower IQ and autistic social communication difficulties. On the Conners
6/17 boys met criteria for hyperactivity and 7 for inattention problems. There
was a strong association between ASD and severe ADHD symptoms of hyperactivity (OR=22.5)
and inattention (OR=54). There was a trend towards children with mutations
towards the 3’ end of the gene, having a greater chance of ASD (OR=3.4).
Conclusions: In our on-going study, we confirmed ASD prevalence rates and
other neurobehavioural disorders much higher in DMD than the general population.
Children with DMD should be provided with neurobehavioural-targeted support.
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