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Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte.....Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte...Os textos não assinados são de autoria de David Feder

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• Tratamento com N-Acetilcisteina  melhora as alterações do músculo diafragma em camundongos com distrofia muscular  (30/12/2011)

Austrália - a N-acetilcisteína é uma droga fluidificante de secreções e que tem ação anti-oxidante. Estudos prévios em camundongos com distrofia muscular já demostram efeito benéfico. Nesta pesquisa a droga demonstrou um efeito benéfico em proteger o músculo diafragma da necrose promovida pelo exercício.

• Famílias de pacientes com distrofia muscular de Duchenne investirão no desenvolvimento de nova droga (30/12/2011)

USA - a droga halofuginose mostrou benefícios no tratamento de camundongos com distrofia muscular; a droga pertence a um laboratório de biotecnologia que não tinha interesse em progredir com as pesquisas da droga. Duas famílias americanas decidiram comprar a droga por um milhão de dólares e vão investir nas pesquisas com esta droga em pacientes com distrofia muscular de Duchenne.

• Efeito protetor da vitamina C sobre o músculo diafragma de camundongos com distrofia muscular  (25/12/2011)

Brasil - o stress oxidativo contribui para o agravamento das lesões musculares da distrofia. Neste experimento camundongos jovens foram tratados com ácido ascorbico (vitamina C) e os resultados foram comparados com animais que receberam solução salina. Os animais tratados apresentaram redução dos níveis de CK, redução da necrose muscular e das citocinas relacionadas com stress oxidativo e inflamação. Os autores concluem que a vitamina C tem um efeito protetor nos camundongos com distrofia muscular.

• Pacientes com distrofia miotônica tem maior propensão para câncer (17/12/2011)

Dinamarca - estudo retrospectivo realizado em um hospital da Dinamarca, acompanhando 1658 pacientes com distrofia miotônica no período de 1977 a 2008 constatou aumento do risco de câncer primariamente no cérebro, ovário, intestino grosso e endométrio. Esta informação é relevante para se executar estratégias de prevenção nas pessoas com esta forma de distrofia.

• Estratégias nutricionais para melhorar a capacidade física na distrofia muscular de Duchenne (17/12/2011)

USA - no aguardo de um tratamento definitivo para a distrofia muscular de Duchenne, o uso de corticóides é a única arma terapêutica utilizada. Muitas estratégias tem sido testadas e algumas de fácil uso e seguras. Este artigo de revisão aborda a possibilidade de tratamento da doença com suplementos nutricionais. A enfase no artigo é para o chá verde e para aminoácido de cadeia ramificada leucina. Ambos são adequados para consumo humano, são facilmente tolerados e sem efeitos colaterais e, com os dados experimentais já existentes poderiam ser testados em seres humanos. Os estudos experimentais mostram aumento global da resistência e aumento da função muscular.

• Auditoria na Inglaterra constata que muitos atendimentos em emergências poderiam ser evitados em doenças neuromusculares (11/12/2011)

Inglaterra - nesta investigação entre 37 a 42% dos atendimentos a portadores de doenças neuromusculares em serviços de emergência poderiam ser evitados. O número de especialistas nestas doenças é pequeno, incluindo médicos, fisioterapeutas, etc. No Brasil, onde não temos estatísticas confiáveis e o número de especialistas é muito pequeno o problema deve ser ainda maior.

• Estudo fase 1 da terapia gênica utilizando um vetor viral em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (3/12/2011)

USA - nesta pesquisa inicial os pacientes receberam no braço uma injeção intramuscular com o vetor viral carregando o gene da distrofina; no outro braço eles receberam uma injeção salina. O estudo não tinha objetivo de tratar mas sim observar as reações, efeitos colaterais, dose e segurança do tratamento. O resumo em inglês do tratamento pode ser lido abaixo:

(Molecular Therapy, 2011) Phase 1 Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy Using a Translational Optimized AAV Vector

Dawn E Bowles, Scott WJ McPhee, Chengwen Li, Steven J Gray, Jade J Samulski, Angelique S Camp, Juan Li, Bing Wang, Paul E Monahan, Joseph E Rabinowitz, Joshua C Grieger, Lakshmanan Govindasamy, Mavis Agbandje-McKenna, Xiao Xiao and R Jude Samulski - USA

Efficient and widespread gene transfer is required for successful treatment of Duchenne muscular dystrophy (DMD). Here, we performed the first clinical trial using a chimeric adeno-associated virus (AAV) capsid variant (designated AAV2.5) derived from a rational design strategy. AAV2.5 was generated from the AAV2 capsid with five mutations from AAV1. The novel chimeric vector combines the improved muscle transduction capacity of AAV1 with reduced antigenic crossreactivity against both parental serotypes, while keeping the AAV2 receptor binding. In a randomized double-blind placebo-controlled phase I clinical study in DMD boys, AAV2.5 vector was injected into the bicep muscle in one arm, with saline control in the contralateral arm. A subset of patients received AAV empty capsid instead of saline in an effort to distinguish an immune response to vector versus minidystrophin transgene. Recombinant AAV genomes were detected in all patients with up to 2.56 vector copies per diploid genome. There was no cellular immune response to AAV2.5 capsid. This trial established that rationally designed AAV2.5 vector was safe and well tolerated, lays the foundation of customizing AAV vectors that best suit the clinical objective (e.g., limb infusion gene delivery) and should usher in the next generation of viral delivery systems for human gene transfer.

• Brasil deve testar tratamento inédito com células-tronco em 2012 (20/11/2011)

• O uso de inibidor da NOX 2 restaura a contratilidade e reduz a arritmogênese da cardiomiopatia distrofica (14/11/2011)

USA e Chile:  os pesquisadores estudaram o stress oxidativo e as alterações do cálcio intracelular na cardiomiopatia de camundongos com distrofia muscular. O uso de apocinina, um inibidor da NOX 2 causou menor stress oxidativo, regulou os níveis de cálcio intracelular cardíaco e causou alterações eletrofisiológicas que melhoraram a contração cardíaca e  reduziram a formação de arritmias. A pesquisa está sendo apresentada no Congresso da Sociedade Americana de Cardiologia  e o resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(American Heart Association Meeting, Orlando 2011) NOX2 Inhibition Restores Contractility, Intracellular Calcium Handling and Reduces Arrhythmogenicity in Dystrophic Cardiomyopathy

Daniel R Gonzalez¹; Adriana V Treuer¹; Raul A Dulce²; Guillaume Lamirault²; Joshua M Hare²

¹ Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Talca, Chile
² Interdisciplinary Stem Cell Institute, Univ of Miami, Miami, FL

Background. Dystrophic cardiomyopathy is the cardiac manifestation of three closely related diseases that include Duchenne and Becker muscular dystrophies, and X-linked dilated cardiomyopathy. Oxidative stress is characteristic of cardiomyopathies. Intracellular calcium ([Ca²⁺]_i) handling is abnormal in the heart of the mdx mouse, a model of Duchenne muscular dystrophy. We tested the hypothesis that oxidative stress may be responsible of disturbances in Ca²⁺ handling and contractility in this model.

Methods and results. We used mdx mice with established cardiomyopathy: ejection fraction of 56.7 ± 0.5 % in mdx vs. 70.8 ± 2.4% in wild type. We found increased expression (fivefold) of the NADPH oxidase NOX2 in the mdx hearts compared to wild type, along with increased superoxide production, measured as intensity of dihydroethidium staining (p<0.05 vs. wild type). Treatment with apocyinin (30 min, 100 µmol/L), a NOX2 inhibitor, decreased superoxide in mdx (p<0.05 vs. untreated). Next, we studied the impact of NOX2 inhibition on contractility and calcium handling in isolated cardiomyocytes. Contractility, assessed as sarcomere shortening, was decreased in mdx myocytes compared to wild type (p<0.05). Pre-treatment with apocynin restored this response to normal levels. In addition, the amplitude of evoked [Ca²⁺]_i transients (measured as fura-2 fluorescence) that was diminished in mdx myocytes (p<0.05), was also restored upon NOX2 inhibition. Total sarcoplasmic reticulum (SR) Ca²⁺ content (evaluated as caffeine-induced Ca²⁺ release) was reduced in mdx hearts (p<0.05). This content was normalized by apocynin treatment. At the same time, NOX2 inhibition decreased dramatically the production of spontaneous diastolic calcium release events in mdx myocytes (p<0.05, ANOVA).

Conclusions. These results indicate that in mdx hearts, NOX2 inhibition reduces oxidative stress, improving the SR [Ca²⁺] handling and contractility. Additionally, NOX2 inhibition reduced the sensitivity of the ryanodine receptor, reducing the incidence of diastolic Ca²⁺ waves. Targeting of NOX2 in may be therapeutically helpful to increase cardiac performance and avoid the incidence of ventricular arrhythmias in Duchenne and other dystrophic cardiomyopathies.

• Tratamento de longa prazo com resveratrol melhora a cardiomiopatia em camundongos com distrofia muscular (14/11/2011)

Japão - resveratrol é um potente antioxidante extraído da casca da uva. O tratamento prolongado com altas doses de resveratrol em  camundongos com distrofia muscular melhorou a função cardíaca e reduziu o grau de fibrose. A pesquisa está sendo apresentada no Congresso da Sociedade Americana de Cardiologia  e o resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(American Heart Association Meeting, Orlando 2011) Long-Term Treatment with the SIRT1 Activator Resveratrol Ameliorates Cardiomyopathy in Dystrophin-Deficient Mice

Atsushi Kuno¹; Yusuke Hori²; Masaya Tanno¹; Hidemichi Kouzu¹; Takahito Itoh¹; Daisuke Sunaga¹; Yoshiyuki Horio²; Tetsuji Miura¹

¹ Second Dept of Internal Medicine, Sapporo Med Univ Sch of Medicine, Sapporo, Japan
² Dept of Pharmacology, Sapporo Med Univ Sch of Medicine, Sapporo, Japan

Background: Loss of cardiac dystrophin eventually leads to cardiac dysfunction and heart failure, which is a main cause of death in patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD). However, there is still no effective pharmacological therapy. Here, we examined the effect of resveratrol, an activator of the longevity factor SIRT1, on cardiomyopathy in dystrophin-deficient mice (mdx), a model of DMD.

Methods and Results:Mdx were left untreated or received resveratrol (400 mg/kg/day orally) for 32 weeks starting at 9 weeks of age. Age-matched C57BL10 served as controls. Mice were examined by echocardiography at 40 weeks of age and sacrificed. Compared with C57BL10, mdx showed significant cardiac hypertrophy as evidenced by higher heart-to-body weight (HW/BW) ratio (4.1±0.6 vs. 5.4±0.8 mg/g), increased diastolic ventricular thickness (0.72±0.02 vs. 0.82±0.03 mm), larger cardiomyocyte cross-sectional area (1.7 fold), and induction of atrial natriuretic peptide mRNA expression (4.3 fold). Resveratrol treatment significantly attenuated cardiac hypertrophy (HW/BW: 4.2±0.1) in mdx. Left ventricular (LV) dimension and LV ejection fraction were similar among the three study groups, but diastolic posterior wall movement, an index of LV diastolic function, was improved by resveratrol in mdx (20.8±0.7 vs. 26.2±1.3 mm/sec, p<0.05). Tissue area stained for fibronectin and tissue level of collagen mRNA, two indices of fibrosis, in mdx were reduced to 48% and 57% of untreated controls, respectively, by resveratrol. Myocardial mRNA level of the fibrogenic cytokine TGFβ1, extent of phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase 1/2, mediators of cardiac hypertrophy and fibrosis, in mdx hearts were not reduced by resveratrol. However, resveratrol suppressed the upregulation of protein level of the transcription co-activator p300, a pro-hypertrophic and -fibrotic protein acetylase, in the mdx myocardium. In C2C12 myoblasts, resveratrol decreased p300 protein, and this effect was blocked by SIRT1 knockdown.

Conclusion: Resveratrol attenuates ventricular fibrosis and improves diastolic LV function in mdx presumably by p300 downregulation via SIRT1 activation. SIRT1 activation may be a novel strategy in treatment of cardiomyopathy in DMD.

• Nova droga experimental para tratamento da mutação de ponto (mutação sem sentido) da distrofia muscular de Duchenne (05/11/2011)

Japão - este grupo de pesquisadores  tem uma longa lista de pesquisas utilizando  antibióticos aminoglicosídeos na mutação de ponto da distrofia muscular de Duchenne. Na pesquisa atual eles tem resultados animadores com um novo aminoglicosídeo semi-sintético a arbekacina. O resumo em inglês que será apresentado em dezembro pode ser lido abaixo:

 (ASCB 2011, Denver - Colorado) Arbekacin as a therapeutic readthrough inducer for treatment of nonsense mutation-mediated Duchenne muscular dystrophy

M. Shiozuka, A. Nishida, M. Matsuo, M. Yoshida, Y. Nonomura, R. Matsuda - Japan

 Translational readthrough of a premature termination codon is a promising therapeutic method in more than 2,400 distinctly inherited human diseases.  We previously reported that negamycin, a dipeptide antibiotic, that binds to the ribosomal decoding site and alters translational accuracy, successfully restored dystrophin expression with less toxicity than gentamicin in mdx mouse, which carries a premature termination codon in the dystrophin gene.  In order to measure translational readthrough activity with  quantitative accuracy, we established a  novel transgenic mouse strain, named READ (Readthrough Evaluation and Assessment by Dual reporter).  We found that arbekacin induced the in vivo nonsense suppression in READ mice dose-dependently, and promotes the accumulation of  ystrophin, reduction of serum creatine kinase activity and improvement of contractile function in  mdx mice.  Moreover, arbekacin exhibits restoration of dystrophin expression on muscle cell obtained by biopsies from Duchenne muscular dystrophy patients caused by nonsense mutations.  We have validated the efficacy of arbekacin on dystrophin-deficient muscle that we ultimately wish to treat.  Arbekacin is a brekthrough readthrough-inducing drug for muscular dystrophy patients harboring nonsense mutations.  This work was supported in part by The Ichiro Kanehara Foundation (to MS), Fugaku Foundation (to MS), Health and Labour Sciences Research Grant for Research on Psychiatric and Neurological Diseases and Mental Health (19A-020; to RM), Comprehensive Research on Disability Health and Welfare (H22-ShinkeiKin-Ippan-016; to RM), Nervous and Mental Disorders (20B-13; to RM) from the Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan.  

• O uso de oligonucleotídeos para salto de vários exons em cães (05/11/2011)

Canada, Japão, USA - oligonucleotideos para salto de exon tem sido testado inclusive em pacientes com distrofia muscular de Duchenne; normalmente este tratamento é específico para um determinado exon. Nesta pesquisa em cães os autores descrevem um cocktail de oligonucleotídeos capaz de saltar vários exons que poderia beneficiar uma quantidade maior de pacientes. O resultado observado em cães foi promissor com expressão da distrofina e melhora das alterações histológicas dos músculos. O resumo em inglês que será apresentado em dezembro pode ser lido abaixo:

(ASCB 2011, Denver - Colorado) Therapeutic Multiple Exon-skipping Using Cell-penetrating Morpholinos for Dystrophic Dogs

T. Yokota, T. Nagata, A. Nakamura, N. Urasawa, T. Saito, R. Kole, P. Sazani, T. Partridge, E. Hoffman, S. Takeda – Canada, Japan, USA

 Duchenne muscular dystrophy (DMD),  the most common and fatal X-linked myopathy, and its milder form, Becker muscular dystrophy (BMD), are caused by mutations in  the dystrophin (DMD) gene. Antisense-mediated exon skipping therapy is currently one of the most promising molecular therapies for DMD. The exon skipping leads to the production of internally deleted in-frame mRNA transcripts but the truncated quasi-dystrophin retains some functions like BMD. Previously we demonstrated the first successful exon-skipping treatment in body-wide skeletal muscles in Canine X-linked muscular dystrophy (CXMD) using a cocktail of phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMOs, morpholinos) targeting exon 6 and exon 8 of dystrophin mRNA. However, unmodified (bare) morpholino injections led to inefficient delivery to the heart, and dystrophin induction was barely detectable in the cardiac muscle. Here, we sought to recover the dystrophin expression in cardiac muscles in dystrophic dogs using morpholinos conjugated with negatively charged arginine-rich cell-penetrating peptides (PPMOs). We demonstrated that the delivery moieties significantly improved dystrophin production in both skeletal and cardiac muscles. Intravenous injections with PPMOs restored dystrophin expression in cardiac muscles accompanied by ameliorated histology. No obvious toxicity was detected by blood tests and histology. Our results show the potential of PMO conjugates as therapeutic agents for DMD.

• Resultados benéficos com o uso do ataluren em pacientes com distrofia muscular de Duchenne/Becker (5/11/2011)

USA - Ataluren tem sido testada para tratamento da mutação de ponto (mutação sem sentido) na distrofia muscular de Duchenne. Os resultados dos estudos experimentais já foram apresentados mas neste resumos novas análises são feita sobre os efeitos a droga. Os pacientes tratados com doses mais baixas tiveram melhor resultado no teste da caminhada de 6 minutos mas também apresentaram menor quantidade de quedas acidentais. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Annals of Neurology Vol 70 (suppl 15) 2011) Improvements in muscle function and accidental falling in Ataluren-treated patients with nonsense mutation dystrophinopathy (Duchenne/Becker Muscular Dystrophy - nmDBMD)

Russman BS (Portland, OR), Mathews KD (Iowa City, IA),Sampson JB (Salt Lake City, UT), Renfroe JB (Gulf Breeze,FL), Morsy MA, Elfring GL, Barth JA, Peltz SW(South Plainfield, NJ)

Objective: Dystrophinopathy patients progressively lose muscle function and become susceptible to accidental falling, the most common cause of limb fractures in this population. Ataluren is an investigational drug designed to overcome the effects of nonsense mutations, which are responsible for 13% of dystrophinopathy cases. In a pivotal trial in nmDBMD, low-dose ataluren demonstrated a clinically meaningful difference (29.7m) in change in 6-minute walk distance (6MWD) versus placebo (p=0.0584; post-hoc analysis). Secondary endpoints included timed function tests and patient/parentreported accidental falling. Methods: Males 5 yr of age with nmDBMD were stratified by age, corticosteroid use, and baseline 6MWD;randomized 1:1:1 to placebo; low-dose ataluren (10,10,20 mg/kg); or high-dose ataluren (20,20,40 mg/kg) orally TID; and evaluated every 6 wks for 48 wks. Results: The study enrolled 174 subjects (median [range] age=8 [5–20] yr, corticosteroid use=123/174 [71%], median [range] baseline 6MWD=360 [75–554] m). Differences in mean changes from baseline to Week 48 for low dose versus placebo were -2.40s stair ascend, -1.62s stair descend, -1.35s 10-m walk/run, and -0.01s stand from supine. Over 48 weeks, accidental falling declined in the low-dose arm versus placebo (relative ratio=0.37; post-hoc analysis). High dose-treated subjects with approximate peak plasma concentrations similar to low dose-treated subjects generally had outcomes similar to low dose-treated subjects. Conclusions: Subjects treated with ataluren 10,10,20 mg/kg experienced trends toward improvements in timed function tests and had fewer accidental falls versus placebo. These findings support the primary endpoint (6MWD) results showing a positive treatment effect for low-dose ataluren in this population.

• Transplante de células tronco da gordura em cães com distrofia muscular (22/10/2011)

Brasil -  cães com distrofia muscular receberam células tronco da gordura por via venosa e diretamente nos músculos, sem receber drogas imunossupressoras. O procedimento foi seguro e os músculos apresentaram expressão da distrofina por mais de seis meses após o tratamento. Não há informações sobre os resultados clínicos do tratamento sobre a força muscular dos animais.

• Células mesenquimais multipotentes se diferenciam em músculos em cães com distrofia muscular (24/09/2011)

Japão - em trabalho semelhante ao apresentado há uma semana (abaixo) pesquisadores utilizaram células mesenquimais e injetaram por via intramuscular em cães com distrofia muscular. Os resultados demonstraram que as células se diferenciaram ao longo prazo em músculos, tornando-se também uma alternativa de tratamento.

• Resultados positivos com o uso de células tronco musculares em cães com distrofia muscular (17/09/2011)

França - células tronco musculares foram cultivadas em laboratório e injetadas por via sistêmica em cães com distrofia muscular. O tratamento foi eficiente com expressão da distrofina, melhora das alterações patológicas, regeneração das células satélites;  estes efeitos persistiram por longo prazo. O resumo em inglês da pesquisa pode ser lido abaixo:

(The American Journal of Pathology, Available online 13 September 2011) Systemic Delivery of Allogenic Muscle Stem (MuStem) Cells Induces Long-Term Muscle Repair and Clinical Efficacy in Duchenne Muscular Dystrophy Dogs  

Karl Rouger, Thibaut Larcher, Laurence Dubreil, Jack-Yves Deschamps, Caroline Le Guiner, Gregory Jouvion, Bruno Delorme, Blandine Lieubeau, Marine Carlus, Benoît Fornasari, Marine Theret, Priscilla Orlando, Mireille Ledevin, Céline Zuber, Isabelle Leroux, Stéphane Deleau, Lydie Guigand, Isabelle Testault, Elisabeth Le Rumeur, Marc Fiszman, et al.   - France

Here, we characterized canine delayed adherent stem cells and investigated the efficacy of their systemic delivery in the clinically relevant DMD animal model to assess potential therapeutic application in humans. Delayed adherent stem cells, named MuStem cells (muscle stem cells), were isolated from healthy dog muscle using a preplating technique. In vitro, MuStem cells displayed a large expansion capacity, an ability to proliferate in suspension, and a multilineage differentiation potential. Phenotypically, they corresponded to early myogenic progenitors and uncommitted cells. When injected in immunosuppressed dystrophic dogs, they contributed to myofiber regeneration, satellite cell replenishment, and dystrophin expression. Importantly, their systemic delivery resulted  in long-term dystrophin expression, muscle damage course limitation with an increased regeneration activity and an interstitial expansion restriction, and persisting stabilization of the dog’s clinical status. These results demonstrate that MuStem cells provide an attractive therapeutic avenue for DMD patients.

• Resumos que serão apresentado no 16^o Congresso Mundial de Músculo em outubro de 2011 em Portugal (13/09/2011)

Portugal - neste importante congresso serão apresentados mais de 370 trabalhos, sendo que eu copiei todos eles. Muitos não tem relação com a distrofia muscular, muitos tem qualidade muito ruim, muito são repetitivos ou já foram exaustivamente apresentados, mas é possível ter uma idéia dos caminhos para os quais as pesquisas são direcionadas.

• No dia internacional de luta e conscientização da distrofia muscular Grupo de Pais organiza concentração em São Paulo (10/09/2011)

São Paulo - pais, amigos e portadores de distrofia muscular estão convidados a participar de concentração organizada pelo grupo de pais de São Paulo, que ocorrerá no dia 17 de setembro de 2011 no vão livre do Masp, na Avenida Paulista, das 9:00hs as 12:00hs. Compareçam!

• Terapias iminentes para o tratamento da distrofia muscular de Duchenne (10/09/2011)

USA - nesta revisão são abordados as dificuldades para a terapia genética da distrofia muscular de Duchenne e as pesquisas que estão sendo feitas para retardar a evolução da doença. As dificuldades são muitas, as vezes parecem instransponíveis acarretando tensões entre pais, agências reguladoras e empresas farmacêuticas. Fica claro mais uma vez que a pressa dos pacientes não é a mesma dos pesquisadores. O resumo em inglês e o powerpoint das imagens pode ser visto abaixo:

(Current Opinion in Neurology 2011, 24:415–422) Impending therapies for Duchenne muscular dystrophy

Terence A. Partridge - USA

Purpose of review:  As the first genetic disease for which the culpable gene was identified by positional cloning, Duchenne muscular dystrophy has served as a paradigm for therapeutic approaches to neuromuscular disease, in which role it has proved especially testing. The large mass and broad distribution of the target tissue, skeletal muscle, have stretched the patience and ingenuity of those seeking therapeutic delivery of the largest known gene. The most promising recent advances are summarized in this article. Recent findings: The main obstacle to genetic therapies has been the development of vectors able to efficiently deliver large, potentially therapeutic, genetic constructs to the large and widely dispersed mass of body musculature. Recombinant viral vectors that efficiently transduce muscle are unable to carry the full-length construct. Myogenic cells that are able both to carry full-length genes and to repair muscles are technically challenging to produce in sufficient quantity. A recent promising approach is the use of agents that obviate the mutation. Summary: Although genetic and cell-mediated approaches are currently showing genuine promise in preclinical and clinical trials, there remains considerable interest in the development of agents that ameliorate the downstream pathology. One general challenge is the three- way tension between the interests of patients, regulators, and the biotechnology industry.

Impending_therapies_DMD 

• Quarenta e oito anos com distrofia muscular de Duchenne (10/09/2011)

USA - neste artigo o Dr. Bach presta uma homenagem ao seu mais antigo paciente com distrofia muscular de Duchenne em tratamento prolongado com ventilação não-invasiva (o paciente faleceu aos 48 anos de idade) Além dos seus próprios cuidados ele foi colaborador no treinamento de médicos do mundo todo, além de colaborar também em um livro; além disso Jeff tinha um blog em que divulgava a importância da assistência ventilatória na distrofia muscular. Neste artigo há uma crítica ao atendimento dos pacientes nos Estados Unidos já que em poucos centros estas informações são divulgadas ou colocadas em prática. É possível imaginar como também deve estar a assistência ventilatória no Brasil, mesmo como a portaria do Ministério da Saúde que oferece o Bipap aos portadores de doenças neuromusculares.

• A genisteína isoflavona de soja reduz os mediadores da lesão muscular, aumenta a função e reduz as alterações morfológicas dos músculos de camundongos com distrofia muscular  (27/08/2011)

Itália - a genisteína isoflavona de soja tem sido usada na terapia de reposição hormonal em mulheres na menopausa. A droga é capaz de reduz mediadores de lesão muscular na distrofia muscular; camundongos foram tratados por 5 semanas e os resultados foram comparados com os efeitos do tratamento com corticóides. Houve redução das alterações morfológicas dos músculos, redução da CK, diminuição do stress oxidativo e melhora da força muscular. Os resultados foram semelhantes aos observados com o uso de corticóides em camundongos. 

• Novos informes sobre a pesquisa com oligonucleotídeos que será realizada no Brasil (20/08/2011)

Brasil - para que as pessoas possam saber quem poderá estar apto para a participar da pesquisa com oligonucleotídeos para tratamento da distrofia muscular de Duchenne  seguem algumas informações aqui.

• Simpósio e Jornada sobre Doenças Neuromusculares serão realizados em setembro (20/08/2011)

Brasil - além do encontro de pais e cuidadores que se realizará no dia 27 de agosto de 2011 em Franca, serão realizados mais dois eventos em setembro: o Simpósio de Doenças Neuromusculares organizado pela OAPD no dia 15 de agosto de 2011 em São Paulo e a Jornada sobre distrofias musculares e doenças neurológicas organizada pela Acadim  no dia 16 de setembro de 2011 no Rio de Janeiro.

• Pesquisa utiliza células tronco corrigidas com cromossomo artificial no tratamento de camundongos com distrofia muscular (18/08/2011)

Itália - nesta pesquisa os autores utilizaram os mesangioblastos, células tronco dos vasos; as células foram adicionadas com cromossomo artificial contendo o gene da distrofina; em seguida as células foram novamente injetadas em camundongos imunossuprimidos. Estas células transplantadas se multiplicaram e se diferenciaram em músculos, e expressavam a distrofina. Houve melhora das alterações patológicas e da função muscular nestes camundongos. O artigo na íntegra pode ser lido aqui.

• Melatonina aumenta a função muscular em camundongos com distrofia muscular (13/08/2011)

Suiça - trata-se do segundo grupo de pesquisa utilizando a melatonina em camundongos com distrofia muscular pelo seu efeito anti-oxidante; os animais tratados com a droga apresentaram aumento da força muscular, com redução dos radicais de oxigênio e redução da CK no sangue..

• O uso de oligonucleotídeos para salto do exon 51 em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (25/07/2011)

Reino Unido - 19 meninos com Duchenne foram tratados com oligonucleotídeos para salto do exon 51 por 12 semanas. Os objetivos e resultados foram os seguintes: Segurança e tolerabilidade - o tratamento demonstrou ser seguro e sem efeitos colaterais graves; Estudo da dose adequada - os melhores resultados foram observados na dose de 2mg/kg ou superior; Expressão da distrofina - aumento em valores significativos, e o maior aumento observado foi de 55%. Houve também aumento da expressão de outras proteínas musculares e redução de células inflamatórias nos músculos.

• Prolongamento da capacidade de deambulação com o uso combinado de corticóides e órteses: relato de um caso (25/07/2011)

USA -  os autores descrevem o caso de um adolescente com distrofia muscular de Duchenne que iniciou o uso de corticóides diariamente aos 7 anos de idade e que também fez uso de órteses, além de ter sido submetido a cirurgia para correção de contraturas. Com este tratamento o rapaz consegue se manter em pé e consegue caminhar com apoio a pequenas distâncias. Os autores concluem que o tratamento com corticóides acompanahado de fisioterapia e o uso de órteses pode prolongar a deambulação e modificar a história natural da distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Neuromuscular Disorders, 2011) Combination of steroids and ischial weight-bearing knee ankle foot orthoses in Duchenne’s muscular dystrophy prolongs ambulation past 20 years of age – A case report

Andrea C. Pardo, Twee Do, Ted Ryder, Amy Meyer, Lili Miles, Brenda L. Wong - USA

Patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) lose ambulation by age 12. Long-term steroids have lengthened ambulation by
2–5 years. Ischial weight-bearing knee ankle foot orthoses prolong ambulation for 2–3 years. We report the outcome of the ambulatory status of a patient with DMD treated with daily steroid therapy and orthoses. This male patient was diagnosed with DMD at age of 2. He has been treated with daily steroids since age 7 years. He lost the ability to arise from the floor and walk up steps at age 14 and lost ambulation by age 16. He was fitted with orthoses at age 16 following surgical correction of his lower extremity contractures and regained independent ambulation. At age 20, he was able to stand independently in his orthoses and take steps with moderate support. We conclude that a combination of daily steroids and orthoses prolongs ambulation beyond that of the natural history DMD

• O uso precoce de lisinopril e espironolactona preserva a função cardíaca e muscular esquelética em camundongos com distrofia muscular (19/07/2011)

USA -  o lisinopril é uma droga usada no tratamento da hipertensão arterial e insuficiência cardíaca. A espironolactona é um diurético utilizado em insuficiência cardíaca. Os camundongos portadores de uma forma mais grave de distrofia foram tratados a partir dos 4 meses de idade em comparação com os tratados com 8 meses de idade e com os não tratados. Houve melhora das alterações patológicas e da função tanto cardíaca quanto dos músculos esqueléticos, com redução da fibrose. Como são drogas conhecidas e sabidamente úteis no tratamento da doença cardíaca, o seu uso precoce pode ser uma nova estratégia no tratamento da distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Circulation, 2011) Early Treatment With Lisinopril and Spironolactone Preserves Cardiac and Skeletal Muscle in Duchenne Muscular Dystrophy Mice

Jill A. Rafael-Fortney, Neeraj S. Chimanji, Kevin E. Schill, Christopher D. Martin, Jason D. Murray, Ranjit Ganguly, Jenna E. Stangland, Tam Tran, Ying Xu, Benjamin D. Canan, Tessily A. Mays, Dawn A. Delfín, Paul M.L. Janssen, and Subha V. Raman - USA

Background—Nearly universal cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy (DMD) contributes to heart failure and death. Because DMD patients show myocardial fibrosis well before functional impairment, we postulated that earlier treatment using drugs with antifibrotic effect may be beneficial.

Methods and Results—Three groups of 10 utrn^+/−;mdx, or “het” mice, deficient for dystrophin and haploinsufficient for utrophin with skeletal myopathy and cardiomyopathy that closely mimics clinical DMD were studied. One het group received spironolactone and lisinopril starting at 8 weeks of life (het-treated-8); a second received the same starting at 4 weeks of life (het-treated-4), and the third het group was untreated. At 20 weeks, all mice had normal ejection fractions though circumferential strain rate was abnormal (−0.21±0.08) in untreated hets. This improved to −0.40±0.07 in het-treated-8 mice (P=0.003) and further improved to −0.56±0.10 in het-treated-4 mice (P=0.014 for het-treated-4 versus het-treated-8). Treated mice showed less cardiomyocyte damage, with a 44% reduction in intracardiomyocyte serum immunoglobulin G localization in het-treated-8 mice (P<0.0001) and a further 53% reduction in het-treated-4 mice (P=0.0003 versus het-treated-8); matrix metalloproteinases were similarly reduced. Cardiac, limb, and diaphragm function by ex vivo muscle testing remained at 80% of normal with early treatment compared to a decline to 40% of normal skeletal muscle function without treatment.

Conclusions—These findings offer clinically available medications with proven antifibrotic effect as a new therapeutic strategy in DMD. Early initiation greatly attenuated myocardial disease and, for the first time with these drugs, improved skeletal myopathy. Thus, early initiation of such agents warrants further clinical evaluation to maintain ambulatory, respiratory, and cardiac function for patients with DMD and related myopathies

• Estudo controlado sobre o uso de corticóides diariamente x corticóides em altas doses nos finais de semana em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (16/07/2011)

USA - os corticóides são considerados o tratamento padrão para distrofia muscular de Duchenne. Há alguns esquemas diferentes de tratamento e este estudo tem o objetivo de comparar dois destes esquemas: dose diária (0,75mg/Kg/dia de prednisona) x dose alta em finais de semana (10mg/Kg/final de semana); 64 meninos com idade entre 4 e 10 anos foram estudados. A eficácia dos dois tratamentos foi equivalente e a quantidade de efeitos colaterais também. O estudo demonstra que o tratamento com dose diária e doses altas nos finais de semana são aceitáveis para uso em distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Neurology, 2011) Randomized, blinded trial of weekend vs daily prednisone in Duchenne muscular dystrophy

D.M. Escolar, L.P. Hache, P.R. Clemens, A. Cnaan, C.M. McDonald, V. Viswanathan, A.J. Kornberg, T.E. Bertorini, Y. Nevo, T. Lotze, A. Pestronk, M.M. Ryan, E. Monasterio, J.W. Day, A. Zimmerman, A. Arrieta, E. Henricson, J. Mayhew, J. Florence, F. Hu, and A.M. Connolly - USA

Objective: To perform a double-blind, randomized study comparing efficacy and safety of daily and weekend prednisone in boys with Duchenne muscular dystrophy (DMD)

Methods: A total of 64 boys with DMD who were between 4 and 10 years of age were randomized at 1 of 12 centers of the Cooperative International Neuromuscular Research Group. Efficacy and safety of 2 prednisone schedules (daily 0.75 mg/kg/day and weekend 10 mg/kg/wk) were evaluated over 12 months

Results: Equivalence was met for weekend and daily dosing of prednisone for the primary outcomes of quantitative muscle testing (QMT) arm score and QMT leg score. Secondary strength scores for QMT elbow flexors also showed equivalence between the 2 treatment groups. Overall side effect profiles of height and weight, bone density, cataract formation, blood pressure, and behavior, analyzed at 12 months, did not differ between weekend and daily dosing of prednisone

Conclusions: Weekend dosing of prednisone is equally beneficial to the standard daily dosing of prednisone. Analysis of side effect profiles demonstrated overall tolerability of both dosing regimens

Classification of evidence: This study provides Class I evidence that weekend prednisone dosing is as safe and effective as daily prednisone in preserving muscle strength and preventing body mass index increases in boys with DMD over a 12-month period.

• Encontro de pais e cuidadores ocorrerá em agosto de 2011 em Franca (09/07/2011)

Franca - Fabrício Silva Rodrigues está organizando um encontro voltado para pais e cuidadores de pessoas com distrofia muscular de Duchenne. Com uma programação de palestras,  sessões de perguntas e respostas e debates, este encontro ocorrerá em 27 de agosto de 2011 em Franca, São Paulo.

• Descoberta uma molécula que pode tratar a distrofia miotônica  (09/07/2011)

Espanha - pesquisadores identificaram uma molécula natural, a abp1, que em camundongos com distrofia miotônica foi capaz de se ligar ao gene mutado e bloquear a formação da sequência de base que desencadeia a doença. A molécula precisará ainda por inúmeros testes em animais até que os estudos em humanos possa começar.

• Uso prolongado do losartan aumenta a sobrevida e melhora a função cardíaca mas não a muscular esquelética em camundongos com distrofia muscular (09/07/2011)

USA - o losartan tem sido estudado para tratamento da distrofia muscular com o objetivo de melhorar a força muscular e preservar o coração. Neste estudo em camundongos os autores utilizaram o losartan por tempo prolongado e observaram aumento da sobrevida e melhora da função cardíaca e redução da fibrose; no entanto não houve alteração significativa nos músculos esqueléticos, contrastando com estudos de outros autores.

• Matrix metaloproteinase 9 pode ser um marcador da evolução da distrofia muscular de Duchenne (02/07/2011)

Holanda e Reino Unido - 63 crianças com distrofia muscular de Duchenne em uso de corticoides foram acompanhadas por mais de 4 anos e algumas citocinas foram medidas periodicamente em comparação com crianças controle, sem distrofia muscular; os resultados mostraram que os inibidores teciduais da metaloproteinase tipo 1 e matrix metaloproteinase tipo 9 estavam significantemente aumentados em Duchenne em relação aos controles, enquanto que a  osteopontina não apresentou diferença; a matrix metaloproteinase tipo 9 também estava aumentada em crianças mais velhas, não deambulantes, quando comparado como os valores de crianças que ainda deambulavam; os inibidores teciduais da metaloproteinase tipo 1 não aumentaram com a idade; com isto os autores concluem que apesar do número de crianças estudadas ser pequeno, a matrix metaloproteinase tipo 9 pode ser um marcador da evolução da distrofia muscular de Duchenne.O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Neuromuscular Disorders, 2011) Serum matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) as a biomarker for monitoring disease progression in Duchenne muscular dystrophy (DMD)

V.D. Nadarajah, M. van Putten, A. Chaouch, P. Garrood, V. Straub, H. Lochmuller, H.B. Ginjaar, A.M. Aartsma-Rus,
G.J.B. van Ommen, J.T. den Dunnen, P.A.C. ’t Hoen - The Netherlands, United Kingdom

To identify serum biomarkers that allow monitoring of disease progression and treatment effects in Duchenne muscular dystrophy
(DMD) patients, levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), tissue inhibitors of metalloproteinase-1 (TIMP-1) and osteopontin
(OPN) were determined in 63 DMD patients on corticosteroid therapy. These proteins were selected for their role in the pathogenesis of muscular dystrophy. Levels of MMP-9 and TIMP-1 were significantly higher in sera of DMD patients compared to healthy controls, whereas the OPN levels showed no significant difference. MMP-9 levels were also observed to be significantly higher in older, nonambulant patients, compared to ambulant patients. Longitudinal data from a smaller cohort of DMD patients followed up for over 4 years showed that MMP-9, but not TIMP-1 increased significantly with age. Hence, MMP-9 is a potential DMD biomarker for disease progression. Future studies have to confirm whether serum MMP-9 levels can be used to monitor therapeutic response.

• Estudo piloto do uso de coenzima Q10 em pacientes com distrofia muscular de Duchenne tratados com corticoides   (25/06/2011)

USA - os corticóides são utilizados como tratamento padrão da distrofia muscular de Duchenne e podem retardar a evolução da doença. Nesta pesquisa piloto a coenzima Q10, um potente antioxidante, foi utilizado em pacientes com idade entre 5 e 10 anos e utilizando corticóides. O estudo foi completado por 12  pacientes. Destes, nove apresentaram melhora da força muscular. Os pesquisadores concluiram que a conezima Q10 pode ter um efeito aditivo ao uso de corticóides e precisa ser estudada em grupos maiores de pacientes.

• Informações atuais e perspectivas futuras na cardiomiopatia da Distrofia Muscular de Duchenne (23/06/2011)

USA - com a melhora do tratamento, especialmente das complicações respiratórias tem aumentado a sobrevida da distrofia muscular de Duchenne e aumentado o número de portadores de cardiomiopatia. Nesta revisão o autor detalha os avanços no conhecimento da doença, os tratamentos disponíveis para a doença cardíaca e as perspectivas futuras. A sugestão é encaminhar esta revisão para o seu médico.

• Seguimento de longo prazo das alterações cardíacas em mulheres portadoras do gene da distrofia muscular de Duchenne/Becker (23/06/2011)

USA -  mulheres portadores da mutação do gene da distrofia muscular de Duchenne podem apresentar manifestações cardíacas da doença; 99 mulheres foram acompanhadas em média por 9 anos; 11 apresentaram cardiomiopatia, 9 apresentaram os sintomas ao longo deste acompanhamento; uma delas faleceu de doença cardíaca com 57 anos; este estudo demonstra a importância de realizar exames períodicos em portadoras de distrofia muscular de Duchenne/Becker. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Neurology, 2011) Cardiac abnormalities in a follow-up study on carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophy

S.M. Schade van Westrum, E.M. Hoogerwaard, L. Dekker, T.S. Standaar, E. Bakker, P.F. Ippel, J.C. Oosterwijk, D.F. Majoor-Krakauer, A.J. van Essen, N.J. Leschot, A.A.M. Wilde, R.J. de Haan, M. de Visser, and A.J. van der Kooi - USA

Objectives: Cardiac involvement has been reported in carriers of dystrophin mutations giving rise to Duchenne muscular dystrophy (DMD) and Becker muscular dystrophy (BMD). The progress of these abnormalities during long-term follow-up is unknown. We describe the long-term follow-up of dilated cardiomyopathy (DCM) in DMD/BMD carriers.

Methods: A long-term follow-up study was performed among Dutch DMD/BMD carriers first analyzed in 1995. A cardiac history was taken, and all carriers were assigned a functional score to assess skeletal muscle involvement. Electrocardiography and M-mode and 2-D echocardiography were performed. DCM was defined as an enlarged left ventricle with a global left ventricle dysfunction or fractional shortening less than 28%. Slow vital capacity of the lung was measured by a hand-held spirometer.

Results: Ninety-nine carriers were monitored with a median follow-up of 9 years (range 7.0–10.6 years). Eleven carriers with DCM (10 DMD, 1 BMD) were identified. Nine of them developed DCM in the follow-up period. One of the patients with DCM reported in the 1995 study died of cardiac failure at age 57 years. DCM was more frequently found in carriers who were functionally symptomatic

Conclusion: Cardiac abnormalities in DMD/BMD carriers are progressive, as in patients with DMD/BMD

• O uso do enalapril em camundongos com distrofia muscular (17/06/2011)

Itália - o enalapril é uma droga muito conhecida e utilizada no tratamento de doenças cardiovasculares; pertence a classe dos inibidores da ECA, que impede a síntese de angiotensina II, que parece ter uma ação pró-inflamatória e pró-oxidante.  Os resultados do  tratamento com enalapril dos camundongos com distrofia muscular foram comparados com os tratados com prednisona. Os animais tratados com enalapril apresentaram redução da atividade inflamatória e oxidante e redução da necrose dos músculos; houve também melhora da função muscular. Assim como o losartan, que já demonstrou efeito semelhante, o enalapril se candidata como tratamento complementar aos corticóides em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

 (Pharmacological Research, 2011)  Enalapril treatment discloses an early role of angiotensin II in inflammation - and oxidative stress-related muscle damage in dystrophic mdx mice 

Anna Cozzoli, Beatrice Nico, Valeriana Teresa Sblendorio, Roberta Francesca Capogrosso, Maria Maddalena Dinardo, Vito Longo, Sara Gagliardi, Monica Montagnani, Annamaria De Luca - Italy

Inhibitors of angiotensin converting enzymes (ACE) are clinically used to control cardiomyopathy in patients of Duchenne muscular dystrophy. Various evidences suggest potential usefulness of long-term treatment with ACE inhibitors to reduce advanced fibrosis of dystrophic muscle in the mdx mouse model. However, angiotensin II is known to exert pro-inflammatory and pro-oxidative actions that might contribute to early events of dystrophic muscle degeneration. The present study has been aimed at evaluating the effects of an early treatment with enalapril on the pathology signs of exercised mdx mouse model. The effects of 1 and 5 mg/kg enalapril i.p. for 4-8 weeks have been compared with those of 1 mg/kg α-methyl-prednisolone (PDN), as positive control. Enalapril caused a dose-dependent increase in fore limb strength, the highest dose leading to a recovery score similar to that observed with PDN. A dose-dependent reduction of superoxide anion production was observed by dihydroethidium staining in tibialis anterior muscle of enalapril-treated mice, approaching the effect observed with PND. In parallel, a significant reduction of the activated form of the pro-inflammatory Nuclear Factor-kB has been observed in gastrocnemious muscle. Histologically, 5 mg/kg enalapril reduced the area of muscle necrosis in both gastrocnemious muscle and diaphragm, without significant effect on non-muscle area. In parallel no significant changes have been observed in both muscle TGF-β1 and myonuclei positive to phosphorylated Smad2/3. Myofiber functional indices were also monitored by microelectrodes recordings. A dose-dependent recovery of macroscopic chloride conductance has been observed upon enalapril treatment in EDL muscle, with minor effects being exerted in diaphragm. However a modest effect, if any, was found on mechanical threshold, a functional index of calcium homeostasis. No recovery was observed in creatine kinase and lactate dehydrogenase. Finally the results suggest the ability of enalapril to blunt angiotensin-II dependent activation of pro-inflammatory and pro-oxidant pathways which may be earlier events with respect to the pro-fibrotic ones, and may in part account for both functional impairment and muscle necrosis. The PDN-like profile may corroborate the combined use of the two classes of drugs in DMD patients so to potentiate the beneficial effects at skeletal muscle level, while reducing both spontaneous and PDN-aggravated cardiomyopathy.

• Resveratrol melhora as alterações patológicas de camundongos com distrofia muscular (11/06/2011)

Japão - camundongos com distrofia muscular foram tratados por 32 semanas com resveratrol, um conhecido anti-oxidante presente na casca da uva. Os autores observaram uma redução das alterações patológicas dos músculos com redução da fibrose e de radicais de oxigênio livre. O resumo, em inglês, pode ser lido abaixo:

(J. Pharmacol. Exp. Ther., Jun 2011) Resveratrol ameliorates muscular pathology in the dystrophic mdx mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy

Yusuke S Hori, Atsushi Kuno, Ryusuke Hosoda, Masaya Tanno, Tetsuji Miura, Kazuaki Shimamoto, and Yoshiyuki Horio - Japan

Muscular dystrophies are inherited myogenic disorders accompanied by progressive skeletal muscle weakness and degeneration. We previously showed that resveratrol (3,5,4'-trihydroxy-trans-stilbene), an anti-oxidant and activator of the NAD⁺-dependent protein deacetylase SIRT1, delays the progression of heart failure and prolongs the lifespan of δ-sarcoglycan-deficient hamsters. Because a defect of dystrophin-associated protein complex causes muscular dystrophies, and δ-sarcoglycan is a component of this complex, we hypothesized that resveratrol might be a new therapeutic tool for muscular dystrophies. Here we examined resveratrol′s effect in mdx mice, an animal model of Duchenne muscular dystrophy. Mdx mice that received resveratrol in the diet for 32 weeks (4 g/kg diet) showed significantly less muscle-mass loss and non-muscle interstitial tissue in the biceps femoris compared with mdx mice fed a control diet. In the muscles of these mice, resveratrol significantly decreased oxidative damage shown by the immunostaining of nitrotyrosine and 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine and suppressed the up-regulation of NADPH oxidase subunits Nox4, Duox1, and p47phox. Resveratrol also reduced the number of α-smooth muscle actin (α-SMA)⁺myofibroblast cells and endomysial fibrosis in the biceps femoris, although the infiltration of CD45⁺ inflammatory cells and increase in TGF-β1 were still observed. In C2C12 myoblast cells, resveratrol pretreatment suppressed the TGF-β1-induced increase in reactive oxygen species, fibronectin production, and expression of α-SMA, and SIRT1 knockdown blocked these inhibitory effects. SIRT1 siRNA also increased the expression of Nox4, p47phox, and α-SMA in C2C12 cells. Taken together, these findings indicate that SIRT1 activation may be a useful strategy for treating muscular dystrophies.
 

• Tratamento bem sucedido da anemia Diamond-Blackfan em paciente com Duchenne utilizando-se o transplante de medula óssea  (04/06/2011)

Índia -  a anemia Diamond-Blackfan é uma doença hereditária grave que pode ser tratada com o transplante de medula óssea; o paciente de 9 anos tratado com transplante de medula óssea apresentava também distrofia muscular de Duchenne. Após o tratamento os autores observaram células do doador em porcentagem de 8 a 10,4% nos músculos do paciente, demonstrando a viabilidade desta modalidade de tratamento na Distrofia Muscular de Duchenne, ainda que experimental.

• Ausência ou retardo da puberdade em meninos com distrofia muscular de Duchenne e em tratamento com corticóide (27/05/2011)

USA - neste estudo retrospectivo foram estudados os pacientes com Duchenne, de 13 a 19 anos, que fazem tratamento com corticóides. A grande maioria dos pacientes não apresentava evidência de puberdade. Os resultados demonstram a necessidade de acompanhamento especializado na puberdade a partir dos 12 anos com intervenção após os 14 anos. O tratamento deve ser interdisciplinar e avaliar todas as doenças concomitantes como a osteoporose. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(ENDO 2011, Boston, 6-9 June) Puberty Is Delayed or Absent in Duchenne Muscular Dystrophy Boys on Chronic Glucocorticoid Therapy

MM Rutter, SR Rose, J Collins, H Sucherew, B Wong. Cincinnati Children's Hospital Medical Center and University of Cincinnati, Cincinnati, OH; Cincinnati Children's Hospital Medical Center and University of Cincinnati, Cincinnati, OH; Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH.

Background: Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a progressive neuromuscular disorder affecting 1 in 3500 boys. Chronic glucocorticoid (GC) treatment is considered standard therapy, and slows disease progression. However, GCs cause osteoporosis, growth failure, obesity, insulin resistance and pubertal delay, compromising quality of life. Absent or delayed puberty is an important problem which negatively impacts bone health, growth, self esteem and muscle strength. The prevalence in DMD is not known, and it is frequently under-recognized and untreated.
Objective: To determine the prevalence of delayed or absent puberty in DMD on GC therapy.
Methods: Patients aged 13 to 19 years with confirmed DMD on chronic daily GC treated in the Cincinnati Neuromuscular Comprehensive Care Center were studied. Clinical data was obtained from an IRB-approved database and chart review. Pubertal status was assessed annually by measuring early morning total testosterone concentrations and/ or pubertal examination by an endocrinologist.
Results: Of 64 boys aged ≥ 13 years, 56 (88%) had no evidence of puberty. Of 49 boys aged ≥ 14 years, 41(84%) showed no signs of puberty. Overall, 3 boys had pubertal arrest with very low testosterone levels for age or testicular size. Only 5 boys were in puberty; of these, 2 had 4 mL testes at age 14 years and 2 showed no significant progression over 2 years. Of 22 boys aged ≥ 16 years, 21 (95%) still had absent or arrested puberty. 47/59 (80%) boys with absent/ arrested puberty had severe osteoporosis. Absent puberty was distressing to 25 boys who as a result were treated with testosterone, 14 using topical gel.
Conclusions: Most DMD boys on chronic daily GC do not develop spontaneous puberty, or fail to progress. The problem does not tend to improve with age. Primary providers need an increased awareness to facilitate timely referral to an endocrinologist. We recommend clinical assessment and discussion by age 12 and referral by age 14 years. Management should be proactive and interdisciplinary, with attention to related co-morbidities such as osteoporosis.

• NCX 320, antinflamatório liberador de óxido nítrico, melhora as alterações de camundongos com distrofia muscular (27/05/2011)

Itália - é a segunda pesquisa com a droga NCX320; a droga é uma modificação do antinflamatório ibuprofen que foi associado ao óxido nítrico, um potente vasodilatador. Nesta pesquisa a droga foi usada em camundongos que apresentam um modelo de distrofia semelhante a uma forma de distrofia tipo cinturas. Houve uma melhora das alterações patológicas e redução da enzima CK.

• Rapamicina melhora as alterações musclares de camundongos com distrofia muscular  (27/05/2011)

USA - a droga ripamicina é imunossupressora. O uso da droga em tratamento por 6 semanas de camundongos com distrofia muscular resultou em redução da necrose muscular.

• Droga que aumenta a utrofina tem excelentes resultados em camundongos com distrofia muscular (21/05/2011)

Reino Unido - a droga SMT C1100 atua aumentando os níveis de utrofina, proteína que pode substituir as ações da distrofina. Dada por via oral, uma vez ao dia, aos camundongos com distrofia muscular houve significativa redução das alterações patológicas, melhora da força e melhor resistência a fadiga.  Os resultados foram descritos como excelentes.

• Efeito do Poloxamer P188 na proteção cardíaca do camundongo com distrofia muscular (21/05/2011)

USA - Poloxamer P188 tem sido testado há mais de 10 anos para tratamento da distrofia muscular. É uma droga que poderia proteger a membrana muscular como um "cimento", evitando a degeneração do músculo. Nesta pesquisa em camundongos fêmeas velhas a função cardíaca foi agravada com uma medicação (o isoproterenol). Os animais tratados apresetaram menor fibrose do músculo cardíaco.

• Como saber quais são as mutações do gene da distrofina que podem ser tratadas com oligonulceotídeos (15/05/2011)

Brasil - este texto traduzido para o português por Marcelo D.P. de Oliveira da ACADIM permite identificar quais as mutações do gene da distrofina podem ser tratadas com oligonucleotídeos

• Estudo clínico com oligonucleotídeos em Duchenne poderá ser realizado no Brasil (14/05/2011)

Brasil - os oligonucleotídeos para salto do exon 51 tem sido estudados em vários países por duas empresas. Está em planejamento um estudo clínico com oligonucleotídeos para ser realizado no Brasil. Há mutações específicas que podem se beneficiar deste tratamento. Ainda em inglês existe este texto que ajuda a identificar quais as mutações podem ser tratadas por oligonulceotídeos. Uma entrevista com uma pesquisadora principal desta pesquisa pode ser lida, ainda em inglês, aqui. Para esta pesquisa serão escolhidas crianças acima dos 5 anos e que ainda deambulam. Se você tiver conhecimento de crianças que possam se enquadrar nesta pesquisa mais informações poderão ser obtidas pelo e-mail [email protected]

• Identificação de uma substância química que pode ser útil em um tipo específico de mutação do gene da distrofina  (14/05/2011)

Japão - o uso de oligonucleotídeos tem sido testados para tratamento da distrofia muscular de Duchenne; nesta pesquisa foi identificada uma substância, denominada TG003 que in vitro foi capaz de produzir o salto do exon 31 e corrigir a mutação do gene da distrofina, levando a produção de uma proteína, que apesar de incompleta, pode melhorar a sintomatologia da distrofia muscular de Duchenne.

• Administração de gentamicina em um lipossoma: boa efetividade com menor toxicidade  (7/05/2011)

Japão - a gentamicina é uma droga já testada na mutação de ponto (mutação sem sentido) da distrofia muscular de Duchenne. No entanto a droga só pode ser usada por via venosa com alguns efeitos colaterais que dificultam o seu uso. Nesta pesquisa a droga foi colocada em um lipossoma, uma particula gordurosa, capaz de conduzir a droga até os músculos. Os resultados obtidos foram significativos com redução da toxicidade.

• Pesquisas que serão apresentadas no 14^o Congresso Americano de Terapia Gênica em maio de 2011 (22/04/2011)

USA - neste congresso, o maior em terapia gênica no mundo, serão apresentadas as recentes pesquisas na área; a maioria destas pesquisas são experimentais em cães e camundongos com distrofia muscular. O único estudo em humanos, já divulgado em outros congressos, estuda em fase 1 a terapia gênica em pacientes com distrofia tipo cinturas, demonstrando segurança no tratamento.

• Melatonina reverte o estado hiperoxidativo dos glóbulos vermelhos na distrofia muscular de Duchenne (22/4/2011)

Espanha - em complemento a pesquisa divulgada em 2010 que demonstrou que a melatonina em doses elevadas pode ser útil na distrofia muscular de Duchenne a mesma população foi estudada com relação ao stress oxidativo. A pesquisa foi feita com os globulos vermelhos destes pacientes. Os resultados demonstraram uma redução do stress oxidativo aos valores normais após um tratamento de 9 meses com a melatonina. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Clinical Biochemistry, 2011)  Melatonin treatment counteracts the hyperoxidative status in erythrocytes of patients suffering from Duchenne muscular dystrophy

Mariam Chahbouni, Germaine Escames, Luis C. López, Belén Sevilla, Carolina Doerrier, Antonio Muñoz-Hoyos, Antonio Molina-Carballo  and Darío Acuña-Castroviejo - Spain

Abstract:

Objectives: To analyzed whether the antioxidant melatonin could reduce the hyperoxidative status in the blood of patients with Duchenne's muscular dystrophy.

Design and methods: Ten patients aged 12.8 ± 0.9 years were treated with melatonin (60 mg at 21:00 h plus 10 mg at 09:00 h) for 9 months, and erythrocyte markers of oxidative stress were determined at 3, 6, and 9 months of treatment. Healthy age- and sex-matched subjects served as controls.

Results: Prior to treatment, the patients had higher glutathione disulfide/glutathione ratio and higher glutathione transferase and superoxide dismutase activities, and lower glutathione reductase activity than controls. After 3 months of melatonin treatment, the hyperoxidative status of these patients was counteracted, being reduced to the normal redox state between 3 and 9 months.

Conclusion: These results, together with the reduction in the inflammatory process and in muscle injury recently reported in the same patients, support the efficacy of melatonin therapy in DMD patients.

• Estudo da força muscular de camundongos com distrofia muscular tratados com inibidor da miostatina (17/04/2011)

USA - nesta pesquisa os autores estudaram uma droga inibidora da miostatina isoladamente e associada ao ácido ursadesoxacólico que inibe mediadores inflamatórios. A inibição da miostatina acarreta aumento da massa muscular mas sem alteração da força muscular; a associação da inibição da miostatina com o ácido ursadesoxacólico acarreta também aumento da força muscular.

• Terapia com bifosfonato endovenoso em pacientes com distrofia muscular de Duchenne e fraturas devido a osteoporose (9/04/2011)

Canadá - fraturas devido a osteoporose são frequentes em Duchenne e a dor pode ser limitante da qualidade de vida. Nesta pesquisa os autores testaram o bifosfonato por via venosa em dose única anual em 7 pacientes com Duchenne. Após 12 meses os autores observaram melhora da densitometria óssea, da dor e da morfometria da coluna. Este trabalho foi apresentado no Congresso Americano de Endocrinologia em 2010.

• Recuperação da função respiratória com a terapia gênica no músculo diafragma por injeção por via abdominal em camundongos   (9/04/2011)

Japão - trata-se de uma pesquisa promissora para ser realizada em seres humanos e que poderia retardar ou evitar a necessidade de ventilação não invasiva na distrofia muscular de Duchenne. Camundongos com distrofia muscular receberam por via abdominal injeções no músculo diafragma de um vetor viral carregando o gene da distrofina. Os animais tratados apresentaram siginificativa expressão da distrofina e melhora da função respiratória.

• Pesquisas que serão apresentadas no Congresso "Experimental Biology 2011" em Washington, DC - abril de 2011 (2/04/2011)

USA - neste congresso de ciências básicas serão apresentadas diversas pesquisas envolvendo a distrofia muscular; a maior parte delas que não reverterão a curto prazo em tratamentos para esta doença; uma das pesquisas mais promissoras em termos de tratamento a curto prazo já foi apresentada anteriormente:o uso do sildenafil (Viagra) em camundongos com distrofia muscular; outra pesquisa também promissora estuda os agonistas dos receptores da serotonina em camundongos com distrofia muscular.

• Administração sistêmica de oligonucleotídeos para tratamento da distrofia muscular de Duchenne (27/3/2011)

Holanda - os oligonucleotídeos tem sido testados para corrigir o gene da distrofina; nesta pesquisa foram utilizados em 12 pacientes com distrofia muscular de Duchenne por injeções semanais por via subcutãnea. A irritação no local de aplicação foi o efeito colateral mais frequente, sendo que alguns pacientes apresentaram perda de proteína na urina e aumento da alfa 1 microglobulina urinária. em 10 pacientes a expressão da distrofina foi observada em 60 a 100% das fibras musculares após o tratamento . Houve um discreto aumento da capacidade de caminhar. Os estudos irão prosseguir com maior número de pacientes. IMPORTANTE: os estudos nesta nova fase serão multicêntricos, em diversos países, e pacientes brasileiros poderão ser incluídos.

• Resultado de 12 meses de estudo controlado com o idebenonedebe no tratamento da distrofia muscular de Duchenne (23/3/2011)

USA - idebenone é uma droga anti-oxidante que aumenta a energia das células. Neste estudo a droga foi usada por um ano na dose de 450mg em 13 pacientes com Duchenne e os resultados foram comparados com pacientes sem o uso da medicação. Os autores observam um significante aumento da capacidade respiratória. Apesar do número de indivíduos estudados os resultados são promissores e prosseguem atualmente nos Estados Unidos com um número maior de pacientes.

• Primeira reunião do grupo de pais e GRMD Brasil foi um sucesso (16/3/2011)

São Paulo - no dia 12 de março o grupo de pais e portadores de distrofia muscular realizou uma reunião científica com os pesquisadores do GRMD Brasil; neste grupo realizam-se pesquisas experimentais em camundongos e cães para melhorar a qualidade de vida e retardar a evolução da distrofia muscular. Foram apresentadas as pesquisas já realizadas e as que estão em planejamento. Os pais puderam ser ouvidos, oferecendo sugestões e comentando as pesquisas. Um pequeno vídeo do evento poderá ser visto aqui.

• Estudo de 21 drogas conhecidas em camundongos com distrofia muscular (09/03/2011)

França - muitas drogas conhecidas, aprovadas para utilização em outras doenças, podem ser úteis no tratamento das distrofias musculares. Os pesquisadores selecionaram 21 dentre 300 drogas já testadas e administraram em camundongos com uma forma de distrofia muscular; cada droga foi testada em duas doses diferentes. Dentre todas as drogas testadas os melhores resultados foram obtidos com antidepressores tricíclicos (imipramina e amitriptilina), usados no tratados de depressão. O resumo em inglês desta pesquisa pode ser lido abaixo:

 (Neuromuscular Disorders, 2011) Pre-clinical study of 21 approved drugs in the mdx mouse

Maïté Carre-Pierrat, Aude Lafoux, Guillaume Tanniou, Lucie Chambonnier, Alexandra Divet, Francoise Fougerousse, Corinne Huchet-Cadiou and Laurent Ségalat - France

Duchenne muscular dystrophy, a genetic disease caused by the absence of functional dystrophin, remains without adequate treatment. Although great hopes are attached to gene and cell therapies, identification of active small molecules remains a valid option for new treatments.We have studied the effect of 20 approved pharmaceutical compounds on the muscles of dystrophin-deficient mdx5Cv mice. These compounds were selected as the result of a prior screen of 800 approved molecules on a dystrophin mutant of the invertebrate animal model Cænorhabditis elegans. Drugs were administered to the mice through maternal feeding since 2 weeks of life and mixed in their food after the 3rd week of life. The effects of the drugs on mice were evaluated both at 6 weeks and 16 weeks. Each drug was tested at two concentrations. Prednisone was added to the molecule list as a positive control. To investigate treatment efficiency, more than 30 histological, biochemical and functional parameters were recorded. This extensive study reveals that tricyclics (Imipramine and Amitriptyline) are beneficial to the fast muscles of mdx mice. It also highlights a great variability of responses according to time, muscles and assays.

• Pesquisas que serão apresentadas no Congresso Anual da Academia Americana de Neurologia, em abril de 2011 (26/02/2011)

USA - neste congresso serão apresentadas diversas pesquisas relacionadas com o tratamento das distrofias musculares. Os resultados clínicos que estão mais próximos de se tornarem tratamentos são os que utilizam os oligonucleotídeos para tratamento da distrofia muscular de Duchenne. Há alguns estudos iniciais com drogas em Duchenne, terapia gênica em distrofia tipo cinturas, estudos experimentais, populacionais, etc.

• Aspectos endócrinos da distrofia muscular de Duchenne (26/02/2011)

Itália - neste encontro de especialistas foram discutidos os aspectos endócrinos da distrofia muscular de Duchenne. Os autores sugerem uma atitude mais ativa no tratamento e prevenção destas alterações.As principais conclusões são:

1) Não há evidências que a doença cause baixa estatura, que pode ocorrer por uso de corticóides. Frequentemente não se mede a altura dos pacientes o que dificulta o acompanhamento. Se o uso do hormônio do crescimento for decidido, deve-se estabelecer um protocolo e uma meta de crescimento.

2) Atraso ou supressão da puberdade pode ser observada com em outras doenças crônicas ou pelo uso de corticóides. O uso de medicações para estimular a puberdade deve ser decidido individualmente. Alterações psicológicas decorrentes do atraso do crescimento e da puberdade devem ser avaliados, especialmente nesta fase em que a comparação com outros pode ser muito importante.

3) Ganho de peso é frequente pelo uso de corticóides e pela mobilidade reduzida. Controle dietético rigoroso deve ser estabelecido. Metabolismo da glicose deve ser estudado e na presença de resistência a insulina o tratamento com metformina pode ser instituído.

4) Atenção a saúde óssea para prevenção da osteoporose, pelo risco aumentado de fraturas. Sugere-se o acompanhamento dietético a realização de exames como a densitometria óssea. A suplementação de cálcio, vitamina D e o uso de bifosfonados foram também recomendados, apesar da ausência de estudos controlados.

• Avaliação do efeito sinérgico da taurina e da alfa-metil-prednisolona no tratamento da distrofia muscular de camundongos (22/02/2011)

Itália - como os corticóides permanecem como a melhor opção de tratamento para a Distrofia Muscular de Duchenne apesar dos seus efeitos colaterais, os autores testaram a associação da alfa-metil-prednisolona e da taurina esperando encontrar um tratamento que permita reduzir a dose e os efeitos colaterais dos corticóides. Os resultados funcionais desta associação foram positivos  com aumento da força e do equilíbrio do cálcio celular; no entanto, as alterações patológicas dos músculos e os níveis séricos da CK não se alteraram com a associação da taurina aos corticóides.

• Losartana diminui a fibrose do músculo cardíaco e dos músculos esqueléticos e aumenta a função cardíaca de camundongos com distrofia muscular (8/02/2011)

USA -  A losartana é uma droga utilizada para tratamento da hipertensão arterial; estudos prévios em camundongos e cães já tinham demonstrado seu efeito em reduzir a fibrose dos músculos com distrofia muscular. Este estudo confirma que a droga losartana reduz a fibrose do músculo cardíaco e dos músculos esqueléticos e além disso aumenta a função cardíaca dos camundongos com distrofia muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

 (Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, Mar 2011; 16: 87 - 95) Losartan Decreases Cardiac Muscle Fibrosis and Improves Cardiac Function in Dystrophin-Deficient Mdx Mice

Christopher F. Spurney, Arpana Sali, Alfredo D. Guerron, Micaela Iantorno, Qing Yu, Heather Gordish-Dressman, Sree Rayavarapu, Jack van der Meulen, Eric P. Hoffman, and Kanneboyina Nagaraju - USA

Recent studies showed that chronic administration of losartan, an angiotensin II type I receptor antagonist, improved skeletal muscle function in dystrophin-deficient mdx mice. In this study, C57BL/10ScSn-Dmd^mdx/J female mice were either untreated or treated with losartan (n = 15) in the drinking water at a dose of 600 mg/L over a 6-month period. Cardiac function was assessed via in vivo high frequency echocardiography and skeletal muscle function was assessed using grip strength testing, Digiscan monitoring, Rotarod timing, and in vitro force testing. Fibrosis was assessed using picrosirius red staining and Image J analysis. Gene expression was evaluated using real-time polymerized chain reaction (RT-PCR). Percentage shortening fraction was significantly decreased in untreated (26.9% ± 3.5%) mice compared to losartan-treated (32.2% ± 4.2%; P < .01) mice. Systolic blood pressure was significantly reduced in losartan-treated mice (56 ± 6 vs 69 ± 7 mm Hg; P < .0005). Percentage cardiac fibrosis was significantly reduced in losartan-treated hearts (P < .05) along with diaphragm (P < .01), extensor digitorum longus (P < .05), and gastrocnemius (P < .05) muscles compared to untreated mdx mice. There were no significant differences in skeletal muscle function between treated and untreated groups. Chronic treatment with losartan decreases cardiac and skeletal muscle fibrosis and improves cardiac systolic function in dystrophin-deficient mdx mice.

• Doadores de óxido nítrico melhoram os efeitos do corticóide no músculo diafragma de camundongos com distrofia muscular (29/1/2011)

USA - o uso de corticóides ainda é considerado o melhor tratamento da distrofia muscular de Duchenne. O aumento do óxido nítrico também já demonstrou em camundongos a capacidade de melhorar os músculos com distrofia muscular. Nesta pesquisa os camundongos foram tratados com prednisona, um tipo de corticóide, e dois tipos de medicações capazes de doar óxido nítrico para os músculos. O tratamento associado apresentou resultados melhores do que os obtidos apenas com corticóide. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Am J Physiol Cell Physiol, Jan 2011) Nitric-oxide donors improve prednisone effects on muscular dystrophy in the mdx mouse diaphragm

Wataru Mizunoya, Ritika Upadhaya, Frank J. Burczynski, Guqi Wang, and Judy E Anderson

In Duchenne muscular dystrophy, palliative glucocorticoid therapy can produce myopathy or calcification. Since increased nitric oxide (NO) synthase activity in dystrophic mice promotes regeneration, the outcome of two NO-donor drugs, MyoNovin (M) or isosorbide dinitrate (I), on the effectiveness of the anti-inflammatory drug, prednisone (P, in alleviating progression of dystrophy was tested. Dystrophic mdx mice were treated (18 days) as: controls or with an NO-donor ± prednisone. Fiber permeability and DNA synthesis were labeled by Evans blue dye (EBD) and bromodeoxyuridine uptake, respectively. Prednisone decreased body-weight gain; M increased quadriceps mass and I increased heart mass. Prednisone increased fiber permeability (%EBD+ fibers) and calcification in diaphragm. Treatment with NO-donors plus prednisone (M+P, I+P) reduced the %EBD+ fibers and calcification vs. P alone. The %EBD+ fibers in M+P diaphragm did not differ from control. NO-donor treatment reduced proliferation and the population of c-met+ cells, and accelerated fiber regeneration. Concurrent with prednisone, NO-donor treatment suppressed two important detrimental effects of prednisone in mice, possibly by accelerating regeneration, re-balancing satellite cell quiescence and activation in dystrophy, and/or increasing perfusion. Results suggest NO donors could improve current therapy for DMD.

• IMPORTANTE: saber o tipo de mutação será fundamental no tratamento da distrofia muscular de Duchenne (22/1/2011)

Brasil - o gene da distrofina tem 79 exons; as mutações podem atingir qualquer um destes exons; um dos tratamentos mais pesquisados atualmente é o uso de oligonucleotídeos para suplantar o defeito genético e produzir uma proteína defeituosa mas que pode melhorar os sintomas da doença. Há estudos com oligonucleotídeos polivalentes para serem utilizados em qualquer tipo de mutação, mas as pesquisas que estão mais avançadas são as dos oligonucleotídeos para o exon 51. Esta semana o Laboratório GSK divulgou o início do estudo multicêntrico,  fase 3, das pesquisas com estes oligonucleotídeos. Nesta fase da pesquisa só serão incluídas pessoas com Duchenne que ainda andam. Se os resultados forem positivos a droga será liberada no mundo todo e os doentes brasileiros não poderão utilizar porque não sabem o tipo de mutação. Inclusive muitos pacientes que hoje já poderiam participar destes estudos estarão impedidos se não souberem o tipo de mutação que apresentam. Portanto a informação sobre o tipo de mutação será muito importante no tratamento.

• OAPD realizará reunião em São Paulo (22/1/2011)

São Paulo - informe recebido da OAPD: A Organização de Apoio aos Portadores de Distrofias convida todos a participarem da reunião de portadores, cuidadores e profissionais de saúde. Os principais objetivos da reunião são:
- Formar um grupo de pessoas interessadas em distrofia;
- Permitir a troca de experiências e conhecimento;
- Informar e orientar distróficos e cuidadores;
- Apresentar as ações realizadas pela OAPD.
Data: 29/01/2011 – Horário: Das 10hs ás 14hs. Local: Câmara Municipal de São Paulo – Sala Oscar Pedroso Horta - 1º subsolo
Endereço: Viaduto Jacareí, 100 – Bairro: República

• Há comprometimento dos ossos nas distrofias mas menor que o comprometimento muscular (22/1/2011)

USA - além dos corticóides utilizados no tratamento das distrofias musculares a própria inatividade na doença mais avançada pode levar a comprometimento ósseo. Nesta pesquisa em camundongos jovens os autores observaram maior fragilidade óssea em relação aos camundongos normais. Isto demonstra que as alterações ósseas são presentes na doença mesmo sem uso de corticóides e mesmo antes da inatividade. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

 (Neuromuscular Disorders, 2011) Bone is functionally impaired in dystrophic mice but less so than skeletal muscle  

Susan A. Novotny, Gordon L. Warren, Angela S. Lin, Robert E. Guldberg, Kristen A. Baltgalvis, Dawn A. Lowe -USA

The primary purpose of this study was to determine if tibial bone strength is compromised in dystrophic mice and if so, what geometric and material properties contribute. Results of three-point bending tests showed that tibia of mdx and dko (dystrophin- and utrophin-deficient) mice had up to 50% lower strength and stiffness compared to wild-type mice. Micro-computed tomography indicated that dystrophic tibia had reductions of 6–57% in cortical cross-sectional moment of inertia and cross-sectional area. Metaphyseal trabecular bone morphometry was also altered up to 78% in dystrophic mice. Bone-to-muscle functional ratios (i.e., three-point bending measures:muscle strength) indicated that bone strength was relatively high in 7-week-old dystrophic mice compared to muscle strength, but ratios were similar to wild-type mice by 24 months of age. Young dystrophic mice have compromised bone strength; these modelsmay be useful for designing therapeutic regimens aimed at improving the skeleton.

• Impacto do uso dos bifosfonados na sobrevida de pacientes com distrofia muscular de Duchenne  (19/1/2011)

Canadá -  bifosfonados são drogas utilizadas para tratamento de pessoas com osteoporose; os corticóides usados no tratamento da distrofia muscular de Duchenne aumentam os riscos de osteoporose. Os pacientes com Duchenne e tratados por pelo menos um ano com corticóides foram analisados retrospectivamente, sendo que 16 deles usaram bifosfonados. Os pacientes tratados corticóides e bifosfonados tiveram maior sobrevida do que os que receberam apenas corticóides. A população estudada foi muito pequena mas os resultados foram favoráveis à introdução dos bifosfonados com o uso de corticóides.

• Resultados de um ano de tratamento com oligonucleotídeos em camundongos com distrofia muscular (12/1/2011)

USA - estes pesquisadores apresentam os resultados do tratamento de camundongos com distrofia muscular com o  oligonucleotideos por um ano (duas vezes por semana). Houve aumento da expressão da distrofina nos músculos e melhora das alterações patológicas dos músculos. No coração também houve melhora da função apesar da expressão da distrofina ser baixa. Os resultados foram dose dependente.

• Biglican recruta utrofina para a membrana celular e melhora as alterações patológicas dos camundongos com distrofia muscular  (12/1/2011)

USA - biglican é uma proteína da parte externa das membranas celulares. Ela tem a capacidade de atrair a utrofina para a membrana celular. A utrofina é uma proteína exerce uma função semelhante a distrofina na vida intrauterina. Neste experimento a administração de um biglican sintético causou melhora da força muscular e melhora das alterações patológicas musculares dos camundongos tratados. Nestes animais houve um aumento da utrofina na membrana celular. A administração de biglican pode ser uma alternativa interessante para tratamento da distrofia muscular de Duchenne/Becker.

• Genótipo SPP1 é determinante para a severidade da distrofia muscular de Duchenne (8/1/2011)

USA - pacientes com distrofia muscular de Duchenne podem apresentar a doença com sintomas mais severos ou brandos, mais precoces ou mais tardios. Os pesquisadores procuram marcadores para identificar estes grupos de doentes. Estudando uma população grande de pacientes com Duchenne e separados de acordo com doença leve ou severa identificaram que a mutação do gene SPP1 da osteopontina é que pode determinar a variabilidade da evolução da doença. Seria possível modificar a expressão deste gene para melhorar a evolução da doença? Não há respostas até o momento. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Neurology,2011) SPP1 genotype is a determinant of disease severity in Duchenne muscular dystrophy

E. Pegoraro, E.P. Hoffman, L. Piva, B.F. Gavassini, S. Cagnin, M. Ermani, L. Bello, G. Soraru, B. Pacchioni, M.D. Bonifati, G. Lanfranchi, C. Angelini, A. Kesari, I. Lee, H. Gordish-Dressman, J.M. Devaney, C.M. McDonald, and On behalf of the Cooperative International Neuromuscular Research Group

Objective: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common single-gene lethal disorder. Substantial patient–patient variability in disease onset and progression and response to glucocorticoids is seen, suggesting genetic or environmental modifiers

Methods: Two DMD cohorts were used as test and validation groups to define genetic modifiers: a Padova longitudinal cohort (n = 106) and the Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) cross-sectional natural history cohort (n = 156). Single nucleotide polymorphisms to be genotyped were selected from mRNA profiling in patients with severe vs mild DMD, and genome-wide association studies in metabolism and polymorphisms influencing muscle phenotypes in normal volunteers were studied

Results: Effects on both disease progression and response to glucocorticoids were observed with polymorphism rs28357094 in the gene promoter of SPP1 (osteopontin). The G allele (dominant model; 35% of subjects) was associated with more rapid progression (Padova cohort log rank p = 0.003), and 12%–19% less grip strength (CINRG cohort p = 0.0003).

Conclusions: Osteopontin genotype is a genetic modifier of disease severity in Duchenne dystrophy. Inclusion of genotype data as a covariate or in inclusion criteria in DMD clinical trials would reduce intersubject variance, and increase sensitivity of the trials, particularly in older subjects.

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