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Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte.....Os resumos das notícias podem ser copiados livremente desde que citada a fonte...Os textos não assinados são de autoria de David Feder

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PETIÇÃO DO PTC-124

• Diagnóstico e acompanhamento da Distrofia Muscular de Duchenne (28/11/2009)

USA e Reino Unido - frequentemente eu insisto que há muito o que possa ser feito no acompanhamento dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Há muitas informações já comprovadas e que ainda não estão disponíveis para a maioria dos pacientes. Um grupo de especialistas internacionais se reuniu para estabelecer um protocolo, o mais completo possível,dos cuidados a serem proporcionados para tratamento e acompanhamento da doença: diagnóstico, medicamentos, exames fisioterapia, cirurgia, cuidados psicológicos, nutricionais, etc. Este protocolo que será publicado esta semana em inglês foi dividido em duas partes e pode ser lido abaixo; a princípio ele deveria ser adotado por todos os profissionais no acompanhamento da doença.

Diagnóstico e cuidados na distrofia muscular de Duchenne, parte 1: diagnóstico,  e abordagem farmacológica e psicossocial

Diagnóstico e cuidados na distrofia muscular de Duchenne, parte 2: implementação de cuidados multidisciplinares

• Porque os pais e pacientes com distrofia muscular agradecem tanto aos pesquisadores? (22/11/2009)

Brasil -  Pais e pacientes com distrofia muscular em geral são muito acomodados no Brasil. Enquanto nos outros países eles se organizam em grupos, contribuem ativamente para as suas entidades, que a cada ano aumentam em número e arrecadam muito dinheiro, por aqui eles ficam sentados aguardando as famosas “células tronco”. A cada notícia de uma nova pesquisa em camundongos e lá estão eles agradecendo aos pesquisadores. Por que tanta gratidão por tão pouco?

Há 10 anos atrás se dizia que a terapia com células tronco estaria disponível em 10 anos e hoje se diz o mesmo. Estes 10 anos nunca chegam. Para uma criança estes 10 anos de espera significam a cadeira de rodas; para um adolescente este tempo pode significar insuficiência respiratória, cardíaca ou morte. A atual geração de pacientes está abandonada pela pesquisa. Não há investimentos em tratamentos paliativos. Para um paciente limitado fisicamente avanços como poder comer sem auxílio, usar o computador, ou fazer coisas simples como colocar um canudo no copo de refrigerante contribuiriam para a melhora da qualidade de vida. Não se investe nas células tronco com esta finalidade. Por isto proliferam clínicas em paises com menor controle público, que cobram para realizar tentativas que os pesquisadores deveriam estar fazendo. Recentemente na Costa Rica, quatro adolescentes/adultos jovens com distrofia muscular de Duchenne foram “tratados” com células tronco endometriais. Eles sabem que seriam excluídos de qualquer protocolo clínico pela idade e por apresentarem a doença mais avançada. A pressa dos pesquisadores não é a mesma dos pais.

Há três dias em conversa com uma pesquisadora especializada em células tronco eu confirmei o que eu já imaginava (este texto foi feito antes da conversa): o conhecimento atual sobre o uso das células tronco já permitiria algum avanço em seres humanos. Não há futuro para atual geração sem um certo grau de risco e não haveria porque não tentar. Em várias doenças estes testes já iniciaram e não há perspectiva para sua utilização em testes clínicos nas distrofias musculares nos próximos anos a não ser que os pais e portadores de distrofia muscular levantem a sua voz, abandonando sua passividade e tomem a frente das iniciativas relacionadas com o tratamento da doença. Não foram os pesquisadores e sim os pais que conseguiram a portaria para utilização do BIPAP gratuitamente no Brasil. Se não for feito o mesmo com as pesquisas, daqui 10 anos os pesquisadores continuarão dizendo que a cura chegará em 10 anos.

Última coisa e mais uma vez: a busca e seleção das notícias, todos os textos e traduções do site, exceto os assinados, são de autoria de David Feder, que não pertence a nenhum grupo de pais.

• Terapia gênica com folistatina em macacos sem doença muscular (14/11/09)

USA - a folistatina antagoniza o efeito da miostatina e aumenta a força muscular; camundongos tratados com gene da folistatina apresentam aumento da massa muscular. Nesta pesquisa macacos sem doença muscular receberam o gene da folistatina através de um vetor viral. Os animais apresentaram aumento da força e da massa muscular. Não houve nenhum efeito colateral detectado com este tratamento. O resumo da pesquisa pode ser lido abaixo:

(Science Translational Medicine, Nov 2009; 1: 6ra15) Follistatin Gene Delivery Enhances Muscle Growth and Strength in Nonhuman Primates

Janaiah Kota, Chalonda R. Handy, Amanda M. Haidet, Chrystal L. Montgomery, Amy Eagle, Louise R. Rodino-Klapac, Danielle Tucker, Christopher J. Shilling, Walter R. Therlfall, Christopher M. Walker, Steven E. Weisbrode, Paul M. L. Janssen, K. Reed Clark, Zarife Sahenk, Jerry R. Mendell, and Brian K. Kaspar

Antagonists of myostatin, a blood-borne negative regulator of muscle growth produced in muscle cells, have shown considerable promise for enhancing muscle mass and strength in rodent studies and could serve as potential therapeutic agents for human muscle diseases. One of the most potent of these agents, follistatin, is both safe and effective in mice, but similar tests have not been performed in nonhuman primates. To assess this important criterion for clinical translation, we tested an alternatively spliced form of human follistatin that affects skeletal muscle but that has only minimal effects on nonmuscle cells. When injected into the quadriceps of cynomolgus macaque monkeys, a follistatin isoform expressed from an adeno-associated virus serotype 1 vector, AAV1-FS344, induced pronounced and durable increases in muscle size and strength. Long-term expression of the transgene did not produce any abnormal changes in the morphology or function of key organs, indicating the safety of gene delivery by intramuscular injection of an AAV1 vector. Our results, together with the findings in mice, suggest that therapy with AAV1-FS344 may improve muscle mass and function in patients with certain degenerative muscle disorders.

• Poloxamer 188 previne a agressão e o remodelamento do músculo cardíaco de cães com distrofia muscular (14/11/09)

USA -  Poloxamer 188 é um vedante da membrana celular, já anteriormente testado em camundongos. Nest estudo a droga foi administrada por 8 semanas em cães com distrofia muscular. Os cães tratados apresentaram menor fibrose do músculo cardíaco e melhora da função do coração. O resumo da pesquisa pode ser lida abaixo:

(Circulation, 2009, 120) Abstract 2962: Prevention of Cardiac Injury and Ventricular Remodeling in Dystrophic Dogs by Chronic Administration of Membrane Sealant P188

DeWayne Townsend, IV¹; Immanuel Turner¹; Soichiro Yasuda¹; Joshua Martindale¹; Michael S Shillingford¹; Joe N Kornegay²; Joseph M Metzger³

¹ Univ Minnesota, Minneapolis, MN
² Univ of North Carolina, Minneapolis, MN
³ Univ Minnesota, Minneapolis, MN

Background: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal disease resulting from the loss of the cytoskeletal protein dystrophin and consequent damage to both skeletal and cardiac muscle cells. In the absence of dystrophin small tears in the cardiac sarcolemma arise causing loss of membrane integrity, muscle wasting, and eventual heart failure in DMD patients. There are no reports of long-term efficacious treatments for dystrophic cardiomyopathy.

Hypothesis: The long term application of the chemical-based membrane sealant Poloxamer 188 (P188) will be safe and effectively slow the development of dystrophic cardiomyopathy.

Methods/Results: Here we show chronic administration of P188 to dystrophin-deficient golden retriever muscular dystrophy (GRMD) dogs in vivo is both safe and effective in blocking the development of cardiac disease. Intravenous administration of 60 mg/kg/hour P188 for 8 weeks in adult GRMD dogs prevented the onset of heart disease observed in saline infused animals. Specifically, significant reductions in fibrotic lesions were observed in P188 infusion (5.8±0.9% of total myocardium) compared to saline infused controls (11.0±1.1%). In saline infused dogs elevations of serum cTnI and BNP were observed. These elevations were not present in P188 infused dogs, indicating a reduction in both myocardial necrosis and congestion in P188 infused dogs. Treatment with P188 also prevented left ventricular dilation that was evident in untreated GRMD control dogs (diastolic volumes: 39±4 vs. 24±3 ml for saline and P188 infused dogs respectively). Regardless of treatment, adult cardiac myocytes isolated from either P188 or saline infused GRMD dogs revealed significantly abnormal passive tension-extension properties. These functional deficits of the isolated myocyte were rapidly reversed upon addition of P188.

Conclusion: Given the clinical prominence of cardiomyopathy and heart failure in DMD, there is an urgent need for effective therapies for the dystrophic heart. This study demonstrates that P188 has the promise of an immediately available therapeutic approach for mitigating the progression of cardiac disease in DMD.

• Idebenone protege o músculo cardíaco em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (14/11/09)

Bélgica, Suiça, Holanda e Canada - Idebenone é uma droga antioxidativa já testada experimentalmente na distrofia muscular. Nesta pesquisa multicêntrica  13 pacientes foram tratados com idebenone por 52 semanas e 8 foram incluídos como controle. Os pacientes tratados apresentaram melhora da função cardíaca. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Circulation, 2009, 120) Abstract 2156: Idebenone Improves Peak Systolic Strain in Children With Duchenne Muscular Dystrophy With Preserved Ejection Fraction: Results of a 12 Month Double-blind, Randomized, Controlled Trial

Gunnar Buyse¹; Nathalie Goemans¹; Myriam Van den Hauwe¹; Daisy Thijs¹; Imelda J De Groot²; Ulrike Schara²; Berten Ceulemans³; Thomas Meier⁴; Luc Mertens⁵

¹ Univ Hosps Leuven, Leuven, Belgium
² UMC Radboud, Nijmegen, Netherlands
³ Univ Hosp Antwerp, Antwerp, Belgium
⁴ Santhera Pharmaceuticals, Basel, Switzerland
⁵ Hosp for Sick Children, Toronto, Canada

Objective - To evaluate effect of treatment with idebenone compared to placebo on myocardial radial and longitudinal deformation parameters in children and adolescents with Duchenne muscular dystrophy (DMD).

Background - Idebenone supports mitochondrial respiratory chain function and reduces oxidative stress. We have shown that early long-term treatment with idebenone is cardioprotective and improves exercise performance in the dystrophin-deficient mdx mouse. Peak systolic strain is reduced in young patients with DMD and precedes overt cardiac dysfunction. We hypothesized that early treatment with idebenone in presymptomatic children has a cardioprotective effect.

Design/Methods - 21 DMD patients (8 –16 yr) without overt cardiac dysfunction but reduced baseline peak radial systolic strain values were enrolled in a phase II double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Comedication with glucocorticoids was allowed at stable dosage; use of ACE-inhibitors was excluded. Thirteen patients received idebenone (450 mg daily) and 8 patients placebo for 52 weeks. The primary endpoint was the change from baseline in peak systolic radial strain of the left ventricular (LV) inferolateral wall, the region of the heart which is most affected in DMD.

Results - All subjects completed the study, and idebenone showed good safety and tolerability. Compared to placebo, treated patients showed significant improvement in peak systolic radial strain of the LV inferolateral wall (percent change 28.9 ± 40.7 placebo and 104.4 ± 92.2 idebenone; p= 0.030). Peak systolic longitudinal strain of the LV lateral wall improved in patients on idebenone and deteriorated in patients on placebo (percent change 42.3 ± 61.8 idebenone –4.5 ± 23.0 placebo; p=0.039). Ejection fraction was normal at baseline and did not significantly change in both groups.

Conclusions - Idebenone improves cardiac radial and longitudinal deformation parameters in the inferolateral wall in children with DMD which have not yet developed overt cardiac dysfunction. The results provide the basis and guidance for phase III studies with SNT-MC17/idebenone in DMD. This is the first clinical trial where strain imaging was used as a primary endpoint in children.

• Resultados positivos com o uso do chá verde em camundongos com distrofia muscular (07/11/2009)

USA - mais um artigo demonstrando os benefícios do chá verde em camundongos com distrofia muscular; os animais tratados precocemente com dieta contendo chá verde apresentaram redução da enzima CK no sangue e redução das alterações patológicas dos músculos. Houve redução da citocina inflamatória NF-kB nas fibras em regeneração. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Clinical Nutrition, 2009) Green tea extract decreases muscle pathology and NF-κB immunostaining in regenerating muscle fibers of mdx mice

Nicholas P. Evans, Jarrod A. Call, Josep Bassaganya-Riera, John L. Robertson, Robert W. Grange - USA

Duchenne muscular dystrophy is a debilitating genetic disorder characterized by severe muscle wasting and early death in afflicted boys. The primary cause of this disease is mutations in the dystrophin gene resulting in massive muscle degeneration and inflammation. The purpose of this study was to determine if dystrophic muscle pathology and inflammation were decreased by pre-natal and early dietary intervention with green tea extract.

• Resultados positivos com o uso da pentamidina em um modelo experimental de distrofia miotônica (03/11/09)

USA - a repetição de bases é uma alteração encontrada na distrofia miotônica e em outras doenças genéticas. Quanto maior a repetição de bases maior a gravidade da doença.  A proteína MBNL1 está envolvida neste processo. Neste experimento in vitro (em cultura de células) e em camundongos os pesquisadores demonstraram que a pentamidina, um quimioterápico usado em doenças infecciosas, consegue desligar a MBNL1 da sequência de bases o que pode causar parada da repetição destas bases; com este efeito a pentamidina poderia reduzir a gravidade da doença. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

(PNAS, Nov 2009; 106: 18551 - 18556) Pentamidine reverses the splicing defects associated with myotonic dystrophy

M. Bryan Warf, Masayuki Nakamori, Catherine M. Matthys, Charles A. Thornton, and J. Andrew Berglund - USA

Myotonic dystrophy (DM) is a genetic disorder caused by the expression (as RNA) of expanded CTG or CCTG repeats. The alternative splicing factor MBNL1 is sequestered to the expanded RNA repeats, resulting in missplicing of a subset of pre-mRNAs linked to symptoms found in DM patients. Current data suggest that if MBNL1 is released from sequestration, disease symptoms may be alleviated. We identified the small molecules pentamidine and neomycin B as compounds that disrupt MBNL1 binding to CUG repeats in vitro. We show in cell culture that pentamidine was able to reverse the missplicing of 2 pre-mRNAs affected in DM, whereas neomycin B had no effect. Pentamidine also significantly reduced the formation of ribonuclear foci in tissue culture cells, releasing MBNL1 from the foci in the treated cells. Furthermore, pentamidine partially rescued splicing defects of 2 pre-mRNAs in mice expressing expanded CUG repeats.

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