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PETIÇÃO PARA APRESSAR OS ESTUDOS COM A DROGA PTC124 NA DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Questionário sobre a situação atual dos portadores de distrofia muscular de Duchenne

Tese de Mestrado - O efeito do Losartan na morfologia do músculo esquelético do modelo Golden Retriever Muscular Dystrophy: uma droga promissora para regeneração da musculatura distrófica? (30/06/2009)

São Paulo - Tese de Mestrado em Ciências de Marina Brito da Silva – defendida no dia 29/06/2009 na Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da USP tendo como orientadora: Maria Angélica Miglino.

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) tem como característica marcante a substituição do músculo pelo tecido fibroso, sendo este um dos maiores obstáculos para a eficácia de terapias para a distrofia muscular. Intervenções para preveni-las provavelmente poderão ser necessárias como parte de um tratamento eficaz. Correlações significativas entre fibrose e expressão do TGF-beta, uma citocina fibrogênica multifuncional nas distrofias musculares tem sido relatadas, enfatizando o papel desta citocina no desenvolvimento da fibrose muscular e sugerindo-a como alvo para terapias antifibróticas. Nesse estudo avaliamos o efeito do losartan sobre o desenvolvimento de fibrose na musculatura esquelética do modelo canino Golden Retriever Muscular Dystrophy (GRMD). Foi realizado previamente um estudo piloto com um cão distrófico para estipular dosagens e eventuais efeitos colaterais ao medicamento. Foram utilizados cinco cães adultos sendo dois machos e duas fêmeas e um animal controle. Utilizou-se a dose de 50mg de losartan, administrada via oral, uma vez ao dia. Os exames clínicos e laboratoriais não demonstraram reação adversa durante o período do experimento, portanto o losartan mostrou-se uma terapia segura. Os fragmentos da biópsia muscular retirados antes de iniciar com losartan (T0) e após (Tf) foram utilizados para histologia e imuno-histoquímica do TGF-beta1 para comparação deste dois tempos. As avaliações de goniometria e perimetria juntamente ccom os resultados de imuno-histoquímica e quantificação do colágeno ajudaram a inferir sobre o efeito do losartan na fibrose do músculo distrófico. Náo foi encontrada diferença significativa para os valores de goniometria e perimetria. Já a porcentagem da área de deposição de colágeno dos animais nos Tf foi estatisticamente menor do que o T0. A diminuiição da presença do TGF-beta 1 evidenciada nas imagens de imuno-histoquímica, com a diminuição do depósito de colágeno, após o período de uso do losartan, sugerem um efeito inibitório do medicamento sobre esta citocina nos músculos dos cães GMRD estudados.

* Nota: foi um estudo de curto prazo (em média por 2 meses) e não um tratamento prolongado dos animais.

Artigos abordam a osteoporose na distrofia muscular de Duchenne (27/06/09)

Reino Unido, Itália, Suécia e USA - 6 pesquisas publicadas na revista Bone analisam a osteoporose em portadores de distrofia muscular de Duchenne e Becker (os resumos em inglês estão abaixo). A primeira pesquisa relata que os pacientes com distrofia muscular de Becker tem menos osteoporse que os portadores de Duchenne. A segunda analisa as causas prováveis da osteoprose em Duchenne, provavelmente devido a citocinas inflamatórias. O terceira acompanha o descréscimo da densitometria óssea em Duchenne. A quarta pesquisa relata a redução da densitometria óssea em Duchenne, mesmo antes do uso de corticóides e relata que que após o uso de corticóides existe uma relação entre a piora da densidade óssea e a redução dos níveis de cortisol do sangue. A quinta relaciona a densitometria óssea e as fraturas de pacientes com Duchenne e em pacientes com paralisia cerebral. A sexta pesquisa fez um acompanhamento da densitometria óssea em pacientes com Duchenne e tratados com corticóides observando que as crianças que andam tem menor perda de massa óssea mesmo usando corticóides e que a perda da capacidade de andar associada ao uso de corticóides promove maior perda de massa óssea.

(Bone, 2009) Duchenne and Becker muscular dystrophies: A 4-year longitudinal follow-up study of bone mineral density

A.C. Söderpalma, A.K. Kroksmarka, P. Magnussonb, A.C. Åhlandera, J. Karlssona, M. Tuliniusa, D. Swolin-Eidea -Sweden

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an inherited X-linked recessive disorder that leads to reduced bone turnover and an increased risk of osteoporosis due to progressive muscular impairment. Becker muscular dystrophy is caused by a deletion in the same gene, but shows a relatively milder clinical course. Muscle mass and bone mass are closely related and it is known that inactivity and immobilisation lead to loss of mineral from the skeleton. Six boys with Becker (10.8–18.9 years at baseline) and 18 boys with DMD (2.3–19.7 years at baseline) were followed 4 years with respect to areal bone mineral density (BMD) in the hip and axial skeleton measured by DXA and calcaneal BMD measured by DXL Calscan BMD at all sites; total body (TB) (P=0.0002), TB head excluded (TBHE) (P<0.0001), spine (P=0.0001), hip (P=0.002) and calcaneal (P<0.0001), were significantly lower in the DMD group compared with Becker at baseline and follow-up for all sites, P<0.0001. Bone mineral accretion was significantly less in the DMD group at all sites after the study period in comparison with Becker; TB (P=0.002), TBHE (P<0.0001), spine (P=0.0001), hip (P=0.002) and calcaneal (P<0.05). BMD increased at all sites in Becker during the follow-up period, but only significantly for TB and spine, P<0.05. A smaller increase was found in the DMD group for TB, TBHE and spine, P<0.05; but decreased BMD in the hip (P<0.05) after 4 years. Summary: A greater bone mineral accretion was observed in the Becker group in comparison with DMD and we even observed a decreased hip BMD in the DMD group after the study period. We suggest that these findings could, in part, be explained by the better preserved muscle strength in Becker and the earlier appearing weakness in DMD of the lower extremities compared with the upper body.

(Bone, 2009) Mechanisms underlying low bone density in muscular dystrophy

A. Rufoa, A.Del Fattorea,M.L.Bianchib, L.Morandif, E. Bertinic, A.Musaròd, S. Ferrarie, D. Pierroze, M. Capullia, N. Ruccia, F. De Benedettic, A. Tetia - Italy

Muscular dystrophies are characterized by inflammation, osteoporosis and increased risk of fractures other than myofiber necrosis and reduced muscular strength. We observed muscular atrophy and bone loss in mice overexpressing the pro-inflammatory cytokine IL-6 and propose that IL-6 may link the muscular and the bone phenotype in muscular dystrophies. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is an X-linked disease due to mutations of the dystrophin gene. In DMD patients, we observed increased IL-6 in muscle biopsies and in sera. Similar to osteoblasts from IL-6 overexpressing mice and to osteoblasts treated with IL-6, human osteoblasts exposed to DMD sera failed to mineralize the extracellular matrix and showed reduced Osterix and Osteocalcin mRNA expression, despite normal alkalinephosphatase activity and Runx2 mRNA. The circulating RANKL/OPG protein ratio was low in DMD patients and inversely correlated with bone density. Transcriptional analysis revealed a similar reduction in RANKL/OPG ratio and increased IL-6 in osteoblasts exposed to DMD sera, along with up-regulation of further 26 genes and downregulation of further 90 genes associated with osteoblast function and osteoblast–osteoclast cross-talk. Despite low RANKL/OPG ratio, peripheral blood monocytes from patients and those from healthy donors exposed to DMD sera exhibited increased osteoclastogenesis similar to that observed in IL-6 overexpressing mice. In addition, mature osteoclasts expressed dystrophin, co-localized with F-actin in podosomes and actin rings, suggesting a role in cytoskeletal remodelling and bone resorption. Dystrophin-deficient mice (MDX) showed reduced tibial trabecular and cortical bone compared to WT, due to decreased osteoblast and increased osteoclast activity. Similar increase of osteoclast activity was observed in MDX calvariae. These latter bones are not subjected to muscular traction, suggesting systemic induction of osteoclastogenesis. We therefore propose that, besides mechanical failure, additional factors induce low bone density in DMD, among which we hypothesize relevant roles for systemic IL-6 and osteoclast dystrophin.

(Bone, 2009) Trends in bone mineral density in children with Duchenne Muscular Dystrophy before and after glucocorticoid therapy

A. Peacock, B. Oldroyd, A. Shaw, A.M. Childs, T Mushtaq - UK

Background: Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is characterised by progressive muscle wasting. Glucocorticoids (GCs) are used to slow the progression of the disease and prolong ambulation, but they also suppress growth and bone metabolism. Aim: A retrospective study that assessed serial changes in body composition and bone mineral density (BMD) as measured by dualenergy absorptiometry (DXA) in boys with DMD before and after GC treatment. Method: 11 boys were treated with prednisolone (0.75 mg/kg/ day: 10 days on/10 days off). Standard deviation scores (SDS) were calculated from local reference data for total body BMD (TBBMD), Total Body Less Head BMD (TBLH), Lumbar Spine (LS) BMD (LSBMD) and LS Bone Mineral Apparent Density (LSBMAD). Serial scans were repeated if symptomatic or initial low BMD. Results:

By scan 3 there was a trend for decreasing BMD at all sites. The TBLH is lower than the TBBMD indicating the influence of the skull in the growing child. The LSBMAD is lower than the TBBMD which could reflect the detrimental GC effects on trabecular bone. Due to the limited number of scans there were no significant differences in the DXA BMD results. As there is no control group it is not possible to compare the effects of GC to those with reducing mobilisation. Conclusion: Serial BMD measurements in boyswith DMD may show a progressive reduction in bone density with time. (⁎Pre-steroids.)

(Bone, 2009) Bone density and bone metabolism in Duchenne Muscular Dystrophy

S. Vaia, L. Morandib, M.L. Bianchia - Italy

A frequent complication of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is an increased susceptibility to fractures, causing immobilization and worsening of muscle hypotrophy and weakness. There are very few data on bone density (BMD) and bone metabolism in DMD patients and it is unknown if DMD per se – independently of glucocorticosteroid (GC) treatment – causes bone metabolism derangements and osteoporosis. In a group of 15 DMD children (aged 3–6 years), we evaluated BMD (with DXA) and bone metabolism before starting GCs, at baseline and after 6 and 12 months. In most children, BMD (spine and total body) was lower than normal for age, and in 8 (53.3%) it was significantly reduced (spine BMAD Z-score −2.4±0.6). Low BMD was present in 2 (28.5%) of the 7 children aged 3– 4 years, but in 6 of 8 (75%) of those aged 5–6 years. We also measured the pituitary-adrenal response with a 1 mg dexamethasone overnight suppression test, to evaluate whether the acute response to GCs could predict the long-term GCs impact on bone. The suppressed morning serum cortisol and the increased insulin levels were correlated with changes in BMD and in bone turnover markers during the 12-month follow-up. Upon multiple regression analysis, cortisol suppression and insulin increase were correlated with spine BMD Z-score (p=0.03), BMD loss rate (p=0.02), and bone marker changes (NTx: p=0.02; BSAP: p=0.03). In children with suppressed cortisol levels below 50th percentile, spine BMD Z-score decreased (−0.7±0.5) after 12 months. These findings indicate that: BMD is often decreased in DMD even before GCs; Reduced BMD might be more prevalent in older than in younger boys; Cortisol suppression test may be used to evaluate the sensitivity to exogenous GCs and their ability to induce bone side effects.

Research Grant UILDM - TELETHON (GUP 0300537).

(Bone, 2009) Fracture history and bone mineral density (BMD) in children with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) and cerebral palsy (CP)

H.H. Kecskemethy, H.T. Harckea,, S.J. Bachracha, - USA

This study examines the history of fracture in relation to BMD and ambulation as measured by group mean Z-scores for lateral distal femur (LDF) and lumbar spine (LS) in three cohorts of children: non-ambulatory DMD and CP and ambulatory DMD. Fracture history of 49 children with DMD (23 ambulatory, 26 nonambulatory) and 47 non-ambulatory children with CP was obtained at time of first BMD assessment. Mean LS and LDF Zscores (3 regions) were calculated for positive or negative fracture history.

Positive fracture history in ambulatory DMD was 4/23 with half occurring in the lower extremity. Non-ambulatory DMD fracture history was positive in 13/26 (with 69% in the lower extremity). Fracture history was positive in 19/47 of the CP group (lower extremity 89%). Both non-ambulatory groups had mean LDF Z-scores well below normal regardless of fracture history, whereas ambulatory DMD subjects had LDF values in normal/low-normal range. Ambulatory status did not influence LS Z-scores of DMD patients compared to LDF Z-scores. Differences in LDF Z-scores were noted in fracture and nonfracture groups except for the non-ambulatory DMD group. LDF BMD is easily obtained on disabled children and provides another DXA parameter for use in evaluating fracture risk.

(Bone, 2009) Bone strength in boys with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD): A longitudinal study

N.J. Crabtreea,b, K.A. Wardc, H. Roperd, J.E. Adamsc, M.Z. Mughale, N.J. Shawb - UK

DMD is the most common childhood neuromuscular disorder causing loss of ambulation in early life. Steroids are currently used to improve muscle strength and prolong ambulation although the effect on bone health in this group of children is still unclear. The aim of this study was to compare the longitudinal changes in bone strength in healthy children with those observed in children with DMD, who either remained ambulant or who lost independent ambulation during the period of follow-up. Forty children were studied, 17 healthy boys (9.1±1.5 years) and 23 boys with DMD (8.6±2.1 years), taking intermittent steroids. PQCT was used to measure bone geometry, density and strength of the non-dominant tibia. Measurements were made at the distal metaphysis and mid-diaphysis sites. Data were adjusted for age, height and duration of steroids. After 15.0±3.1 months, 7 DMD boys lost independent ambulation. Longitudinal growth between the groups remained constant. In DMD boys, who remained ambulant, there was a slowing down in periosteal bone growth at the mid diaphysis (0.8 vs. 2.6 mm2/month; p<0.05). Whereas for DMD boys who lost ambulation, there was a significant reduction in the rate of bone growth at the mid-diaphysis (0.4 mm2/month; p<0.05) and at the distal metaphysis (2.8 vs. 6.2 mm2/month; p<0.05). In contrast, the rate of change in bone density at the distal metaphysis (−2.8 vs. 0.3 mg/cm3/month; p<0.001) and cortical bone mass (−0.2 vs. 1.3 mg/mm/month; p<0.001) and stress-strain index (2.0 vs. 9.9 mm3/month; p<0.05) at the mid diaphysis was only significantly different from the healthy boys in the 7 boys who lost independent ambulation. These data suggest that ambulation and hence muscle function and gravitational load have the greatest effect on bone strength and density in boys with DMD. Whilst they remain ambulant the effect of the relatively high dose steroids appears to be negligible. However, when they eventually lose independent ambulation significant losses in bone strength occur as a direct result of diminished periosteal bone growth and bone mineral accrual.

Nova droga experimental é bem bons resultados em camundongos (27/06/09)

Japão - a prostaglandina sintetase aumanta a necrose de fibras musculares na distrofia muscular de Duchenne; pesquisadores japoneses identificaram um nova droga, HQL-79, que inibe a prostaglandina sintetase. Estudando a droga dada por via oral por 5 dias em camundongos os autores observaram redução da necrose muscular e redução das citocinas inflamatórias, podendo ser útil para tratamento da distrofia muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(FEBS Journal. 276 Suppl. 1:349, July 2009) Chemotherapy of Duchenne’s muscular dystrophy

Y. Urade, M. Hayashi, T. Maruyama, S. Kamauchi, I. Mohri and K. Aritake - Japan

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked muscular abnormality caused by the loss of dystrophin and is one of the most gravely genetic disorders. We have recently found that hematopoietic prostaglandin (PG) D synthase (H-PGDS) was induced in grouped necrotic muscle fibers in DMD patients (Okinaga T. et al., Acta Neuropathol. 2002; 104: 377–384). We developed novel H-PGDS inhibitors based on the X-ray crystallographic analysis of human H-PGDS complexed with its prototype inhibitor, HQL-79 (Aritake K. et al., J. Biol. Chem. 2006: 281: 15277–15286). In this study, we developed a novel therapy for DMD by inhibition of H-PGDS. H-PGDS was localized in the necrotic muscle fibers and accumulated macrophages in mdx mice. Oral administration of H-PGDS inhibitors for 5 days prevented the expansion of muscular necrosis in an mdx mouse model, as measured by X-ray computed tomography (CT) imaging enhanced by non-ionic contrast media. The treatment with H-PGDS inhibitors also decreased the expression of mRNAs of pro-inflammatory cytokines. These results indicate that PGD2 produced by H-PGDS plays important pathological roles on the expansion of muscle necrosis. H-PGDS inhibitor also accelerated the accumulation and activation of macrophages in the necrotic area. These results indicate that PGD2 produced by H-PGDS is involved in the expansion of muscle necrosis in DMD and that inhibition of H-PGDS is a novel therapy for DMD.

EDITORIAL: Cura da distrofia muscular só virá com a união de esforços entre pesquisadores (21/06/09)

São Paulo - muitos pais ainda estão sentados esperando a cura milagrosa que nunca vem; mas outros me escrevem, e nestes últimos anos foram muitas mensagens de pais e portadores de distrofia muscular, revoltados com a demora com que as pesquisas bem sucedidas em animais sejam utilizadas em seres humanos. Querem explicação do porque desta demora; muitos motivos podem ser relacionados como a necessidade de perfeita segurança do tratamento, custo envolvido, etc. Mas um dos principais problemas envolvidos é a falta de união entre os pesquisadores. Muitos deles acham que sabem mais que os outros e querem resolver tudo sozinhos, querem a fama da descoberta, querem suplantar os seus pares. Esta disputa interna entre pesquisadores contribui muito para retardar as pesquisas, aumenta os custos, enquanto os portadores das distrofia pioram ou morrem. Gerações e gerações de doentes passam e as descobertas não chegam para os humanos. Cabe aos pais, pacientes e seus familiares um papel decisivo na mudança dos rumos das pesquisas. Felizmente mas muito tardiamente as coisas estão mudando em outros paises. Na Europa um grupo de entidades de pais, pesquisadores e universidade se reuniu para apressar as pesquisas que possam ser feitas em seres humanos, difundindo as informações existentes e tentando obter novas, organizando encontros de especialistas que estudarão tudo que está sendo produzido em termos de pesquisa na área de doenças neuromusculares: http://www.treat-nmd.eu/home.php . Hoje foi um dia vergonhoso para as pesquisas em distrofia muscular no Brasil e devemos tentar suplantar diferenças em prol de um objetivo comum e único: a cura da doença. É possível conviver com as diferenças ou tentar resolvê-las quando todos tem o mesmo objetivo. Em setembro de 2009 apresentarei um trabalho intitulado: a visão dos pais sobre as pesquisas em distrofia muscular. Neste resumo, preparado 3 meses atrás, eu escrevi que a atual geração de pacientes está abandonada. Nunca esta frase foi tão verdadeira como hoje. David Feder

Risco de arritmias na distrofia miotônica do tipo 1: papel das alterações clínicas e genéticas (20/06/09)

Itália - nesta pesquisa os autores tentaram relacionar os fatores clínicos e as variações genéticas com as arritmias da distrofia miotônica do tipo 1. Dos 245 pacientes com distrofia miotônica do tipo 1, 63 apresentavam arritmias; 27 precisavam de marca-passo e 13 de desfibrilador implantável. A análise estatística dos resultados não mostrou relação entre as alterações genéticas e a incidência de arritmias. Sexo, idade e dificuldade motora não tiveram relação com o desenvolvimento de arritmias. Os três fatores em conjunto tem uma relação pequena com as arritmias. O resultado sugere que há outros fatores que podem se relacionar com o desenvolvimento de arritmias. O resumo em inglês da pesquisa pode ser lido abaixo:

(J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2009;80;790-793) Risk of arrhythmia in type I myotonic dystrophy: the role of clinical and genetic variables

P Cudia, P Bernasconi, R Chiodelli, F Mangiola, F Bellocci, A Dello Russo, C Angelini, V Romeo, P Melacini, L Politano, A Palladino, G Nigro, G Siciliano,M Falorni, M G Bongiorni, C Falcone, R Mantegazza, L Morandi

Objective: To examine the association between the presence of arrhythmia in type 1 myotonic dystrophy (DM1) and clinical–genetic variables, evaluating their role as predictors of the risk of arrhythmia. Methods: 245 patients with genetically proven DM1 underwent clinical and non-invasive cardiological evaluation. Severity of muscular involvement was assessed according to the 5 point Muscular Disability Rating Score (MDRS). Data were analysed by univariate and multivariate models. Results: 245 patients were examined and cardiac arrhythmias were found in 63 subjects, 40 of whom required a device implant. Statistical analyses revealed that men had more than double the risk of developing arrhythmias compared with women (p=0.018). Addition of each year of age caused an increased risk of arrhythmia equal to 3% (p=0.030). Subjects with MDRS 5 had a risk of arrhythmia 12 times higher than patients with MDRS 1–2 (p,0.001). Although all of these variables were significantly associated with cardiac rhythm dysfunction, they had a low sensitivity for the prediction of arrhythmic risk Conclusion: Male sex, age and muscular disability were strongly associated with the development of arrhythmia in DM1. However, all of these variables were weak predictors of arrhythmic risk.These results suggest that other factors may be involved in the development of cardiac conduction abnormalities in DM1.

Uso de um inibidor da ciclofilina, Debio-025, em um modelo especial de distrofia muscular em camundongos (11/06/09)

Itália - nesta pesquisa os autores utilizaram camundongos com defeito no colágeno VI, simulando a distrofia muscular congênita de Ulrich e a miopatia de Bethlem. Os animais foram tratados com um inibidor da ciclofilina, Debio-025. O tratamento com a droga normalizou a função mitocondrial, reduziu a morte celular e as alterações ultrestruturais dos músculos indicando um potencial para utilização no tratamento destas formas de distrofia. A droga já foi testada também em outros modelos de camundongos também com bons resultados. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(British Journal of Pharmacology, 2009) The cyclophilin inhibitor Debio 025 normalizes mitochondrial function, muscle apoptosis and ultrastructural defects in Col6a1^−/− myopathic mice

T Tiepolo, A Angelin, E Palma, P Sabatelli, L Merlini, L Nicolosi, F Finetti, P Braghetta, G Vuagniaux, J-M Dumont, CT Baldari, P Bonaldo, P Bernardi

Background and purpose: We have investigated the therapeutic effects of the selective cyclophilin inhibitor D-MeAla3-EtVal4-cyclosporin (Debio 025) in myopathic Col6a1−/− mice, a model of muscular dystrophies due to defects of collagen VI.Experimental approach: We studied calcineurin activity based on NFAT translocation; T cell activation based on expression of CD69 and CD25; propensity to open the permeability transition pore in mitochondria and skeletal muscle fibres based on the ability to retain Ca2+ and on membrane potential, respectively; muscle ultrastructure by electronmicroscopy; and apoptotic rates by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labelling assays in Col6a1−/− mice before after treatment with Debio 025.Key results: Debio 025 did not inhibit calcineurin activity, yet it desensitizes the mitochondrial permeability transition pore in vivo. Treatment with Debio 025 prevented the mitochondrial dysfunction and normalized the apoptotic rates and ultrastructural lesions of myopathic Col6a1−/− mice.Conclusions and implications: Desensitization of the mitochondrial permeability transition pore can be achieved by selective inhibition of matrix cyclophilin D without inhibition of calcineurin, resulting in an effective therapy of Col6a1−/− myopathic mice. These findings provide an important proof of principle that collagen VI muscular dystrophies can be treated with Debio 025. They represent an essential step towards an effective therapy for Ullrich Congenital Muscular Dystrophy and Bethlem Myopathy, because Debio 025 does not expose patients to the potentially harmful effects of immunosuppression.

Mesilato de imatiniba melhora as alterações patológicas dos camundongos com distrofia muscular (11/06/09)

Brasil - a imatiniba é uma droga antitumoral, inibidora da enzina tirosina-quinase e da TGF beta que promove fibrose muscular; neste estudo o tratamento de 6 semanas com a droga em camundongos submetidos a exercícios físicos mostrou redução da CK, menor lesão muscular e menor inflamação; houve redução da TGF-beta e aumento da interleucina 10, sugerindo uma ação imunomoduladora da droga.

Efeitos dos corticóides na expressão de genes na distrofia muscular de Duchenne (06/06/09)

USA - os corticóides ainda se constituem no melhor tratamento da distrofia muscular de Duchenne, objetivando retardar a evolução da doença. Há diferença de efeitos entre deflazacorte e prednisona, dois tipos de corticóides. Como o mecanismo de atuação dos corticóides não está ainda completamente esclarecido os autores estudaram a expressão de genes em pacientes com Duchenne sem corticóides, em tratados com prednisona e em tratados com deflazacorte. Os tratados com corticóides apresentaram aumento na expressão de muitos genes que podem explicar os resultados deste tratamento e podem contribuir para o encontro de novas opções de tratamento da doença.

Modelo in vitro para seleção de drogas promissoras para tratamento da distrofia muscular (06/06/09)

USA - os autores desenvolveram um modelo in vitro para testar através da contração muscular as drogas mais promissoras para tratamento da distrofia muscular. Neste estudo inicial 31 drogas foram testadas em três doses cada; destas, 11 demonstraram efeito positivo: Igf-1, creatina, betahidroximetilbutirato, tricostatina A, lisinopril e 6 tipos de corticóides; 3 corticóides apresentaram efeitos em doses baixas indicando um benefício direto no músculo. Os autores observaram também algumas interações positivas de alguns medicamentos: arginina + deflazacorte e prednisona + creatina e algumas interações negativas prednisona + creatina inibida póe pentoxifilina. Este método poderia ser útil para que novas drogas possam ser testadas com maior rapidez antes de estudos em animais.

(Journal of the Neurological Sciences, 2009) Distúrbios respiratórios do sono na distrofia fácio-escapulo-umeral (06/06/09)

Itália - 51 pacientes sucessivos com distrofia fácio-escapulo-umeral foram incluídos neste estudo; destes, 20 apresentavam distúrbios respiratórios do sono, sendo 13 apnéias obstrutivas, 4 dessaturação de oxigênio na fase REM do sono e 4 ambas as alterações. Três necessitaram de aparelhos com pressão positiva durante a noite; não houve relação entre a severidade da distrofia e os distúrbios do sono; a maioria dos pacientes era assintomática e não houve nenhum sinal possível para prever esta alteração. Os autores recomendam que a polissonografia seja incluida entre os exames solicitados aos portadores de distrofia fácio-escápulo-umeral. O resumo em inglês do estudo pode ser lido abaixo:

Sleep disordered breathing in facioscapulohumeral muscular dystrophySleep disordered breathing in facioscapulohumeral muscular dystrophy

Giacomo Della Marca, Roberto Frusciante, Serena Dittoni, Catello Vollono, Cristina Buccarella, Elisabetta Iannaccone, Monica Rossi, Emanuele Scarano, Tommaso Pirronti, Alessandro Cianfoni, Salvatore Mazza, Pietro A. Tonaliand Enzo Ricci - Italy

Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is one of the most frequent forms of muscular dystrophy.The aims of this study were: 1) to evaluate the prevalence of sleep disordered breathing (SDB) in patients with FSHD; 2) to define the sleep-related respiratory patterns in FSHD patients with SDB; and 3) to find the clinical predictors of SDB. Fifty-one consecutive FSHD patients were enrolled, 23 women, mean age 45.7 ± 12.3 years (range: 26–72). The diagnosis of FSHD was confirmed by genetic tests. All patients underwent medical and neurological evaluations, subjective evaluation of sleep and full-night laboratory-based polysomnography. Twenty patients presented SDB: 13 presented obstructive apneas, four presented REM related oxygen desaturations and three showed a mixed pattern. Three patients needed positive airways pressure. SDB was not related to the severity of the disease. Body mass index, neck circumference and daytime sleepiness did not allow prediction of SDB. In conclusion, the results suggest a high prevalence of SDB in patients with FSHD. The presence of SDB does not depend on the clinical severity of the disease. SDB is often asymptomatic, and no clinical or physical measure can reliably predict its occurrence. A screening of SDB should be included in the clinical assessment of FSHD.

Uso da utrofina para subtituir a distrofina em camundongos com distrofia muscular (30/05/09)

USA - a utrofina é um a proteína embrionária que pode exercer nos músculos o mesmo papel da distrofina na membrana celular; neste estudo os pesquisadores injetaram um vetor viral contento a proteína utrofina ou um vetor viral contendo uma micro proteína utrofina; a proteína seguiu ligada a uma parte do vírus que promove a sua entrada na célula. É a primeira vez que a própria proteína foi injetada, ao invés do gene. Após 3 dias houve melhora da membrana do músculo, redução da CK no sangue e melhora da força e redução da degeneração muscular. Apesar de promissora não há certeza que a pesquisa funcionará em seres humanos; a injeção da proteína ao invés do gene obrigará a realização de tratamentos períodicos o que poderá acarretar resposta imunológica do organismo.

Cuidados e orientações para diagnóstico e tratamento das manifestações pulmonares das doenças neuromusculares (25/05/09)

USA - no 30^o Simpósio Anual Neuromuscular da Carrell-Krusen em 2008 foram apresentadas palestras relacionadas ao tratamento das manifestações pulmonares das doenças neuromusculares, com ênfase na avaliação, diagnóstico e cuidados. As palestras foram publicadas em um suplemento na revista Pediatrics e podem ser consultadas na íntegram, em inglês, abaixo:

artigo 1 artigo 2 artigo 3 artigo 4 artigo 5 artigo 6 artigo 7 artigo 8 artigo 9

Osteopontina promove fibrose muscular nos camundongos com distrofia muscular através da modulação imunológica e da redução da citocina TGF-beta (23/05/2009)

USA - a osteopontina é um a citocina recentemente identificada e que está aumentada em músculos de pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Nesta pesquisa eles utilizaram camundongos geneticamente modificados, sem distrofina e sem osteopontina. Estes camundongos apresentaram menor processo inflamatório e fibrose nos músculos. Houve também aumento das células de defesa e redução da TGF beta, importante citocina relacionada com a fibrose dos músculos. Os resultados demonstram que a redução da osteopontina pode contribuir para a mlehora dos músculos com distrofia muscular. Há pesquisas não publicadas que mostram redução da osteopontina com a utilização do suplemento protandim.

Sete casos de transplante cardíaco em pacientes com distrofia tipo cinturas da mesma família (16/05/09)

França - os autores descrevem uma família com 7 pessoas portadoras de distrofia muscular tipo cinturas 1B que receberam transplante cardíaco; a evolução no pós-operatório precoce e tardio foi boa, sem complicações importantes. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(International Journal of Cardiology, 2009) Heart transplantation in 7 patients from a single family with limb-girdle muscular dystrophy caused by lamin A/C mutation

Pierre Ambrosi, Annick Mouly-Bandini, Sharam Attarian, Gilbert Habib - France

We describe 7 transplanted heart recipients from a single family with limb-girdle muscular dystrophy type 1B linked to a mutation of the LMNA gene in the splice donor site of the exon 9 (IVS 9+1:gNa). These patients did not display higher early postoperative or late complications than other heart transplant recipients at a mean follow-up of 8 years (range 1–17 years). Noticeably, there was no case of rhabdomyolysis and skeletal muscle symptoms were not markedly impaired.

Tratamento com células tronco mesenquimais não autólogas em camundongos: regeneração muscular sem reação imunológica ou inflamação (09/05/09)

USA - células tronco mesenquimais não autólogas foram injetadas em músculo de camundongos com distrofia tipo cinturas; a aplicação não causou reação imunológica e nem inflamação; houve estímulo a regeneração muscular, com redução do stress oxidativo.

Estudo de curto prazo, duplo cego e randomizado, do uso da glutamina em crianças com distrofia muscular de Duchenne (09/05/09)

França - 30 crianças com Duchenne e que ainda andam foram incluídas neste estudo; o tratamento com glutamina foi realizado por 4 meses; após um mês de intervalo o tratamento era realizado com substância sem efeito (placebo). A análise do resultado não mostrou nenhum benefício do uso da glutamina apesar de não haver efeitos colaterais do tratamento. O maior problema deste estudo foi o pouco tempo de tratamento, o que invalida a conclusão de que a glutamina não faz efeito na distrofia muscular de Duchenne.

Resumos que serão apresentados no Encontro Anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica que realizar-se-á em maio de 2009 em San Diego, USA (02/05/09)

USA - no final do mês, em San Diego, ocorrerá o encontro de especialistas em terapia gênica; neste encontro serão apresentados 44 trabalhos referentes ao uso da terapia gênica em distrofia muscular; a maioria dos estudos é experimental, em camundongos e cães. As pesquisas envolvem os genes envolvidos nas distrofias musculares, com diferentes vetores virais, sem vetores virais, com tratamentos de difernetes formas por vias sistêmica ou diretamente no músculo. A única pesquisa mais avançada é a terapia gênica em pacientes com distrofia tipo cinturas que já foi divulgada recentemente neste site.

Inibição da matrix metaloprotease 9 melhora as alterações musculares da distrofia muscular de camundongos (02/05/09)

USA - a matrix metaloprotease 9 (MMM-9) está aumentada nos músculos de camundongos com distrofia muscular; a utilização da terapia gênica ou de inibidores da MMM-9 causou redução das lesões musculares, da necrose e da fibrose. O uso de droga inibidora da MMM-9 causou aumento da regeneração muscular.

Resumo das pesquisas com oligonucleotídeos para tratamento da distrofia muscular de Duchenne (02/05/2009)

Alemanha - Günter Scheuerbrandt um bioqúimico alemão tem se dedicado a fazer relatórios sobre as recentes pesquisas em distrofia muscular, tentando facilitar o entendimento das informações; neste texto atual ele divulga os resultados do uso dos oligonucleotídeos para tratamento da distrofia muscular. O texto está em inglês e brevemente será traduzido para o espanhol.

Resumos apresentados no Congresso da FASEB - 2009 (25/04/09)

USA - o Congresso da Faseb reune os pesquisadores das ciências básicas; neste ano foram apresentadas várias pesquisas envolvendo a distrofia muscular; destas, as sete mais importantes são as apresentadas abaixo. As mais importantes são : o uso de sildenafil (viagra) que demonstra resultados positivos na prevenção da doença cardíaca em camundongos com distrofia muscular; a que demostra que o resveratrol, uma substância presente na casca da uva reduz as alterações patológicas em camundongos com distrofia muscular; a que demonstra que uma droga nova (EUK-134) tem efeito antioxidante e reduz a lesão muscular em camundongos com distrofia muscular. A pesquisa mais curiosa demonstra que os camundongos com distrofia muscular inoculados com células tumorais tem uma melhor evolução do tumor.

FASEB Meeting 2009:

1) Resveratrol feeding may be therapeutic for dystrophic skeletal muscle

Joshua T. Selsby1,2, Kevin Morine2, Klara Pendrak2, Z. Tian3, Erica Blanco3, Elisabeth R Barton3, H Lee Sweeney2. 1Animal Science, Iowa State University, Ames, IA, 2Physiology, 3Anatomy and Cell Biology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

Increased PGC-1α, either through a transgenic animal or gene transfer, provides therapeutic benefit to dystrophic skeletal muscle likely by increasing slow and oxidative protein expression. Resveratrol has been shown to activate SIRT-1, a known deacetylase capable of acting on and increasing the activity of PGC-1α. The purpose of this investigation was to determine if resveratrol supplementation could rescue dystrophic skeletal muscle. We hypothesized that daily feeding of resveratrol would improve muscle function in a similar fashion as PGC-1α overexpression. To test this hypothesis, 1-mo old mdx mice were either fed a control diet (Con) or a diet containing resveratrol at 100 mg/kg/day (Res) for 8 wks. Following intervention, absolute muscle mass was reduced 18-30% in the Res group compared to Con, however, body mass was also reduced in the Res group by 20% compared to Con. Relative muscle mass was similar between groups, except for the EDL, which was significantly smaller in the Res group. Solei in the Res group were more fatigue resistant than in the Con group, however, resistance to contraction induced injury was similar between groups. These data indicate that partial rescue of dystrophic pathology is possible through resveratrol. Perhaps, alternative sources or doses of resveratrol will provide a greater response.

2) Postnatal PGC-1α over-expression improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy

PGC-1α has received a great deal of attention due to its potential to induce oxidative and slow proteins. The purpose of this investigation was to: 1) extend observations made in an initial study demonstrating transgenic over-expression of PGC-1α reduced dystrophic pathology 2) eliminate effects that could have taken place during development. Neonatal mdx mice were injected in the right hind limb with 1x1011 gc of AAV causing overexpression of PGC-1α and sacrificed at 4 (n=6) or 6 wks of age (n=5). Muscle mass was reduced in limbs over-expressing PGC- 1α at 4 and 6 wks, however, tetantic force and specific force in the soleus and EDL were either maintained or improved when compared to control limbs. PGC-1α over-expression caused EDLs to be more resistant to damage at 6 wks and the soleus to be more fatigue resistant at 4 and 6 wks compared to control limbs. PGC- 1α increased expression of slow proteins as utrophin was increased nearly 2-fold and type I myosin heavy chain nearly 3-fold as well as expression of oxidative proteins as cytochrome C and uncoupling protein-1 were increased approximately 2-fold, complex IV subunit IV (cytochrome C oxidase) was increased 1.5- fold and myoglobin was increased 3-fold in limbs over-expressing PGC-1α compared to control limbs. These data demonstrate the potential therapeutic role of the PGC-1α pathway for dystrophic skeletal muscle.

3) EUK-134, a synthetic superoxide dismutase/catalase mimetic, protects against loss of muscle mass/body mass in diaphragm and gastrocnemius in mdx mice

Jong-Hee Kim1, BR Macias2, C Canon2, S Courtney2, John M Lawler2. 1Health and Kinesiology, Texas A&M University, College Station, TX, 2Texas A&M University, College Station, TX Duchenne muscular dystrophy (DMD) is characterized by devastating muscle degeneration associated with oxidative stress, loss of contractile tissue, muscle atrophy, muscle weakness and increased fibrosis in respiratory and locomotor muscles. We tested the hypothesis that protection against oxidative stress via the catalase/superoxide dismutase mimetic EUK-134 will prevent reduction of diaphragm and skeletal muscle mass/body mass during the early inflammatory phase (20-28 days) in mdx mice. C57BL(wild type) and mdx mice were given EUK-134 (30mg/kg body weight/day, i.p., injection) for 8 days, beginning at 20 days of age. Body mass was significantly lower in mdx mice (-37.7%) than wild type but, EUK-134 increased body mass by 15.5% in mdx mice. Absolute muscle mass was lower in diaphragm (-44.3%), gastrocnemius (-53.6%), tibialis anterior (-58.1%) in mdx mice. Muscle mass/body mass was lower in diaphragm (-11.4%), gastrocnemius (-26.3%), tibialis anterior (-34.4%), but not heart, plantaris, soleus, extensor digitorum longus in mdx mice. EUK- 134 had a significant positive effect in protecting against reduced muscle mass/body mass in diaphragm (+38.7%) and gastrocnemius (+27.1%) in mdx mice. These data indicate that EUK-134 provide protection against reduced muscle mass/body mass in diaphragm and gastrocnemius in mdx mice during this early phase of muscular dystrophy.

4) Transgenic Overexpression of AlphaBeta1 Integrin Stimulates p70S6K Phosphorylation in Mice with a Severe Form of Muscular Dystrophy

Marni Della Boppart1, Stephen J Kaufman2. 1Kinesiology and Community Health, 2Cell and Developmental Biology, University of Illinois, Urbana, IL

MCK-driven transgenic expression of the alpha7 integrin can ameliorate pathology in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy (mdx/utrn-/-) and thus compensate for the loss of dystrophin in diseased mice. In spite of the beneficial effects of the alpha7 integrin in protecting mice from dystrophy, identification of molecular signaling events responsible for these changes remain to be established. PURPOSE: To determine a role for signaling in the amelioration of muscular dystrophy by alpha7 integrin. METHODS: Five wk wild type, mdx/utrn-/-, and alpha7BX2-mdx/utrn-/- gastrocnemius muscles (n=3-8/group) were dissected and extracted. Activation of PI3K, ILK, AKT, mTOR, p70S6K, GSK-3, and p38 was measured using in vitro activity assays or phosphospecific antibodies and western blotting. RESULTS: Significant increases in ILK activity (2.0-fold), AKT- (P) (2.3-fold), mTOR-(P) (57%), p70S6K-(P) (11.7-fold), and ERK-(P) (66%) were observed in dystrophic mdx/utrn-/- muscle compared to wild type. Significant decreases in GSK-3-(P) (57%) and p38-(P)(2.9-fold) were also observed. Most of these signaling events were similar in dystrophic mice over-expressing the alpha7 integrin. However, a further increase in p70S6K-(P) (18-fold) and decrease in GSK-3-(P)(3.7-fold) were detected in alpha7BX2- mdx/utrn-/- compared to wild type mice and these changes were significant compared to mdx/utrn-/- mice. CONCLUSION: The alpha7beta1 integrin confers a protective effect in dystrophic mice and increased p70S6K activity appears important to this.

5) Sildenafil Ameliorates Cardiomyopathy in mdx Mice

Candace M. Parchen1, Justin M. Percival2, Dao-Fu Dai3, Heidi N Gray1, Stanley C. Froehner2, Joseph A. Beavo1. 1Pharmacology, 2Physiology and Biophysics, 3Pathology, University of Washington, Seattle, WA

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most prevalent type of muscular dystrophy and is the result of an X-linked mutation in the dystrophin gene. The progression of skeletal muscle damage is rapid in DMD patients and cardiomyopathy soon follows. We have investigated whether or not sildenafil citrate, a phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor, can be used to ameliorate the age-related cardiac dysfunction in dystrophin-null (mdx) mice, a mouse model of DMD. Using echocardiography, we show that chronic sildenafil treatment improves several functional deficits in the cardiac performance of aged mdx mice. Collagen VI levels are also lower in the hearts of sildenafil-treated mdx mice, suggesting a remodeling of the extracellular matrix. This is the first study to report a cardioprotective effect of PDE5 inhibition in aged mdx mice. Overall, the data suggest that PDE5 inhibitors could be a useful treatment for the cardiomyopathy suffered by DMD patients.

6) Blastocyst Injection of Wild Type Embryonic Stem Cells Induces Global Corrections in Mdx Mice

Joseph M Vitale, Elizabeth Stillwell, Farah Khadim, Genie Elson, Aneela Altaf, Joel Schneider, Ghassan Yehia, Diego Fraidenraich. Cell Biology & Molecular Medicine, University of Medicine & Dentistry of New Jersey, Newark, NJ

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an incurable neuromuscular degenerative disease, caused by a mutation in the dystrophin gene. Mdx mice recapitulate DMD features. Here we show that injection of wild-type (WT) embryonic stem cells (ESCs) into mdx blastocysts produces mice with improved pathology. A small fraction of WT ESCs incorporates into the mdx mouse nonuniformly to upregulate protein levels of dystrophin in the skeletal muscle. The chimeric muscle shows reduced regeneration and restores dystrobrevin, a dystrophin-related protein, in areas with high and with low dystrophin content. WT ESC injection also normalizes the amount of fat, a tissue that does not express dystrophin. ESC injection without dystrophin does not prevent the appearance of phenotypes in the skeletal muscle or in the fat. Thus, dystrophin supplied by the ESCs reverses disease in mdx mice globally.

7) Murine mammary tumor growth is blunted in dystrophin deficient mdx mice

Mary Pat Meaney, Robert W. Grange, Young H. Ju. Human Nutrition, Foods and Exercise, Virginia Tech, Blacksburg, VA

Breast cancer (BC) is the second leading cause of cancer death in women in the US. Changes to the dystrophin glycoprotein complex (DGC), a multi-protein structure that likely plays mechanical and signaling roles, have been reported in BC cells. For example, expression of α- and β-dystroglycan appears to be inversely related to tumor stage. However, systemic absence of the DGC, as seen in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy, does not appear to induce spontaneous mammary tumor formation, indicating that presence of the DGC may be necessary for breast cancer initiation. We therefore hypothesized that breast tumor growth would be altered in mdx mice compared to wild type (C57BL/6) mice. We injected E0771 murine mammary adenocarcinoma cells into mdx and C57BL/6 mice. After 3 weeks of tumor growth, blood, skeletal muscles and tumors were collected and analyzed. Growth of E0771 tumors and serum content of migration and invasion chemokine markers, RANTES and MCP-1, was dramatically blunted in mdx mice. The dystrophin protein was not detectable in E0771 cells or tumors, suggesting that its expression, like that of other DGC components, may be suppressed or altered in this cancer cell line. The exact mechanism(s) of tumor inhibition in mdx mice is not presently known; however, our results suggest a mechanism for suppressing BC growth and progression may depend on the absence of one or more proteins in the DGC.

Laminina 111 tem resultados promissores em camundongos com distrofia muscular (20/04/09)

USA - a laminina 111 já tinha sido descrita como potencial tratamento da distrofia muscular congênita (artigo que incluí no dia 31/12/08); na pesquisa atual os mesmos autores descrevem o benefício da injeção de laminina 111 em camundongos com distrofia muscular tipo Duchenne. Os animais foram tratados antes de apresentar os sintomas da doença e a droga foi testada também em células de pacientes com Duchenne. O artigo na íntegra não está disponível no momento. O vídeo da reportagem pode ser visto aqui .

Resultados iniciais com a terapia gênica na distrofia muscular tipo cinturas (18/04/09)

USA - estes são os resultados iniciais de um protocolo de estudo em pacientes com distrofia tipo cinturas que receberam uma injeção de um vetor viral contendo o gene alfa sarcoglicano; a injeção foi feita no músculo extensor digital breve e o mesmo músculo do outro membro recebeu uma solução salina. Os resultados mostraram um expressão do gene 4 a 5 vezes superior ao lado controle com recuperação das alterações do músculo, sem efeitos colaterais. os pesquisadores prosseguirão o estudo com outros pacientes. Não há ainda programação para tratamento por via sistêmica para correção do defeito genético em todos os músculos. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

LGMD 2D gene therapy restores alpha-sarcoglycan and associated proteins

Jerry R. Mendell, Louise R. Rodino-Klapac, Xiomara Rosales-Quintero, Janaiah Kota, Brian D. Coley, Gloria Galloway, Josepha M. Craenen, Sarah Lewis, Vinod Malik, Christopher Shilling, Barry J. Byrne, Thomas Conlon, Katherine J Campbell, William G. Bremer, Laurence Viollet, Ph.D., Christopher M. Walker, Zarife Sahenk, K. Reed Clark

Objectives: Alpha-sarcoglycan deficiency is a severe form of muscular dystrophy (LGMD2D) without treatment. Gene replacement represents a strategy for correcting the underlying defect. Questions related to this approach were addressed in this clinical trial, particularly the need for immunotherapy, and persistence of gene expression.

Methods: A double-blind, randomized controlled trial using rAAV1.tMCK.hSGCA injected into the extensor digitorum brevis (EDB) muscle was conducted. Control sides received saline. A three-day course of methylprednisolone accompanied gene transfer without further immune suppression.

Results: No adverse events were encountered. SGCA gene expression increased 4-5 fold over control sides when examined at 6 weeks (two subjects) and 3 months (one subject). The full sarcoglycan complex was restored in all subjects and muscle fiber size was increased in the 3-month subject. AAV1 neutralizing antibodies were seen as early as 2 weeks. Neither CD4+ nor CD8+ cells were increased over contralateral sides. Scattered foci of inflammation could be found but showed features of programmed cell death. ELISpot showed no IFN- response to -SG or AAV1 capsid peptide pools with the exception of a minimal capsid response in one subject. Restimulation to detect low frequency capsid specific T cells by ELISpot assays was negative. Results of the first three subjects successfully achieved study aims precluding the need for additional enrollment.

Interpretation: The finding of this gene replacement study in LGMD2D has important implications for muscular dystrophy. Sustained gene expression was seen, but studies over longer time periods without immunotherapy will be required for design of vascular delivery gene therapy trials.

Inibição da prostaglandina D sintetase diminui a necrose muscular (10/04/09)

Japão - músculos de pacientes com distrofia muscular de Duchenne apresentam expressão da prostaglandina D sintetase. Nesta pesquisa em camundongos normais e camundongos com distrofia muscular os autores utilizaram a droga HQL-79, que inibe a prostaglandina D sintetase. Os autores observaram redução da inflamação e consequentemente da necrose muscular e também aumento de força nos camundongos com distrofia muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Am. J. Pathol., Apr 2009) Inhibition of prostaglandin D synthase suppresses muscular necrosis

Ikuko Mohri, Kosuke Aritake, Hidetoshi Taniguchi, Yo Sato, Shinya Kamauchi, Nanae Nagata, Toshihiko Maruyama, Masako Taniike, and Yoshihiro Urade - Japan

Duchenne muscular dystrophy is a fatal muscle wasting diseasethat is characterized by a deficiency in the protein dystrophin.Previously, we reported that the expression of hematopoieticprostaglandin D synthase (HPGDS) appeared in necrotic musclefibers from patients with either Duchenne muscular dystrophy or polymyositis. HPGDS is responsible for the production ofthe inflammatory mediator, prostaglandin D₂. In this paper,we validated the hypothesis that HPGDS has a role in the etiologyof muscular necrosis. We investigated the expression of HPGDS/ prostaglandin D₂ signaling using two different mouse modelsof muscle necrosis, that is, bupivacaine-induced muscle necrosisand the mdx mouse, which has a genetic muscular dystrophy . Wetreated each mouse model with the HPGDS-specific inhibitor,HQL-79, and measured both necrotic muscle volume and selectedcytokine mRNA levels. We confirmed that HPGDS expression wasinduced in necrotic muscle fibers in both bupivacaine-injectedmuscle and mdx mice. After administration of HQL-79, necroticmuscle volume was significantly decreased in both mouse models.Additionally, mRNA levels of both CD11b and transforming growthfactor ${beta}$ 1 were significantly lower in HQL-79-treated mdx micethan in vehicle-treated animals. We also demonstrated that HQL-79suppressed prostaglandin D₂ production and improved muscle strength in the mdx mouse. Our results show that HPGDS augments inflammation,which is followed by muscle injury. Furthermore, the inhibition of HPGDS ameliorates muscle necrosis even in cases of genetic muscular dystrophy.

Prednisona 10 dias sim/10 dias não na distrofia muscular de Duchenne (25/03/09)

Holanda - corticóides são efetivos para tratamento da distrofia muscular de Duchenne mas não há um consenso sobre o melhor esquema de tratamento; nesta pesquisa analisaram retrospectivamente os resultados do tratamento de 35 crianças com Duchenne tratados em média por 27 meses com prednisona 0,75mg/kg, 10 dias sim e 10 dias não. Os resultados mostraram que este tratamento tem poucos efeitos colaterais e aumenta o tempo de marcha dos pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Os efeitos colaterais foram ganho de peso em 26% dos pacientes e fraturas em 21%. O tratamento foi suspenso em 5 pacientes: dois após obesidade, 2 após hiperatividade e 1 após fratura.

Pesquisadores sintetizam novo aminoglicosídeo (NB54) com reduzida toxicidade e que pode ser usado para tratamento da mutação sem sentido (nonsense mutation) (25/03/09)

Israel - aminoglicosídeos são antibióticos já testados na mutação sem sentido (nonsense mutation) das distrofias musculares; no entanto eles são tóxicos para os rins e ouvidos. Neste relato os autores descrevem um novo aminoglicosídeo que tem menor toxicidade e que tem um bom efeito para reverter a mutação sem sentido.

Tratamento de cães com distrofia muscular utilizando os oligonucleotídeos multivalentes (16/03/09)

Japão e Estados Unidos - o uso de oligonucleotídeos é uma estratégia para atenuar as alterações das distrofias musculares; funcionaria como um band-aid, tornando a doença mais branda; os oligonucleotídeos podem ser específicos para cada tipo de mutação ou polivantes, podendo ser usados em todos os tipos de mutação; utilizando os oligonucleotideos polivalentes os resultados observados em cães foram muito surpreendentes e podem ser vistos nos vídeos da página da revista.

Imatinib atenua a distrofia muscular em camundongos (16/03/09)

USA - imatinib é um antineoplásico que apresenta ações anti-inflamatórias e anti-fibróticas; o uso desta droga em camundongos com distrofia muscular causou melhora da força musculares, das alterações musculares e redução de citocinas que causam inflamação e fibrose no músculo. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(FASEB J. 23, 2009) Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice

Ping Huang, Xinyu S. Zhao, Matthew Fields, Richard M. Ransohoff, and Lan Zhou -USA

Duchenne-Meryon muscular dystrophy (DMD) is the most common and lethal genetic muscle disease. Ameliorating muscle necrosis, inflammation, and fibrosis represents an important therapeutic approach for DMD. Imatinib, an antineoplastic agent, demonstrated antiinflammatory and antifibrotic effects in liver, kidney, lung, and skin of various animal models. This study tested antiinflammatory and antifibrotic effects of imatinib in mdx mice, a DMD mouse model. We treated mdx mice with intraperitoneal injections of imatinib at the peak of limb muscle inflammation and the onset of diaphragm fibrosis. Controls received PBS vehicle or were left untreated. Muscle necrosis, inflammation, fibrosis, and function were evaluated by measuring serum CK activity, endomysial CD45 immunoreactive inflammation area, endomysial collagen III deposition, and hind limb grip strength. Phosphorylation of the tyrosine kinase targets of imatinib was assessed by Western blot in diaphragm tissue and in primary cultures of peritoneal macrophages and skeletal muscle fibroblasts. Imatinib markedly reduced muscle necrosis, inflammation, and fibrosis, and significantly improved hind limb grip strength in mdx mice. Reduced clinical disease was accompanied by inhibition of c-abl and PDGFR phosphorylation and suppression of TNF-alpha and IL-1 expression. Imatinib therapy for DMD may hold promise for ameliorating muscle necrosis, inflammation, and fibrosis by inhibiting c-abl and PDGFR signaling pathways and downstream inflammatory cytokine and fibrotic gene expression.

A arte da medicina - uma lição complicada: Lorenzo Odone e os milagres da medicina (14/03/09)

USA - neste artigo de reflexão o autor discute a importância dos pais na procura da cura das doenças. Utilizando o exemplo de Lorenzo Odone que pesquisou e descobriu um tratamento para seu filho e cujas pesquisas foram rejeitadas por pesquisadores e médicos e que após alguns anos se mostrou eficaz (história que pode ser vista no filme o Óleo de Lorenzo); os pais de portadores de distrofia muscular estão entre os que mais arrecadam dinheiro para pesquisas nos Estados Unidos mas as pesquisas ainda não resultaram em cura para as doenças.

Transferência do minigene da distrofina melhora as funções e aumenta a sobrevida de camundongos deficientes em distrofina e utrofina (14/03/09)

USA - nesta pesquisa os autores prepararam vetores virais contento o minigene da distrofina, que foram injetados por via sistêmica em camundongos com deficiência de distrofina e utrofina. Os animais apresentaram melhora das alterações patológicas dos músculos, melhora da função muscular e aumento da sobrevida. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Journal of Orthopaedic Research, 27(4): 421-6, 2009) Systemic human minidystrophin gene transfer improves functions and life span of dystrophin and dystrophin/utrophin-deficient mice

Bing Wang, Juan Li, Freddie H. Fu, Xiao Xiao - USA

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common and lethal genetic muscle disease, caused by mutations in the dystrophin gene. No efficacious treatment is currently available. Here we report AAV vector systemic delivery and therapeutic benefits of the functional human minidystrophin gene in a severe and more reliable DMD mouse model, the dystrophin/utrophin double deficiency mouse (dys-/-:utrn-/-, dKO). These mice show many pathologic and phenotypic signs typical of DMD in humans including kyphosis and shorter life span, all of which are not seen in the mdx mice due to their utrophin upregulation that partially compensates the loss of dystrophin functions and leads to mild phenotypes. The therapeutic value of this new approach was demonstrated in both mdx and dKO murine models, in which we observed highly efficient minidystrophin gene expression, ameliorated muscle pathologies, improvement in growth and motility, inhibition of spine and limb deformation, and prolongation of life span.

Uso de oligonucleotídeos restaura a distrofina em músculos esqueléticos e no coração de camundongos com distrofia muscular e melhora as alterações patológicas da doença (14/03/09)

USA - trata-se de mais uma pesquisa com uma nova formulação de oligonucleotídeos para tratamento da distrofia muscular; a utilização destes oligonucleotídeos em camundongos causou a restauração da distrofina nos músculos esqueléticos e coração e causou melhora das alterações patológicas dos músculos.

Obama suspende restrições a estudo com células-tronco (09/03/09)
O uso da aprotinina na cirurgia de escoliose da distrofia muscular de Duchenne (07/03/09)

Suiça - a escoliose, ou desvio lateral da coluna, é uma complicação frequente da distrofia muscular de Duchenne; a hemorragia é uma das comlicações desta cirurgia; este é um estudo retrospectivo da cirurgia de escoliose de 32 pacientes com Duchenne; os pacientes que receberam a droga aprotinina apresentam significantemente menor sangramento do que os que não tomaram. O resultado aconselha o uso da aprotinina durante a cirurgia de escoliose na distrofia muscular de Duchenne. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(J Bone Joint Surg Br Proceedings, Mar 2009; 91-B: 70) THE USE OF APROTININ IN SCOLIOSIS CORRECTION SURGERY IN PATIENTS WITH DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY

O.R. Richards; M. DeMatas; C. Bruce; J. Dorgan; and M. Cunliffe - Switzerland

Aprotinin has been shown to reduce blood loss in a number ofsurgical specialities. Patients with Duchenne Muscular Dytrophy(DMD) bleed more during surgical procedures than patients withoutthis condition. The aim of this study was to evaluate the effectof aprotinin in reducing blood loss in scoliosis correctionsurgery in patients with DMD.

A retrospective analysis of case notes was performed. Thirtytwo patients diagnosed with DMD who underwent surgical correctionfor scoliosis over the last 25 years were included. All patientsunderwent posterior spinal fusion and instrumentation, betweenthe levels T3 and L3. All procedures were carried out by thesame lead surgeon. Patient age, body weight, length of procedure,and estimated blood loss were recorded. Blood loss as a percentageof total circulating volume was calculated and compared between patients who had not received aprotinin (seven patients), andthose who did (25 patients). Blood loss as a percentage of total circulating volume in the group of patients with aprotinin (range37% – 107% mean 67%) was significantly lower (P<0.05)than the group without aprotinin (range 67% – 157% mean111%). There was found to be no statistically significant relationshipbetween blood loss and length of procedure. There was no statisticallysignificant difference in the duration of the procedure betweenthe two groups of patients. Despite the small number of patientsthis study shows a beneficial effect for aprotinin in reducingblood loss during scoliosis correction surgery in patients withDMD.

Trabalhos que serão apresentados no Congresso Anual da Academia Americana de Neurologia em Seattle (25 de abril a 2 de maio de 2009) (28/02/09)

USA - neste que é o mais conceituado congresso de neurologia no mundo serão apresentados inúmeros trabalho sendo que eu selecionei 26 que se relacionam com as distrofias. Dois trabalhos são de minha autoria: no primeiro, já apresentado no ano passado eu descrevo a redução da miostatina em camundongos com distrofia muscular tratados com eritropoetina; no segundo eu descrevo a redução da TGF beta 1 em camundongos com distrofia muscular tratados com a droga BKT-104 que inibe o TNF e pode ser dada por via oral. Há um trabalho descrevendo a melhora comportamental de crianças tratadas com dose diária de corticóides; um dos trabalhos descreve a melhora de pacientes com distrofia fácio-escapulo-umeral em pacientes que suplementação de proteínas por via oral. Outro estudo descreve a melhora da função pulmonar de pacientes com Duchenne e Becker tratados com corticóides. Outro descreve o uso da cistatina C para avaliação da função renal em pacientes com distrofia muscular de Duchenne. Há relatos de melhora de pacientes com distrofia de cinturas tratados com corticóides e de melhora parcial de pacientes com disferlinopatia tratados com dantrolene. Há estudos epidemiológicos, terapia gênica experimental, etc.

Cientistas acreditam ter descoberto um modo eficaz de tratar a distrofia muscular em camundongos usando a terapia gênica (28/02/09)

USA - a óxido nítrico sintetase neuronal (nNOS) exerce um papel fundamental na fisiologia do músculo; inúmeros trabalhos experimentais já demonstraram a importância desta enzima para restaurar a função muscular na distrofia. Nesta pesquisa os autores identificaram a localização do material genético responsável pela produção da nNOS. Transferindo esta material genético com o gene da distrofina em camundongos com a doença houve uma significativa melhora da função muscular e redução das alterações patológicas do músculo. A descoberta poderá proporcionar uma forma mais eficiente de terapia gênica. O artigo também foi comentado aqui.

Utilizaçao de nanopartícula para terapia gênica em camundongos com distrofia muscular (28/02/09)

Itália - em geral as pesquisas com terapia gênica utilizam vetores virais para levar o gene até os músculos; nesta pesquisa, com bons resultados, os pesquisadores utilizaram um transportador químico de pequeno tamanho para levar os oligonucleotídeos para os músculos.

Diagnóstico da distrofia muscular de Duchenne e Becker por biópsia de pele (28/02/09)

Índia - os pesquisadores estudaram as biópsias de pele de 39 pacientes com Duchenne, 4 com Becker e 37 controles.A distrofina estava ausente em todos os pacientes com Duchenne e com pequena expressão em Becker demonstrando a possibilidade de diagnóstico destas doenças por biópsia de pele; o método é mais simples, menos doloroso e com menor risco do que a biópsia muscular. O resumo em inglês pode ser lido abaixo:

(Clinical Neurology and Neurosurgery, 2009) Diagnostic utility of skin biopsy in dystrophinopathies

Nadeem Tanveer, Mehar C. Sharma, Chitra Sarkar, Sheffali Gulati, Veena Kalra, Sumit Singh and Rohit Bhatia - India

Aims: Muscle biopsy is an important diagnostic modality and screening test for the diagnosis of dystrophinopathies. Sometimes muscle biopsies are needed for the diagnosis when genetic tests are inconclusive and are also useful for immunoblotting assay of the dystrophin protein. However, the procedure is painful, requires anesthesia and sometimes needs to be repeated. This study was undertaken to elucidate the role of skin biopsy in the diagnosis of dystrophinopathies and to validate if it can be utilized as a useful adjunct/replacement for the muscle biopsy.

Methods:Paired skin and muscle biopsies were studied from 39 patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD), 4 patients with Becker's muscular dystrophy (BMD) and 37 controls. Immunostaining for dystrophin and utrophin was done on frozen sections of the test group and controls and their staining pattern in skin biopsies was compared with corresponding muscle biopsies.

Results: Immunostaining for dystrophin was negative in the skin biopsies of all patients (39/39, 100%) with DMD and was only weakly expressed in skin of BMD patients (4/4, 100%). Dystrophin was strongly expressed on arrector pili muscle cells of all control patients (94.6%) except two cases in whom it was weakly expressed. Utrophin was expressed on the arrector pili muscle cells of DMD patients (39/39, 100%) as well as controls (30/37, 81.1%).

Conclusion: Our study suggests that skin biopsy is very useful for the diagnosis of dystrophinopathies and their differentiation from other muscle diseases. It has high degrees of sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values. It can be a useful adjunct/replacement for the muscle biopsy especially when repeated biopsies are required for monitoring therapy or in patients with advanced DMD where extreme fibrosis, adipose tissue infiltration and inflammation make interpretation of the muscle biopsy difficult. Skin biopsy is a simple, cost effective, less invasive and less traumatic diagnostic procedure when compared with muscle biopsy. This is even more pertinent because patients with muscular dystrophies have a higher risk for any form of general anesthesia. A smaller scar and fewer chances of infection at the site of biopsy are other additional advantages of skin biopsy over muscle biopsy.

Avaliação do sistema renina angiotensina nos músculos humanos com distrofia muscular (21/ 02/09)

Japão - o sistema renina angiotensina tem importante função no controle do coração e pressão arterial. Desde o trabalho em camundongos demonstrando que o losartan, um inibidor da angiotensina 2, melhora a força muscular o interesse no sistema renina angiotensina aumentou. Nesta pesquisa os autores estudaram o sistema renina angiotensina nos músculos obtidos em biópsias de pacientes com distrofia muscular, demonstrando o aumento da ativação com aumento das citocinas que levam a fibrose. Esta pesquisa reforça a possibilidade das drogas inibidoras do sistema renina angiotensina nas distrofia musculares. O resumo pode ser lido abaixo:

(Journal of the Neurological Sciences, 2009) Intramuscular renin–angiotensin system is activated in human muscular dystrophy

Guilian Sun, Kazuhiro Haginoya, Hongmei Dai, Yoko Chiba, Mitsugu Uematsu, Naomi Hino-Fukuyo, Akira Onuma, Kazuie Iinuma, Shigeru Tsuchiya - Japan

To investigate the role of the muscular renin–angiotensin system (RAS) in human muscular dystrophy, we used immunohistochemistry and Western blotting to examine the cellular localization of angiotensin-converting enzyme (ACE), the angiotensin II type 1 receptor (AT1) and the angiotensin II type 2 receptor (AT2) in muscle biopsies from patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD), Beckermuscular dystrophy (BMD), and congenital muscular dystrophy (CMD). In normal muscle, ACE was expressed in vascular endothelial cells and neuromuscular junctions (NMJs), whereas AT1 was immunolocalized to the smooth muscle cells of blood vessels and intramuscular nerve twigs. AT2 was immunolocalized in the smooth muscle cells of blood vessels. These findings suggest that the RAS has a functional role in peripheral nerves and NMJs. ACE and AT1, but AT2 immunoreactivity were increased markedly in dystrophic muscle as compared to controls. ACE and the AT1 were strongly expressed in the cytoplasm and nuclei of regenerating muscle fibers, fibroblasts, and in macrophages infiltrating necrotic fibers. Double immunolabeling revealed that activated fibroblasts in the endomysium and perimysium of DMD and CMD muscle were positive for ACE and AT1. Triple immunolabeling demonstrated that transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and ACE were colocalized on the cytoplasm of activated fibroblasts in dystrophic muscle. Furthermore, Western blotting showed increases in the expression of AT1 and TGF-β1 protein in dystrophic muscle, which coincided with our immunohistochemical results. The overexpression of ACE and AT1 in dystrophic muscle would likely result in the increased production of Ang II, which may act on these cells in an autocrine manner via AT1. The activation of AT1 may induce fibrous tissue formation through overexpression of TGF-β1, which potently activates fibrogenesis and suppresses regeneration. In conclusion, our results imply that the intramuscular RAS–TGF-β1 pathway is activated in human muscular dystrophy and plays a role at least partly in the pathophysiology of this disease.

AVI BioPharma anuncia o primeiro teste com oligonucleotídeos por via sistêmica em um paciente com Distrofia Muscular de Duchenne (20/02/09)

Inglaterra - os oligonucleotideos se constituem em uma opção de terapia para as distrofias musculares; nesta modalidade de tratamento poderia haver redução da severidade da doença; no caso de Duchenne a doença seria transformada em Becker. Ontem o tratamento foi realizado por injeção em um paciente com distrofia muscular de Duchenne. Neste estudo os pesquisadores procurarão determinar a dose necessária para este tratamento.

Questionário sobre a situação atual dos portadores de distrofia muscular de Duchenne (14/02/09)

Brasil - eu pretendo participar do Congresso Anual da Sociedade Mundial de Músculo para levar a petição para ampliar os estudos da droga PTC-124 ; gostaria também de expor a insatisfação dos pais com a demora das pesquisas; muitos pais adotam medicamentos por conta própria. Quem puder colaborar por favor preenche as informações deste protocolo. As respostas individuais não serão divulgadas.

Terapia gênica corrige as alterações cardíacas em um modelo de camundongos deficientes em ${delta}$ -Sarcoglycan (14/02/09)

Alemanha - camundongos de deficientes em ${delta}$ -sarcoglycan apresentam manifestações cardíacas como os pacientes com a doença. Nesta pesquisa os camundongos deficientes em ${delta}$ -sarcoglycan foram tratados com um vetor viral contendo o gene deficiente. Os autores observaram após 6 meses recuperação da membrana do coração mas não dos músculos esqueléticos. este estudo demonstra que a terapia gênica pode ser eficiente para tratamento das manifestações cardíacas e não das musculares esqueléticas nesta forma de distrofia.

Estudo polissonográfico de portadores de distrofia miotônica com sonolência diurna (14/02/09)

Canadá - quarenta e três pacientes com distrofia miotônica do tipo 1 realizaram polissonografia por duas noites para avaliar as alterações do sono; houve uma incidência elevada de apnéia do sono e de sonolência diurna neste grupo de pacientes, incluindo estudos com drogas que estimulam o sistema nervoso central.

Associação lança táxis adaptados para deficientes em SP; taxistas reclamam da falta de isenção (13/2/09)

Motoristas que transportam cadeirantes justificam a entrada no serviço por "idealismo"

No Rio, 20 taxistas fazem o transporte para cadeirantes sem isenção fiscal

Pesquisadores descobrem por acaso receptor envolvido na distrofia muscular (08/02/09)

USA - ao pesquisar receptores envolvidos na falência dos músculos cardíacos os pesquisadores identificaram receptores de canais de cálcio que também podem estar envolvidos na distrofia muscular de Duchenne. Utilizando medicamentos que bloqueiam estes canais os pesquisadores observaram que os camundongos com distrofia muscular apresentavam menor dano muscular, melhora da função e aumento da capacidade de exercícios destes animais. O bloqueio deste receptor pode no futuro se constituir em uma nova forma de abordagem da doença. O resumo do artigo pode ser lido abaixo:

(Nature Medicine, 2009) Hypernitrosylated ryanodine receptor calcium release channels are leaky in dystrophic muscle

Andrew M Bellinger, Steven Reiken, Christian Carlson, Marco Mongillo, Xiaoping Liu, Lisa Rothman, Stefan Matecki, Alain Lacampagne & Andrew R Marks - USA

Duchenne muscular dystrophy is characterized by progressive muscle weakness and early death resulting from dystrophin deficiency. Loss of dystrophin results in disruption of a large dystrophin glycoprotein complex, leading to pathological calcium (Ca2+)-dependent signals that damage muscle cells1–5. We have identified a structural and functional defect in the ryanodine receptor (RyR1), a sarcoplasmic reticulum Ca2+ release channel, in the mdx mouse model of muscular dystrophy that contributes to altered Ca2+ homeostasis in dystrophic muscles. RyR1 isolated from mdx skeletal muscle showed an age-dependent increase in S-nitrosylation coincident with dystrophic changes in the muscle. RyR1 S-nitrosylation depleted the channel complex of FKBP12 (also known as calstabin-1, for calcium channel stabilizing binding protein), resulting in ‘leaky’ channels. Preventing calstabin-1 depletion from RyR1 with S107, a compound that binds the RyR1 channel and enhances the binding affinity of calstabin-1 to the nitrosylated channel, inhibited sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak, reduced biochemical and histological evidence of muscle damage, improved muscle function and increased exercise performance in mdx mice. On the basis of these findings, we propose that sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak via RyR1 due to S-nitrosylation of the channel and calstabin-1 depletion contributes to muscle weakness in muscular dystrophy, and that preventing the RyR1-mediated sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak may provide a new therapeutic approach.

Ataluren é o novo nome químico da droga PTC-124 (08/02/09)

USA - a empresa PTC Therapeutics anunciou esta semana o novo nome químico da droga PTC-124. A partir de agora a droga será chamada de ataluren; esta é uma etapa que toda droga em pesquisa passa para ser liberada. Ao mesmo tempo a empresa esclarece que completou a inclusão das crianças que estão testando a droga na fase IIb cujo resultado deverá ser divulgado em 2010.

Ácido Valpróico melhora as alterações musculares em um modelo de distrofia muscular em camundongos (31/01/09)

USA - o ácido valpróico é usado há muito tempo em medicina para tratamento de epilepsia, enxaqueca e doenças psiquiátricas. Utilizando um modelo de camundongo com distrofia muscular (camundongos sem distrofina e sem utrofina) os pesquisadores observaram menor índice de fibrose e redução das contraturas. Houve também melhora da integridade da membrana, menor dano muscular e redução das células inflamatórias. O ácido valpróico é uma droga com potencial para ser testada em distrofia muscular de Duchenne.

Empresa AVI anuncia os bons resultados com o estudo clínico dos oligonucleotideos (AVI4658) em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (24/01/09)

USA - o uso de oligonulceotídeos é uma alternativa para tratamento das distrofias musculares; com este tratamento pode ocorrer a redução da degeneração muscular e evolução mais lenta da doença; nesta pesquisa em pacientes com mutação no exon 51 os oligonucleotídeos foram injetados em um músculo específico do pé de pacientes com Duchenne. Após 3 a 4 semanas eles observaram que este músculo estava expressando a distrofina. É um resultado promissor mas algumas ressalvas devem ser colocadas: o tratamento ainda é experimental, é muito caro, o estudo foi feito em apenas um músculo, não se sabe o resultado a longo prazo.

Bloqueadores de canais de cálcio protegem os músculos de camundongos com distrofia muscular da degeneração (17/01/09)

Brasil - diltiazem e verapamil são bloqueadores dos canais de cálcio dos músculos e são utilizados em hipertensão arterial e doenças cardíacas. Nesta pesquisa o tratamento de camundongos com distrofia muscular com estas drogas reduziu os níveis da enzima CK no sangue, reduziu a degeneração dos músculos e o conteúdo de cálcio nos músculos. Esta pesquisa confirma estudos anteriores que demonstram que a entrada de cálcio em excesso, na ausência da distrofina, tem papel importante na degeneração muscular.

Capacidade das células tronco de cordão umbilical em diferenciar-se em músculos (17/1/2009)

Brasil - nesta pesquisa os autores demonstram a capacidade das células tronco de cordão umbilical em diferenciar-se em músculos, mesmo sem estimulo in vitro ou in vivo.

Mecanismo de ação das drogas é estudado em camundongos (10/1/2009)

USA e Itália - muitas drogas são testadas em camundongos mas não há comprovação de seu uso e do mecanismo de sua ação. Nestes dois estudos duas drogas são testadas. A primeira é hidroximetilbutirato (HMB), um suplemento nutricional, utilizado por muitos atletas; a droga causa estimulação da proliferação de células miogênicas, diferenciação e aumento da sobrevida das células. O resumo do estudo pode ser lido no link abaixo:

β-hydroxyl-β-methylbutyrate (HMB) stimulates myogenic cell proliferation, differentiation and survival via the MAPK/ERK and PI3K/Akt pathways

A segunda droga é a pentoxifilina que já havia demonstrado bons resultados em estudo experimentais com camundongos mas que em estudos clínicos não teve efeito. Nesta pesquisa os autores comprovaram os bons efeitos da pentoxifilina em camundongos com distrofia muscular, sendo que a droga tem muitos efeitos benéficos comprovados como a redução da fibrose, ação anti-inflamatória, antioxidante, etc. O resumo deste estudo pode ser lido aqui.

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