Últimas Notícias - Becker

Trangene, uma empresa francesa, detentora de uma patente americana e européia para transferência de genes, iniciou pesquisas clínicas com transferência de genes; nove indivíduos com distrofia muscular de Duchenne ou Becker foram injetados com plasmídeos contento o vírus da distrofina; eles serão acompanhados para observar as reações de imunogenicidade destas aplicação antes que novas aplicações sejam realizadas.

 http://www.muscular-dystrophy.org/start/Dickson%20pr-3.html

http://www.transgene.fr/us/comp0013.htm

http://www.pharmalicensing.com/news/adisp/971387828_39e633b439ba7

Londres - nesta palestra,  Kay Davies da Universidade de Oxford aborda uma das formas possíveis de correção das distrofias musculares com aumento da expressão do gene da utrofina, uma protéina da membrana da célula que tem a capacidade de fazer as mesmas funções da distrofina. O aumento da utrofina em 3 a 4 vezes nos estudos experimentais não causou efeitos tóxicos às células. No momento a pesquisadora  já está testando moléculas que podem aumentar a expressão do gene da utrofina.

http://ex2.excerptamedica.com/01wcn/DetailSession.cfm?Abstract=11456

http://news.bmn.com/conferences/list/view?rp=2001-WCN-5-S4

MDA-USA - As estatinas são drogas utilizadas com excelente resultado por pacientes que tem excesso de colesterol. Recentemente, uma destas drogas, a cerivastatina (vendida no Brasil com o nome de Lipobay) teve sua comercialização suspensa por ter causado a morte de vários pacientes por rabdomiólise ( lesão muscular que evolui para insuficiência renal); alguns dos que faleceram faziam uso concomitante de uma outra droga que pode causar lesão muscular, a genfibrozila. Como o diagnóstico desta alteração muscular se faz por dosagem de enzimas musculares no sangue e os portadores de distrofia muscular já apresentam  aumento destas enzimas no sangue o diagnóstico da agressão muscular pela droga em portadores de doença muscular pode ser difícil ou ser realizado com retardado. Recomenda-se aos portadores de distrofia muscular que usem estatinas que fiquem atentos a cor de sua urina que se estiver muito escurecida pode indicar uma eliminação urinária de mioglobina e indicar a necessidade de suspensão do medicamento.

http://www.mdausa.org/research/010831_Statin.html

USA - pesquisadores da Universidade de Ohio desenvolveram um teste, denominado DOVAM, que aumenta a positividade de diagnóstico das mutações nas distrofinopatias para mais de 90%; os testes convencionais tem positividade de  cerca de 60 a 65% dos casos. O teste que custa U$ 1350 irá reduzir o número de casos que necessitarão de bíopsias musculares.

http://www.mdausa.org/news/010831betterDNAtest.html

http://www.neurology.org/cgi/content/abstract/57/4/645

Curitiba (Paraná) - pesquisadores da Divisão de Doenças Neuromusculares da Universidade Federal do Paraná (Brasil) publicam artigo em Am J Med Genet 2001 Oct 1;103(2):115-20 analisando resultados de 48 pacientes com distrofinopatias comparando resultados obtidos com a determinação da deleção pela PCR nos tecidos e imunohistoquímica.

Yorkshire - pesquisa em sistemas de monitoramento em telemedicina estão sendo desenvolvidas na Inglaterra. O "safe21" é um sistema de monitoramento de dados fisiológicos que são transmitidos via modem a um serviço de saúde. A primeira pesquisa foi realizada com nove pacientes portadores de distrofia muscular acima de 18 anos; oito acharam o sistema confiável, evitando a necessidade de deslocamento até o serviço médico.

Inglaterra - nesta pesquisa  a avaliação cardíaca foi realizada com 91 mulheres (56 portadoras do gene da distrofia e 35 controles);  anormalidades não anteriormente diagnosticadas foram identificadas no ECG  (eletrocardiograma) e ecocardiograma em 18% das pacientes (10/56); 7 apresentavam cardiomiopatia; em muitos casos as mulheres estudadas eram assintomáticas; muitas vezes as alterações observadas foram medidas das câmaras cardíacas fora das dimensões normais no ecocardiograma; a prevalência de fraqueza muscular foi de 12%, em geral leves, sem prejuízo das atividades diárias.

Texas - neste trabalho se descreve o resultado do uso de prednisona, uma forma de corticóide, em dois portadores de distrofia de Becker com resultados muito significativos no aumento da força muscular. Temos no site alguns trabalhos que descrevem o uso de corticóides em diferentes formas de distrofia e este estudo com apenas dois pacientes vem confirmar os outros estudos.

USA - o Congresso americano destinou 2 milhões de dólares ao CDC (Centro de Controle e Prevenção das Doenças), uma das entidades de saúde mais respeitadas no mundo todo, para coletar informações e realizar estudos sobre a prevalência  e incidência dos casos de distrofia muscular de Duchenne e Becker. A exata identificação dos portadores e uma das etapas mais importantes para a provisão de recursos para melhorar o atendimento dos portadores e o adequado aconselhamento genético.

http://www.parentdmd.org/framegov4.htm

Japão - Nesta pesquisa os autores comprovaram a ausência da distrofina em portadores de Distrofia Muscular de Duchenne e Becker analisando biópsias de pele; eles analisaram o músculo de pelos da pele que são músculos esqueléticos. Os portadores de outras formas de doenças neuromusculares apresentavam expressão normal da distrofina na pele. Eles concluem que a biópsia de pele é útil no diagnóstico da distrofia mesmo em estágios avançados da doença.

China - neste estudo em portadores de distrofia muscular os autores encontraram ausência de distrofina e nNOS em Duchenne e redução ou ausência em Becker. A ausência de nNOS pode contribuir para a degeneração da fibra muscular nestas doenças.

USA - Cardiomiopatia (insuficiência cardíaca com dilatação do músculo cardíaco) é uma complicação de varias formas de distrofia como a de Duchenne e Becker. Alguns pacientes com Becker são submetidos a transplantes quando a função cardíaca se deteriora muito. Há relatos de pacientes com Distrofia de Becker que apresentaram cardiomiopatia alguns anos antes de apresentar sintomas neuromusculares (seis deles recebendo transplante do coração). Há um outro estudo que mostra que 72% de pacientes com mínimos sintomas neuromusculares já apresentavam disfunção cardíaca. Neste relato de caso os autores descrevem um paciente de 42 anos, com Distrofia Muscular de Becker e com apnéia do sono, que apresentava uma função cardíaca muito baixa (fração de ejeção de 11%), que o colocava como candidato a transplante cardíaco. Após iniciar terapia medicamentosa com doses crescentes de inibidor da ECA (captopril) e beta-bloqueador (carvedilol) ele apresentou melhora significativa da função cardíaca chegando a uma fração de ejeção de 50% após 15 meses. Não há na literatura médica muitos relatos bem sucedidos de terapia da cardiomiopatia em portadores de distrofia muscular e o autor sugere que estudos clínicos sejam realizados para comprovar esta eficiência em maior número de pacientes.

(Current protocol of a research phase I clinical trial of full-length dystrophin plasmid DNA in Duchenne/Becker muscular dystrophies Part II: clinical protocol

Norma Beatriz Romeroa,*, Olivier Benvenisteb, Christine Payana, Serge Braunc, Patrick Squibanc, Serge Hersonb, Michel Fardeaua)

França -  no primeiro semestre de 2001 divulguei no site  a notícia que na França estavam se iniciando pesquisas com terapia gênica em pacientes com Duchenne/Becker. A notícia era muito vaga, sem grandes detalhes. Em um dos próximos números da Revista Neuromuscular Disorders os pesquisadores (da Transgene e do Instituto de Miologia- AFM) irão divulgar todos os detalhes desta pesquisa. Este estudo será realizado em poucos pacientes (6 em cada grupo) com Duchenne/Becker, em boas condições clínicas, não usuários de corticóides entre outros critérios, e que receberam injeção de vetor viral (CMV)  com gene da distrofina (gene integral) no músculo radial (músculo do braço). Um grupo receberá 200mcg, outro 600mcg e outro 1200mcg (600mcg em duas aplicações). Todos os pacientes farão uma biópsia muscular antes e após 3 semanas na injeção dos vírus no músculo e farão exames laboratorias completos e frequentes. O objetivo nesta primeira não é tratar a doença e sim  determinar a tolerância e a segurança da aplicação da distrofina por via intramuscular e avaliar a qualidade da transferência do gene em pacientes com a doença. Ao mesmo tempo os pesquisadores continuam as experiências em cães para o aperfeiçoamento da técnica em humanos principalmente para escolher a melhor via de administração do vetor viral (provavelmente deverá ser injetado em artérias). Os resultados finais deste estudo em humanos (o primeiro a ser realizado no mundo todo) serão divulgados no último trimestre de 2002. Caso o tratamento não acarrete efeitos colaterais no músculo e mostre algum resultado positivo na correção do defeito genético as pesquisas prosseguiram com a injeção sanguínea dos vetores virais.

USA - anualmente se realiza se junho em Pittsburgh uma conferência reunindo vários pesquisadores que apresentam aos pais de pacientes com distrofia um resumo das pesquisas em andamento; os resumos das principais palestras são: função cardíaca - faz um resumo das alterações cardíacas na distrofia muscular de Duchenne e Becker, o por que elas ocorrem e que tipo de terapia gênica  está sendo testada; desenvolvimento de uma estratégia usando células autologas na distrofia muscular de Duchenne - os pesquisadores estão desenvolvendo uma técnica para corrigir as células da medula óssea em laboratório e tentando utilizá-las para corrigir a doença muscular; adenovirus como vetor para terapia gênica - neste resumo estão colocadas algumas das dificuldades para levar o gene da distrofina até o músculo e as estratégias para conseguir suplantar estes entraves; superexpressão da utrofina no tratamento da distrofia muscular de Duchenne - neste resumo o autor analisa as possibilidade de utilização da utrofina em substituição a distrofina; deflazacort e óxido nítrico no tratamento da distrofia muscular experimental - Judy E. Anderson divulga suas pesquisas sobre o papel do óxido nítrico na distrofia muscular experimental, sobre o papel do deflazacort que aumentaria os níveis de óxido nítrico muscular e os trabalhos em andamento que estudam os efeitos do deflazacort administrado em conjunto com as drogas que aumentam o óxido nítrico; miostatina - esta molécula identificada  muito recentemente tem a capacidade de inibir o crescimento muscular; camundongos com distrofia muscular e sem o gene responsável pela síntese da miostatina tem maior massa e maior força muscular; a descoberta de drogas inibidoras da miostatina poderia contribuir para o tratamento da distrofia muscular.

França - os tratamentos avançados são realizados cada vez mais em portadores de distrofia muscular. Neste trabalho é relatado um caso de um portador de distrofia muscular de Becker com 28 anos e portador de insuficiência cardíaca grave com indicação de transplante cardíaco; o paciente apresentou piora progressiva necessitando de medicação injetável e sem controle adequado do quadro clínico. Para poder aguardar o transplante o paciente foi submetido a colocação de um coração artificial total; durante o período em que ficou com coração artificial apresentou algumas complicações como dois ataques isquêmicos transitórios (derrames cerebrais reversíveis). Após 88 dias ele foi submetido ao transplante cardíaco com sucesso. Após um ano do transplante ele permanece em boas condições de saúde, utilizando drogas imunossupressoras.

Itália e Alemanha - 28 pacientes com Becker, 20 mulheres portadoras do gene e 38 controles foram submetidos ao ecodopplercardiograma para avaliação da função cardíaca. O estudo demonstrou que alguns pacientes com Becker  apresentavam alteração da função cardíaca ao ecodopplercardiograma (8 pacientes); as mulheres portadoras do gene apresentaram função cardíaca diminuída em relação as pessoas do grupo controle. Os resultados confirmam que o ecodopplercardiograma é um exame válido para avaliação cardíaca na Distrofia Muscular de Becker e reforça a importância de dua realização visto que alguns pacientes apresentam alterações importantes da função cardíaca quando ainda apresentam poucos sintomas de fraqueza muscular 

França - o Instituto de Miologia da França em conjunto com a empresa Transgene está realizando a primeira pesquisa em terapia gênica em pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne/Becker (notícia divulgada no site em 11/06/2002). O resultado que estava programado para este final do ano deverá demorar mais tempo. Através do e-mail recebido do Instituto fui informado que o último paciente esta sendo incluído no estudo e os resultados serão divulgados no começo de 2003. A integra do e-mail é o que segue:

"Dear Dr. Feder,

Thank you very much for your mail and for your interest in neuromuscular
disorders. To answer your question, the trial on Duchenne muscular
dystrophy is not yet completely finished, currently the last patient is
enrolled. This means that the results of the trial will probably be known
by early next year.

I hope this is helpful,
Yours sincerely,

Jacques Salama
Secretaire General"

O resumo desta pesquisa em inglês segue abaixo: Current protocol of a research phase I clinical trial of full-length dystrophin plasmid DNA in Duchenne/Becker muscular dystrophies Part II: clinical protocol

Norma Beatriz Romeroa,*, Olivier Benvenisteb, Christine Payana, Serge Braunc, Patrick Squibanc,Serge Hersonb, Michel Fardeaua

A phase I clinical study on gene therapy in Duchenne and Becker muscular dystrophy, open, without direct individual benefit for thepatient, is being performed at the Pitie´-Salpeˆtrie`re Hospital, Paris. The aims of this project are: (a) to determine the tolerance and the safety of the intramuscular administration of dystrophin cDNA and (b) to study the quality of the gene transfer in vivo in human patients affected byDuchenne and Becker muscular dystrophy. This clinical trial is conducted sequentially and includes three cohorts of three patients each. Patients must be at least 15 years of age. Diagnosis of Duchenne and Becker muscular dystrophy was confirmed by molecular analysis of the dystrophin gene and for each patient the abnormal expression of dystrophin was confirmed, in skeletal muscle, with antibodies directed against the deleted part of the dystrophin. This phase I study is scheduled to be completed by the end of 2002. 

USA -  nesta semana dois trabalhos abordam as alterações cerebrais na distrofia muscular. O primeiro é uma revisão das alterações cerebrais em pacientes com distrofia muscular ressaltando o papel da proteína distrofina no sistema nervoso central. Este trabalho relata que 1/3 dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne tem algum tipo de retardo mental, não progressivo, e de intensidade leve a moderada. O segundo é um artigo da revista Quest que aborda as alterações neurológicas em diversas doenças neuromusculares. Há referência a uma porcentagem menor de retardo mental na distrofia de Duchenne e Becker (5%) e de alterações   do aprendizado e  de algumas alterações na memória (repetição de palavras ou identificação de sons recém ouvidos). Há também descrição de alterações emocionais e há pesquisas tentando identificar o papel da distrofina na sistema nervoso. Em algumas formas de distrofia muscular congênita as alterações neurológicas são mais severas com retardo mental mais severo e convulsões. Na distrofia miotônica que se manifesta na vida adulta tem alterações neurológicas leves e as congênitas se acompanham de grandes alterações neurológicas.

Japão - a distrofia de Duchenne e Becker são formas de distrofia muscular ligada a um mesmo gene defeituoso. Em alguns casos a diferenciação da forma de distrofia é difícil clínicamente, sendo denominadas de formas intermédiárias da doença. Em um paciente com esta forma intermédiária os linfócitos foram estudados sendo encontrados três formas de mRNA, a estrutura da célula responsável pela transcrição das informações do DNA para a síntese de proteínas. A presença de 3 mRNA promoverá a criação de três formas de proteínas defeituosas e pode ser o motivo desta forma intermediária. O estudo do mRNA poderá se constituir em uma nova forma de tratamento do defeito genético, que poderá atenuar os sintomas das formas mais severas de distrofia muscular.

USA - a hipertermia maligna é uma séria complicação de cirurgias; pacientes com  distrofias musculares podem apresentar quadro semelhante ao da hipertermia maligna durante anestesias. Neste artigo é feita uma revisão sobre a hipertermia maligna, as formas de diagnóstico e a importância do tratamento adequado. Pacientes com distrofia muscular não podem receber anestésicos gerais chamados de halogenados e não podem utilizar o relaxante muscular denominado succinilcolina; para mais informações ver o texto sobre anestesia no ítem tratamento (http://www.distrofiamuscular.net/anestesia.htm)

Current Concepts in Malignant Hyperthermia 

Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2002; 4(2):64-74 

Josef Finsterer, MD, PhD

Malignant hyperthermia (MH) is a rare, potentially lethal, clinically and genetically heterogeneous pharmacogenic myopathy, which during or after general anesthesia manifests as MH crisis (MHC) in genetically predisposed, but otherwise mostly normal, individuals (MH susceptibles) in response to anesthetic-triggering agents. MHC can also occur in patients with central core disease. MCH-like crises have been reported in those with Duchenne/Becker muscular dystrophy, myotonic dystrophy, mitochondriopathy, and various other conditions. MH susceptibility is diagnosed if there is an MHC in the individual or family history or by the in vitro caffeine-halothane contracture test. Although screening for mutations in the ryanodine-receptor-1 gene and the dihydropyridine-receptor gene, respectively, could further substantiate the diagnosis, the caffeine-halothane-contracture test still remains the gold standard for diagnosing MH susceptibility. The most well-known triggers of an MHC are depolarizing muscle relaxants and volatile anesthetics. Therapy of an MHC comprises discontinuation of triggering agents, oxygenation, and correction of the acidosis and electrolyte disturbances, treatment of arrhythmias, cooling, and dantrolene. If MH susceptibility is not known preoperatively and an MHC unexpectedly interrupts anesthesia, consultation by a specialist in MH susceptibility after anesthesia is essential to investigate the patient for MH susceptibility or subclinical myopathy, guide laboratory investigations, manage therapy, and counsel the family on further risk. To further reduce morbidity and mortality of those with MHC, anesthesiologists and neurologists should be well educated and should strengthen their clinical vigilance. Research should be intensified and extended with regard to the development of new in vitro tests to further elucidate the heterogeneous genetic background of MH susceptibility.

Australia - alguns casos são descritos de doença cardíaca em mulheres que tem o gene da distrofina (não tem a distrofia, mas tem o gene). Um estudo anterior tinha identificado 15% de alterações cardíacas em portadoras do gene com menos de 16 anos. Estes pesquisadores realizaram avaliação cardíaca (eletrocardiograma e ecocardiograma) em 23 meninas dos 6,2 a 15,9 anos de idade. Nenhuma anormalidade cardíaca foi encontrada. Este resultado demonstra que nesta faixa etária não seria necessário a realização de exames cardíacos nestas meninas. Este trabalho será publicado em breve na revista Neuromuscular Disorders.

Cardiac assessment in childhood carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies 

M.A. Nolan, O.D.H. Jones, R.L. Pedersen, H.M. Johnston

Cardiac disease in adult female carriers of the X-linked dystrophinopathies, Duchenne and Becker muscular dystrophies, is a wellrecognised entity. A single study has reported a 15% incidence of cardiac abnormalities in female carriers under 16 years. Our study aims, clinically and with electrocardiograph and echocardiograph, to determine the incidence of cardiac abnormality in young girls who are proven carriers of X-linked dystrophinopathies. Twenty-three girls aged 6.2–15.9 years were assessed. All had normal cardiac examination. None had electrocardiograph abnormalities consistent with dystrophic cardiomyopathy. Left ventricular fractional shortening ranged from 33 to 55% (normal . 28%). Septal thickness, posterior wall thickness and wall thickness ratio were within normal limits. No cardiac abnormalities have been demonstrated in young girls who are proven carriers of X-linked dystrophinopathies in our study. This has important implications for planning timing of carrier determination and cardiac assessment.

Holanda - Dezesseis participantes de diversos locais da Europa, especialistas em cardiologia e em distrofia muscular,  se reuniram para estabelecer recomendações para os cuidados cardíacos de pacientes com distrofia muscular e para definir áreas que necessitam de futuras pesquisas. Este artigo está no número de fevereiro de 2003 da revista Neuromuscular Disorders.

 Distrofia Muscular de Duchenne:

1)   Pacientes deverão fazer exames cardiológicos  (ecocardiograma e eletrocardiograma) ao diagnóstico.

2)  Os exames devem ser repetidos a cada dois anos até os 10 anos e anualmente após esta idade.

3)   Avaliação da função respiratória deve ser realizada em paralelo com a avaliação da função cardíaca.

4)  O tratamento recomendado inclue as drogas inibidoras da enzima conversora da  angiotensina e com beta bloqueadores.

5)  Não há evidência que o uso concomitante de corticóides possa Ter um efeito deletério sobre a função cardíaca e não há contra-indicação para o seu uso concomitante com os inibidores da enzima conversora da angiotensina.

6)  A presença de escoliose ou insuficiência respiratória pode ser critério para não indicação de transplante cardíaco.

7)  Há necessidade de novos estudos para avaliar quando iniciar o tratamento e se o tratamento prévio ao aparecimento dos sintomas possa retardar a evolução da doença.

8)  Exames mais sofisticados que estão sendo desenvolvidos irão auxiliar nesta avaliação e não fazem parte da rotina no momento.

 Distrofia Muscular de Becker:

Envolvimento cardíaco é frequente na dostrofia muscular de Becker e frequentemente é desproporcional ao envolvimento muscular.

1) Pacientes deverão fazer exames cardiológicos  (ecocardiograma e eletrocardiograma) ao diagnóstico

2) Os exames devem ser repetidos a cada 5 anos

3) Os tratamento utilizados são os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os betabloqueadores.

4) O transplante cardíaco é um tratamento viável para estes pacientes.

 Mulheres portadoras do gene da distrofia muscular de Duchenne e Becker:

Cerca de 10% da mulheres portadoras de mutação do gene da distrofina apresentam insuficiência cardíaca sem envolvimento muscular.

1)     Todas as portadoras devem fazer o ecocardiograma e o ECG ao diagnóstico ou após a idade de 16 anos e os exames devem ser repetidos a cada 5 anos ou menos dependendo das alterações encontradas.

2)     Mulheres que apresentam os sintomas musculares ou cardíacos devem ser acompanhadas mais de perto.

3)     Inibidores da enzima conversora da angiotensina ou betabloqueadores são os tratamentos mais indicados.

4)     Em caso de necessidade o transplante cardíaco pode ser utilizado.  

USA - pesquisadores da Universidade de Utah desenvolveram um novo teste para detecção da Distrofia Muscular de Duchenne que consegue ser mais eficiente que os testes atuais com "baixo custo". O teste permite identificar os 35% dos casos que o teste atual falha. O teste custará menos de 1000 dólares. O artigo será publicado em abril na Revista "The American Journal of Human Genetics". Este teste permite também identificar as mutações responsáveis pela Distrofia de Becker. Segundo Pat Furlong, da Parent Project, este teste será útil para identificar as mulheres portadoras e será importante para o aconselhamento genético.

Itália - o fator de crescimento do nervo é expresso também nos músculos e pode estar envolvido na regeneração muscular. Nesta pesquisa os autores estudaram este fator nos músculos de pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne e  Becker.  O fator de crescimento do nervo foi identificado nas fibras regenerativas, nos miofibroblastos e nos mastócitos. As outras células, incluindo células de músculos normais e de portadores de miopatia inflamatória não expressavam este fator. Os autores acreditam que este fator possa exercer um papel na regeneração muscular e também no bloqueio da fibrose dos músculos na distrofia muscular.

Itália - o hormônio de crescimento exerce um efeito positivo na insuficiência cardíaca. Como os pacientes com Duchenne e Becker podem desenvolver cardiomiopatia dilatada (insuficiência cardíaca com aumento do tamanho do coração) os pesquisadores decidiram testar o hormônio de crescimento em 6 pacientes com distrofia de Duchenne e 10 com Becker com evidência de envolvimento cardíaco. Os pacientes foram tratados por 3 meses com o hormônio de crescimento humano e os resultados foram comparados com pacientes que não receberam a medicação. Os resultados demonstraram que o hormônio de crescimento induz a hipertrofia do músculo cardíaco com uma significante redução do fator natriurético e um pequeno aumento da função cardíaca e sem alterações nos músculos esqueléticos e sem efeitos colaterais.

IMPORTANTE: o excesso de hormônio de crescimento pode induzir a prejuízo da função cardíaca. Este resultado precisa ser avaliado após maior tempo de tratamento e com maior número de pacientes.

European Heart Journal (2003): A preliminary randomized study of growth hormone administration in Becker and Duchenne muscular dystrophies

Antonio Cittadinia, Lucia Ines Comi, Salvatore Longobardi, Vito Rocco Petretta, Cosma Casaburia, Luigia Passamano, Bartolomeo Merola, Emanuele Durante-Mangoni, Luigi Saccà, Luisa Politano

Naples, Italy

Aim Since growth hormone (GH) has proven beneficial in experimental heart failure, and the natural history of Duchenne muscular dystrophy (DMD) and Becker muscular dystrophy (BMD) is frequently complicated by the development of dilated cardiomyopathy, we administered GH to six patients with DMD and 10 with BMD, with the evidence of cardiac involvement.

Methods and results Patients were randomized to receive for 3 months either placebo or recombinant human GH, in a double-blind fashion. In GH-treated patients, left ventricular (LV) mass increased by 16% in BMD and by 29% in DMD (both p<0.01), with a significant increase of relative wall thickness (+19%). Systemic blood pressure remained unchanged, while LV end-systolic stress fell significantly by 13% in BMD and by 33% in DMD, with a slight increase of systolic function indexes. No changes were observed related to cardiac arrhythmias and skeletal muscle function in the patient groups during the treatment period, nor any side effects were observed. Brain natriuretic peptide, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alfa circulating levels were elevated at baseline. While brain natriuretic peptide decreased by 40%, cytokine levels did not exhibit significant variations during the treatment period.

Conclusions The 3-month GH therapy in patients with DMD and BMD induces a hypertrophic response associated with a significant reduction of brain natriuretic peptide plasma levels and a slight improvement of systolic function, no changes in skeletal muscle function, and no side effects.

Canadá -  a agressão das células por diferentes causas pode levar a formação de radicais de oxigênio que podem contribuir para agravar a lesão. Neste artigo que será publicado em um dos próximos números da revista Free Radical Biology & Medicine os pesquisadores dosaram na urina  um marcador da formação dos radicais livres; os resultados demonstraram que nas distrofia de Duchenne e Becker havia aumento destes radicais enquanto nos portadores de distrofia miotônica e nos pacientes não portadores de distrofia os resultados foram normais. O bloqueio destes radicais livres pode ser um caminho para retardar a evolução das distrofias.

PATIENTS WITH DYSTROPHINOPATHY SHOW EVIDENCE OF INCREASED OXIDATIVE STRESS

M. CHRISTINE RODRIGUEZ* and MARK A. TARNOPOLSKY*†

Departments of *Kinesiology and †Medicine (Neurology and Rehabilitation), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada

Abstract—Duchenne muscular dystrophy (DMD) is associated with an increase in oxidative stress. We measured 24 h 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) excretion in 24 patients with MD (DMD + Becker’s MD), 23 with myotonic dystrophy, and 34 healthy controls. The 8-OHdG/creatinine ratio was higher in patients with dystrophinopathy ( 48%, p < .01) but not myotonic dystrophy, as compared to healthy controls. These results indicate that 8-OHdG excretion can be used as a marker of oxidative stress in clinical trials with dystrophinopathy. 

Bélgica - pesquisadores administraram creatina por 3 meses a 12 meninos com Duchenne e 3 com Becker. Os mesmos pacientes foram estudados sem o uso da medicação. Há uma melhora em alguns testes de força muscular. Não houve efeitos colaterais com a creatina. Apesar do estudo ser realizado com poucas pessoas e por tempo pequeno é mais uma evidência dos benefícios da creatina.

França: anteriormente já tinhamos divulgado que os pesquisadores franceses estavam testando a terapia gênica em pequeno número de pacientes com Duchenne e Becker; esta pesquisa visava exclusivamente testar a segurança desta terapia. Os vírus contento os genes foram injetados diretamente no músculo do antebraço dos pacientes e estes foram estudados alguns meses após. Os resultados demonstraram pela primeira vez que os músculos expressaram a distrofina e que não desencadearam alterações prejudiciais aos músculos. Esta pesquisa será divulgada no Congresso Anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica que se realizará em junho nos Estados Unidos.

Results of Phase I Clinical Trial of Plasmid-Dystrophin Intramuscular Administration into Duchenne and Becker Dystrophy Patients - that will be presented on the 6th Annual Meeting of American Society of Gene Therapy in June 4-8,2003, in Washington. 

Norma B. Romero,1 Olivier Benveniste,2 Aurore Choquel,2 Christine Payan,1 Glenn E. Morris,3 Jean-Gerard Guillet,4 Jean-Claude Kaplan,4 France Leturcq,4 Serge Braun,5 Brigitte Mourot,5 Christine Thioudellet,5 Patrick Squiban,5 Serge Herson,2 Michel Fardeau.1

1Institut de Myologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France; 2Clinical Medicine, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière,Paris, France; 3North East Wales Institute, Wrexham, UnitedKingdom; 4ICGM - INSERM U445, and Groupe Hospitalier Cochin Port-Royal, Paris, France; 5Transgene S.A., Strasbourg, France.

Duchenne dystrophy is a recessive X-linked inherited disorder with deletions or mutations in the dystrophin gene. Clinical onset occurs usually before the age of four years and is fatal (death during the third decade of life). A milder form (Becker dystrophy) is of more variable phenotype, but with abnormalities in the same dystrophin gene. After extensive pre-clinical studies in mdx mice and GRMD dogs we have carried out the first gene therapy phase I clinical trial in both Duchenne and Becker patients. The goal of this study was to provide indications on safety of a full-length human dystrophin-plasmid administration and exogenous dystrophin expression in DMD/BMD patients. Many ethical aspects were considered, including age and sequential inclusion of the patients, and low plasmid dosage. Complete data of each patient was carefully analysed by a steering committee composed of investigators, promoters and external, independent experts, before enrolment of the following patient. Three cohorts of 3 patients, presenting with large deletions, were injected in the radial muscle with either a single injection of 200 µg (cohort 1) and 600 µg (cohort 2) of plasmid, or 2 injections 2 weeks apart with 600 µg plasmid (cohort 3). In all patients, a muscle biopsy was performed in the injected site 3 weeks after the first injection. Each biopsy was serially sectioned and studied for the presence of plasmid (PCR) and for dystrophin expression (nested RT-PCR + immunohistochemistry). The histological aspect of the muscle biopsy and local inflammatory processes were analysed. Besides the usual biochemical / cytological blood parameters (including muscle enzymes), patients were also followed for specific immunological endpoints (anti-DNA and antidystrophin cellular and immunological responses) for 3 months after plasmid injection. Normal dystrophin expression was found in few muscle fibers of 2/3 patients of the first cohort and in 1/3 patients of the second cohort. All the 3 patients of the 3rd cohort displayed significant amounts of weakly dystrophin-stained muscle fibers. Plasmid was detected in the injected muscle sample in all patients. All patients showed perfect tolerance to the plasmid administration. Neither anti-DNA nor anti-dystrophin immune response was found. As demonstrated by MRI, EMG and muscle strength analysis, the procedure did not impair the injected muscle function. These results show for the first time that exogenous dystrophin expression can be obtained in DMD/BMD skeletal muscle in vivo following gene transfer, and without adverse effects. This very cautious approach paves the way for further developments. We are currently working extensively (in collaboration with JA Wolff and Mirus Corp.), on a more ambitious, intra-arterial delivery administration of human full-length dystrophin plasmid, that we intend to evaluate in a next human clinical trial

França - um mês após a notícia ser divulgada por este site (05/05/03), a Transgene e a Associação Francesa contra as miopatias divulgam oficialmente os resultados do primeiro estudo com terapia gênica em portadores de distrofia muscular de Duchenne e Becker. A notícia também foi divulgada pelo site da MDA.

Espanha - portadores de distrofia muscular raramente são submetidos a transplante cardíaco. Neste estudo os autores relatam os bons resultados de transplante cardíaco em portadores de miopatias (três com distorfia muscular de Becker e 1 com distrofia tipo cinturas). Os autores concluem que desde que haja uma condição muscular mínima ou razoável as condições para realizar o transplante são as mesmas que os demais pacientes.

Austrália - este trabalho foi apresentado no Congresso Internacional de Genética em Melbourne na Austrália. Mulheres portadoras da mutação no gene da distrofina podem apresentar alterações cardíacas em frequência variável. Os pesquisadores australianos estudaram a função cardíaca de  mulheres de famílias de portadores de distrofinopatias (Duchenne e Becker). Uma mulher com 63 anos  apresentava. Duas apresentavam estrutura cardíaca normal (60 e 42 anos). Duas mulheres portadoras, 21 e 39 anos, apresentavam alterações no ecocardiograma (dilatação do ventrículo esquerdo e mínima redução da função cardíaca. Os autores sugerem que apartir do final da adolescência as mulheres devem se submeter a avaliação cardíaca periódica.

 Evaluation of cardiac disease in adult female carriers in familial dystrophinopathies (abstract presented on The International Congress of Genetics, July 6-11, Melbourne, Australia)

ROBYN OTWAY1, Jian Janet Liu1, Guanglan Guo1, Jasmine Hessell1, Peter Macdonald2, Anne Keogh2, Christopher Hayward2, Diane Fatkin1

1Sr Bernice Research Programme in Inherited Heart Diseases, Victor Chang Cardiac Research Institute, Darlinghurst, NSW Australia; 2 Cardiac Transplant Unit, St Vincent’s Hospital, Darlinghurst, NSW Australia

Dystrophinopathies are a group of X-linked myopathies, including Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), Becker Muscular Dystrophy (BMD) and X-linked Dilated Cardiomyopathy (XLDCM) caused by mutations in the DMD gene, that encodes the large cytoskeletal protein, dystrophin. In males, dystrophinopathies exhibit variable skeletal muscle and cardiac involvement. Clinically evident DCM has been reported to occur in 0-26% of female carriers of DMD and BMD. There is a paucity of data regarding cardiac disease in female carriers with XLDCM. Traditionally, cardiac disease in female carriers has been presumed to be relatively mild and occur in later adult life. We performed clinical and genetic evaluation of 10 adult members of a 4-generation kindred with an atypical BMD/XLDCM phenotype. Sequence analysis of the DMD gene showed a 5’ splice site mutation, exon 1+1G>T. Five females (71%), aged 21 to 64, were carriers for this mutation. Cardiac investigations (ECG, echocardiogram) were performed in all female carriers. One individual, aged 63 years, presented with symptomatic DCM. Two individuals, aged 60 and 42 years, respectively, had structurally normal hearts. In 2 female carriers, aged 39 and 21 years,  asymptomatic echocardiographic abnormalities (mild left ventricular dilation with normal or borderline contractile function) were identified. These data indicate that the severity and age of onset of cardiac disease in female carriers with DMD mutations is variable. Regular cardiac screening of all female carriers is warranted from late adolescence. Elucidation of the pathophysiological basis for variable phenotypic expression in female carriers may facilitate rationalisation of cardiac screening strategies.

Japão - cientistas japoneses estudaram amostras de músculos obtidas em biópsias de pacientes com Duchenne, Becker e distrofia congênita e pesquisaram os fatores de crescimento derivados das plaquetas e seus receptores na distrofia. Diversos fatores derivados das plaquetas estão alterados e podem contribuir para agravar ou tentar regenerar os músculos. Este conhecimento, apesar de ainda ser muito básico irá contribuir para o entendimento das maneiras como o músculo é lesado nas distrofias e como podemos impedir esta lesão com drogas. 

USA - neste resumo apresentado em um congresso a autora descreve 2 casos de meninos  com  distrofia muscular de Duchenne (11 e 12 anos) e um com Becker (11 anos) que apresentavam osteoporose  e foram tratados com alendronato, em dose única semanal. Após 6 meses houve uma melhora significante da densitometria óssea e sem efeitos colaterais. Apesar de ser um número muito pequeno de meninos os resultados são bem significativos e a autora pretende estudar um maior número de meninos para comprovar este efeito.

Use of Alendronate to treat osteoporosis in boys with muscular dystrophy: a report of 3 cases. NEW

Susan D. Apkon, MD (Children's Hospital and University of Colorado Health Sciences Center, Denver, CO), e-mail: [email protected]

Archives of Physical Medicine and Rehabilitation - 2003 Academy annual assembly abstracts

Setting: Tertiary care pediatric hospital. Patients: 2 boys with Duchenne’s muscular dystrophy (DMD), ages 11 and 12 years, and 1 boy with Becker’s muscular dystrophy (BMD), age 11 years. All boys are ambulatory for a portion of the day. Case Descriptions: Baseline bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck were assessed using dual-energy x-ray absorptiometry (DXA). Results revealed significant osteoporosis at the femoral neck, with a mean z score (SD using ageand sex-matched peers) of –3.73 (range, –3.16 to –4.42). Results at lumbar spine revealed mean z score of –1.14 (range, –1.6 to 0.82). Because all subjects were having frequent falls, parents and physicians felt aggressive treatment was necessary to prevent fractures. Oral alendronate was initiated at 45mg weekly for 6 months. Assessment/Results: All 3 subjects tolerated the medication without side effects. There were no gastrointestinal complaints. Follow-up DXAs performed after 6 months of treatment revealed improvements at the femoral neck in all 3 subjects, with a mean improvement in z score of 0.94 (range, 0.3–1.33) representing an improvement of almost 1 SD. There was improvement at the lumbar spine, with a mean change of 0.28 (range, –0.45 to 1.11). Discussion: Osteoporosis is problematic in boys with DMD and becomes more severe as the disease progresses. The high incidence of fractures in this group of boys is likely due to osteoporosis. This is the first known report on the use of alendronate in children with DMD or BMD in the treatment of osteoporosis. Conclusion: In this small case series, weekly oral alendronate over 6 months was effective in improving bone mineral density in boys with DMD and BMD. A prospective, randomized, double-blinded study is underway.

USA - realizou-se na última semana de setembro uma conferência patrocinada pelo MDA com alguns renomados especialistas para discutir as manifestações cardíacas nas distrofias musculares. Cardiomiopatias estão presentes em todas as formas de distrofia. O relatório trás uma série de recomendações quanto aos exames necessários em todas as formas de distrofia muscular:

Distrofia muscular de Duchenne:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- exames cardiológicos antes de qualquer cirurgia e a cada 2 anos até os 10 anos; anualmente após os 10 anos;

- avaliação e tratamento das alterações respiratórias em paralelo com a investigação cardiológica;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.

Distrofia muscular de Becker:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- exames cardiológicos a cada 5 anos;

-  quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores.

Mulheres portadoras do gene da Distrofia muscular de Duchenne e Becker:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico ou após os 16 anos e a cada 5 anos, com frequência maior se alguma anormalidade é observada ou se há alterações severas dos músculos esqueléticos ou manifestações cardíacas.

- tratamento com  inibidores da enzima de conversão da angiotensina se alterações cardíacas são detectadas, com a possibilidade de associação de medicações;

- considerar as possibilidade de transplante cardíaco na presença de alterações severas, não controláveis com a medicação.

Distrofia Miotônica Tipo 1:

- eletrocardiograma anual iniciando ao diagnóstico;

- eletrocardiograma contínuo (24 a 48 horas)  ao diagnóstico (Holter) em pacientes adultos;

- ecocardiograma ao diagnóstico em distrofia miotônica congênita;

- Holter se o eletrocardiograma anual mostrar anormalidades;

- considerar a possibilidade de usar drogas antiarrítmicas;

- instalar marcapasso se anormalidades do ritmo cardíaco for detectado;

- não instalar desfibrilador interno até uma evidência que justifique seu uso.

Distrofia muscular congênita:

- ecocardiograma e eletrocardiograma ao diagnóstico;

- ecocardiograma antes de cirurgia os se apresentar sintomas sugestivos exceto em portadores de mutação do gene da merosina, nos quais a cardiomiopatia não é progressiva

Distrofia muscular de Emery-Dreifuss:

- eletrocardiograma ao diagnóstico e após anualmente;

- avaliação por um cardiologista se ocorrer alterações do eletrocardiograma ou se houver dificuldade de interpretação do exame;

- Holter de 24 a 48 horas anualmente;

- ecocardiograma;

- implantação de marca-passo permanente se houver alterações do marca-passo natural do coração (nó sinusal) ou do nó-atrioventricular.

- considerar a possibilidade de realização do estudo eletrofisiológico;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Mulher portadora do gene da distrofia muscular de Emery-Dreifuss:

- eletrocardiograma periódico para detectar distúrbio de condução atrial ou atrioventricular até que os conhecimentos aumentem a cerca da evolução natural das portadoras deste gene.

Cromossomo 1 Distrofia Muscular de Emery-Dreifuss:

- considerar o implante de desfibrilador interno;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Distrofia Tipo Cinturas 2C, 2D, 2E e 2F (deficiência de sarcoglican):

- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker;

- Holter periodicamente;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;

- considerar a utilização de antagonistas do cálcio para reduzir as alterações do fluxo da artéria coronária visto que esta alteração pode estar presente nesta forma de distrofia;

- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.

Distrofia tipo cinturas 2I :

- mesma vigilância dos portadores de Duchenne ou Becker; considerar que a severidade da cardiomiopatia pode ser proporcional as alterações do músculo esquelético;

- quando as alterações se iniciam utilizar os inibidores da enzima de conversão da angiotensina com a possibilidade de associar com beta-bloqueadores;

- considerar o transplante cardíaco caso ocorra falência da terapia medicamentosa.

Distrofia tipo cinturas 1B:

- considerar o implante de desfibrilador interno;

- considerar a utilização de  anticoagulantes na presença de fibrilação atrial.

Distrofia facio-escápulo-umeral:

- eletrocardiograma e ecocardiograma ao diagnóstico, com realização de novos exames dependendo da sintomatologia clínica; necessidade de mais exames em pacientes com sintomas severos.

USA - Alex Rowe, de 16 anos, portador de distrofia muscular, apresentava falência muscular cardíaca progressiva. Ao ser submetido a um cateterismo cardíaco em outubro deste ano, ele apresentou parada cardíaca. Os médicos constataram que a única chance dele seria o transplante cardíaco.  Com a autorização da família ele recebeu um coração artificial total até que um doador fosse encontrado. Ele ficou com este coração artificial até o começo de dezembro quando ele foi submetido a um transplante cardíaco. Ele tem apresentado uma ótima recuperação conforme as notícias divulgadas hoje.

News Conference - Teen-age Patient at UMC is Youngest in World to be Placed on Total Artificial Heart

Christmas gift- Youngest artificial patient survives

Argentina - os pesquisadores tentaram relacionar o tipo de deleção com o prejuízo do aprendizado que alguns pacientes com distrofia muscular de Duchenne/Becker; os autores observaram que a deleção na parte central do gene está relacionada ao prejuízo do aprendizado em portadores desta forma de distrofia.

USA -  em artigo que será publicado em breve na revista Neurology este grupo da Universidade da California descreve os resultados preliminares com o uso do albuterol na distrofia muscular de Duchenne e Becker.  O albuterol é uma droga conhecida e é utilizado há muito tempo no tratamento da asma. Os resultados obtidos em 9 pacientes demonstra que o albuterol aumenta a força muscular nestes pacientes. A Dra. Melissa Spencer que comanda este grupo contunua o estudo com estes pacientes por tempo maior e agregando novos pacientes para concluir sobre o efeito desta droga. O resumo do artigo em inglês segue abaixo:

Pilot trial of albuterol in Duchenne and Becker muscular dystrophy  NEW

E.G. Fowler; M.C. Graves; G.T. Wetzel  and M.J. Spencer, 

Abstract—The authors conducted a randomized, crossover, double-blind, placebo-controlled pilot study of albuterol in nine boys with dystrophinopathies. Primary outcomes were 1) isometric knee extensor and flexor strength; and 2) manual muscle testing (MMT). Isometric knee extensor strength and MMT scores were significantly higher in patients taking albuterol vs placebo. Therefore, 12-week treatment with extended-release albuterol may increase strength in patients with dystrophinopathies. A larger, double-blind, randomized study is necessary to confirm these results. 

USA -  sob o patrocínio da MDA realizou-se em setembro de 2003 uma reunião de especialistas para debater os aspectos cardíacos das distrofias musculares. Neste artigo são relatadas as conclusões e as informações sobre o tema que foram discutidas neste encontro. Mecanismos de aparecimento das manifestações cardíacas e as possiblidades de terapia gênica forma discutidos neste encontro. Com relação aos aspectos clínicos os especialistas concordam com a necessidade de diagnóstico precoce destas alterações com o eletrocardiograma e o ecocardiograma e o uso de drogas que possam retardar a evolução dos sintomas tais como os inibidores da ECA e os beta bloqueadores. Infelizmente, não há estudos bem controlados sobre estes tratamentos por que o número de pacientes é pequeno para a realização destes estudos. As informações sobre as manifestações clínicas deste encontro podem ser lidas abaixo:

IN PRESS (Neuroscience Letters, 2004): Cardiomyopathy in Muscular Dystrophy Workshop 28–30 September 2003, Tucson, Arizona

Clinical Recomendations:

The European Neuromuscular Centre convened a meeting in 2002 on Cardiomyopathy and Muscular Dystrophy. Kate Bushby presented the findings and recommendations from that gathering. At the 2002 meeting and the present meeting, it was agreed that clinical studies were not available to provide specific recommendations regarding the management of cardiomyopathy in muscular dystrophy. The rare nature of these disorders leads to difficulty in assembling sufficient numbers of subjects for controlled clinical trials. As such, multicenter-based trials are needed, and multicenter trials are just beginning. The complexity in conducting these trials also includes the determination of adequate endpoints and uniformity in performance and interpretation of noninvasive studies. Carolyn Spencer reviewed the use of echocardiography as a tool to predict outcome in subjects with cardiomyopathy. In some studies, left ventricular function has been used as an endpoint for studies of heart failure, and it may be useful for studies of the heart failure that accompanies muscle disease. Paula Clemons is working with Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG) to begin a study of the efficacy of Co enzyme Q10 and prednisone in children with DMD. An arm of this study will evaluate the effect of these medications on cardiac function including wall stress, shortening fraction, and tissue Doppler imaging. Valerie Cwik discussed the ongoing MD STARNet study sponsored by the Centers for Disease Control. Its goals are to determine whether there has been a change in the prevalence of DMD and to determine what treatment is being offered to children with DMD. Until controlled clinical trials are available for cardiomyopathy with muscular dystrophy, recommendations for clinical care should rely on controlled clinical trials of heart failure and cardiomyopathy. The mainstay of pharmacologic treatment for left ventricular dysfunction for adults with cardiomyopathy and CHF relies on (1) afterload reduction with ACE inhibitors as a first line option and angiotensin receptor blockade if ACE inhibitors cannot be used, (2) beta adrenergic receptor blockade, (3) spironolactone, (4) diuretics as needed to manage fluid overload, and (5) aggressive surveillance for cardiac arrhythmias. The role of additional pharmacologic agents such as digoxin is not clear. Arrhythmias, if detected or suspected, can be treated by device implantation and/or pharmacologic therapy with antiarrhythmic agents. Surveillance should include regular EKGs, Holter monitoring and/or event monitoring. Syncope, if noted, may warrant treatment for presumed arrhythmias. Similar therapies in children, with the use of ACE inhibitors and b-blockers with or without diuretics and digoxin, are first line approaches. The specific recommendations may be modified with regard to the precise gene defect. In DMD, heart involvement generally occurs later than skeletal muscle involvement and may not be present until the late second decade. It is not known at this time whether early treatment, before the visible onset of left ventricular dysfunction may slow the course of cardiomyopathy. Future clinical trials should be designed to determine at what age and at what stage therapy to prevent cardiomyopathy should be initiated. As these problems can become evident in the early second decade, monitoring should begin at that time. Cardiologists, whether specialized in the care of adult or pediatric patients, should be experienced in caring for subjects with muscular dystrophy. The Muscular Dystrophy Association may wish to identify a referral base of cardiologists who work with the MDA clinics throughout the country. In BMD, cardiac involvement may occur later but may eventually become a prominent feature. Cardiac transplantation can be offered if pharmacologic therapy fails. Monitoring should begin in the late second decade for BMD. Finally, female carriers of dystrophin mutations should be evaluated beginning in their late 3rd to 4th decade since cardiomyopathy may develop in these subjects.

 

Inglaterra - nesta revisão a Dra. Bushby analisa as informações sobre as distrofias que atingem as crianças com ênfase aos avanços no diagnóstico e tratamento. As distrofias analisadas são as distrofias congênitas, a de Duchenne e Becker, a de Emery-Dreyfuss e a de cinturas. Com relação as congênitas, as de cinturas e a de Emery-Dreifuss o artigo relata os genes defeituosos já identificados nestas formas de distrofias e algumas caracteristicas clínicas de algumas delas. Na distrofia de Duchenne e Becker a autora relata quatro pontos importantes: importância do diagnóstico precoce para o aconselhamento genético; a importância dos corticóides no tratamento para retardar a evolução da doença; o diagnóstico e tratamento das manifestações cardíacas e o uso de ventilação não invasiva para melhorar a qualidade e aumentar a sobrevida. O artigo que será publicado na revista Current Paediatrics, (2004) 14, 214–222 tem o seguinte resumo e o trecho que fala sobre o tratamento da distrofia de Duchenne e Becker:

Summary: The inherited muscle diseases of childhood remain a significant cause of disability. Enormous progress in determining the underlying genetic causes of these disorders has led to much greater precision in diagnosis and better guidance about prognosis for individual conditions. This has been particularly striking in recent years in the elucidation of the genetic basis for muscular dystrophies presenting in the first year of life (the congenital muscular dystrophies) or later in childhood (Duchenne and Becker muscular dystrophies, Emery–Dreifuss muscular dystrophy and the limbgirdle muscular dystrophies). Improved understanding of pathogenesis and disease progression means that management interventions can be more logically planned, allowing a considerable impact on well-being and longevity. Support for respiratory impairment and cardiac and nutritional problems can be logically planned and applied in a disease-specific manner. The potential of gene-based therapies for these conditions, or specific pharmacological modification of the phenotype, remains a major goal of basic research.

About Duchenne Muscular Dystrophy:

Duchenne and Becker muscular dystrophy The discovery in 1987 of the dystrophin gene as the cause of Duchenne and Becker muscular dystrophies (DMD and BMD) was a major milestone in the characterisation of all other inherited muscle diseases. Molecular diagnosis via DNA analysis in DMD and BMD is now standard practice, at least for the deletion and duplication mutations that account for the disease in approximately 60–70% of cases. It remains disheartening that, while diagnosis of DMD is now routine at the molecular level, the age at diagnosis remains over 4.5 years.14 Early diagnosis is important to allow family counselling and begin appropriate management. Continuing education of primary care and community staff coming into contact with preschool children is needed to promote the early diagnosis of this condition: for example, by having a low threshold for testing serum CK levels in young boys who are not walking by the age of 18 months, or who fail to learn to run or jump normally. After years of uncertainty and debate about the medical treatment of DMD, a consensus is beginning to emerge that several key points of management are likely to improve prognosis in this condition. Two large-scale systematic reviews of the use of corticosteroids to improve muscle strength in DMD conclude that daily corticosteroid treatment does improve muscle strength, and is likely to (1) prolong ambulation, (2) delay or reduce the need for spinal surgery, (3) promote the maintenance of respiratory function, and (4) have (possibly) a cardioprotective effect.15,16 These effects seem to be the same with the use of either prednisolone or deflazacort. However, it is also clear that longterm use of steroids is associated with a risk of clinically significant side-effects. Prednisolone appears to have a higher association with weight gain than deflazacort, which has a higher incidence of (usually asymptomatic) cataracts. Both treatments may be associated with an increase in osteoporosis that may result in vertebral fractures. So while steroid treatment is probably effective in increasing muscle strength in most boys with DMD, the treatment needs to be carefully monitored and the dose titrated if necessary. Further studies are required to explore the use of alternative steroid regimes. A greater understanding of the underlying disease course in DMD and the availability of treatments to modify the complications of cardiomyopathy and progressive respiratory failure have also altered the natural history of this condition. Surveillance for cardiac impairment and treatment of progressive abnormalities with ACE inhibition and b blockade, even in the absence of symptoms, has now been recommended. Cardiomyopathy in DMD occurs in almost all patients, but is usually asymptomatic because of the low levels of activity. For patients with the milder allelic condition BMD, and for a small proportion of carriers of DMD and BMD, cardiac complications are also important and may be out of proportion to the skeletal muscle disease. Cardiac surveillance is crucial to allow intervention before an untreatable cardiomyopathy supervenes. Finally, proper respiratory care (including monitoring for the inexorable decline in respiratory function seen in DMD, and intervention with nocturnal ventilation where indicated) has dramatically altered lifespan in DMD, which should no longer be regarded necessarily as a disorder which is uniformly lethal in childhood. This change in life expectancy has important social implications for the affected young person and his family.

Practice points for management of DMD:

USA - No site dos portadores de distrofia fáscio-escápulo-umeral encontrei esta notícia que o Laboratório Wyeth Ayerst iniciou a seleção de pacientes para testar o MYO-029, um anticorpo inibidor da miostatina. Este é um estudo inicial para avaliar a dose necessária, e os efeitos principais deste tratamento. Não há objetivo de cura ou tratamento no momento; é o chamado estudo fase I. Os pacientes selecionados são os que moram perto dos centros de pesquisa (há 1 hora de distância): a maioria americana e poucos europeus. Serão selecionados pacientes com distrofia de Becker, cintura e fascioescápulo-umeral

São Paulo - "Pesquisa concluída em 2004 como tese de doutorado da fisioterapeuta Márcia Cristina Bauer Cunha, que uniu exercícios aquáticos à administração de uma dose mínima do anabolizante oxandrolona em pacientes com doenças neuromusculares progressivas, comprovou a eficácia da combinação. Como resultado, verificou-se que, com a regularidade nos exercícios, a doença ficou estável. Também foi observada a melhora considerável na força muscular.
Entre 2002 e 2004, a pesquisa avaliou a evolução de 33 pacientes (21 homens e 12 mulheres) que realizaram quatro etapas do estudo: exercícios aquáticos duas vezes por semana com carga variando entre 0,5 kg e 1,0 kg, em sessões de 45 minutos; aplicação do esteróide anabolizante oxandrolona na dosagem de 0,1mg/kg/dia; exercícios aquáticos e a administração de oxandrolona; e apenas fisioterapia.
O acompanhamento médico ficou sob responsabilidade do orientador da tese, Acary Souza Bulle Oliveira, chefe do setor Neuromuscular da Unifesp, que aplicou o esteróide oxandrolona, visando auxiliar na melhora ou manutenção da força muscular adquirida.
De acordo com Acary, foram ministradas quantidades mínimas de 0,1mg/kg/dia, aprovadas pela literatura médica e consideradas não-nocivas à saúde. Foram realizados exames contínuos nos 33 pacientes e nenhum efeito adverso foi diagnosticado. “Usamos a quantidade que não apresentaria risco aos pacientes. Mesmo assim, fizemos testes de acompanhamento e pausas de um mês entre as aplicações”, afirma o orientador.

Perfil dos estudados
Esses pacientes, todos adultos, mesmo sujeitos à progressão da doença, têm uma vida independente. Conseguem caminhar, pentear o cabelo e comer sozinhos, mas sofrem com fraqueza muscular, dificuldades de sentar, levantar e subir em ônibus. “A idéia da pesquisa era tentar promover a manutenção ou melhora da força muscular, auxiliando nas suas atividades de vida diária, como higiene, vestuário e alimentação, melhorando assim a qualidade de vida desses pacientes”, explica a fisioterapeuta Márcia Cunha.

O grupo de doenças analisadas incluiu atrofia muscular espinhal tipo III (doença que cursa com lesão do corno anterior da medula e que causa perda muscular com o tempo) e vários tipos de distrofias musculares (distrofia de Becker, distrofia cintura-membro, distrofia facioescapuloumeral, distrofia miotônica e miopatia distal), que afetam apenas os músculos, mas que causam perda progressiva da força.

Outra preocupação de Márcia foi estimular, durante as sessões de exercício, os músculos respiratórios. “Como são doenças progressivas, em algum momento esse grupo muscular será atingido. Por isso, também trabalhamos os movimentos respiratórios, para fortificá-los”.

França - este é o primeiro protocolo de tratamento da distrofia muscular de Duchenne/Becker com a terapia gênica. Os autores novamente publicam seus resultados. nove pacientes com Duchenne/Becker receberam injeção de plasmídeos contendo o gene da distrofina no músculo radial. Distrofina foi identificada em 6 pacientes com baixa expressão. Não foi identificada a produção de anticorpos antidistrofina nestes meninos. Este grupo pretende prosseguir com estes estudos injetando os plasmídeos em uma perna (protocolo ainda não iniciado).

Itália - este grupo de pesquisadores já tinha demonstrado em camundongos com distrofia que o uso do MG-132, um inibidor do proteasoma, era capaz de fazer as células musculares passar a produzir distrofina. Desta vez eles criaram um novo método de estudo de drogas em distrofia. Eles fizeram uma cultura de células musculares de portadores de distrofia muscular de Duchenne e Becker e colocaram a droga MG-132 neste meio de cultura. Após 24 horas eles observaram que estas células passaram a produzir distrofina, betadistroglican e alfasarcoglican. Este modelo poderá ser utilizado para estudo de novas drogas. O MG-132 é uma droga só utilizada em laboratório e é muito tóxica. Só existe no momento um inibidor de proteasoma liberado para uso em humanos que é utilizado no tratamento do mieloma múltiplo, uma forma de câncer.

USA - O laboratório Wyeth iniciou nos Estados Unidos um protocolo clínico para testar o Myo-029, um anticorpo monoclonal contra a miostatina; a miostatina é uma proteína inibidora do crescimento muscular. O estudo será realizado em portadores de distrofia muscular adultos: Becker, Fáscio-escápulo-umeral e cinturas. Serão oito centros de pesquisa que serão responsáveis por este estudo. Em geral nestes protocolos eles preferem pacientes que morem próximo do centro de pesquisa. Mais informações:

http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00104078?order=1

USA - o diagnóstico precoce e o tratamento aumentam a sobrevida e retardam as manifestações cardíacas dos pacientes com Duchenne e Becker. Este é o resultado do estudo de 69 pacientes com Duchenne (62) e Becker (7). Após o diagnóstico das alterações cardíacas os pacientes iniciavam tratamento com drogas inibidoras da enzima de conversão da angiotensina, em alguns casos com a associação de drogas beta-bloqueadoras. Os pesquisadores observaram a normalização da função cardíaca;  os autores também procuraram estabelecer as formas de mutação que mais se relacionaram com o aparecimento da doença cardíaca; as mutações dos exons 12 e 14 tiveram significantemente maior incidência de sintomas cardíacos. Em entrevista os autores recomendam que as avaliações cardíacas sejam anuais se iniciando com 10 anos ou menos e que o tratamento precoce seja instituído. Para ler o resumo do artigo click abaixo:

Genetic Predictors and Remodeling of Dilated Cardiomyopathy in Muscular Dystrophy

USA - Este texto é uma recomendação da Academia Americana de Pediatria com relação ao acompanhamento cardiológico das pessoas com distrofia de Duchenne e Becker; a recomendação é o acompanhamento preventivo, mesmo antes de qualquer sintomas para que o médico possa intervir o quanto antes no tratamento dos sintomas cardiológicos destas formas de distrofia. Importante também é a recomendação que as mulheres portadoras do gene defeituoso da distrofina, mesmo que não manifestem a doença, devem fazer os exames cardiológicos periodicamente.

Canadá - completando a notícia anterior este artigo faz uma revisão do as possibilidades de aumentar a utrofina e diminuir os sintomas da distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês do artigo pode ser lido abaixo:

(IN PRESS: Trends in Molecular Medicine, 2006) Utrophin upregulation for treating Duchenne or Becker muscular dystrophy: how close are we?

Pedro Miura and Bernard J. Jasmin - Canada

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe muscle-wasting disorder for which there is currently no effective treatment. This disorder is caused by mutations or deletions in the gene encoding dystrophin that prevent expression of dystrophin at the sarcolemma. A promising pharmacological treatment for DMD aims to increase levels of utrophin, a homolog of dystrophin, in muscle fibers of affected patients to compensate for the absence of dystrophin. Here, we review recent developments in our understanding of the regulatory pathways that govern utrophin expression, and highlight studies that have used activators of these pathways to alleviate the dystrophic symptoms in DMD animal models. The results of these preclinical studies are promising and bring us closer to implementing appropriate utrophin-based drug therapies for DMD patients.

 

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